內(nèi)鏡下切除技術(shù)的延伸與發(fā)展

董 弢，范志寧

0 引 言

自1932年Schindler與Wolf研制出半曲式胃鏡以來，內(nèi)鏡醫(yī)師與研發(fā)機構(gòu)便一直致力于改進(jìn)并推動這一工具在臨床中的應(yīng)用。在經(jīng)歷了纖維內(nèi)鏡時代，直至上世紀(jì)80年代電子內(nèi)鏡的出現(xiàn)，消化內(nèi)鏡的發(fā)展正式步入“快車道”。自2000年開始，膠囊內(nèi)鏡、雙氣囊小腸鏡、SpyGlass、圖像增強內(nèi)鏡技術(shù)等的接連問世，極大地拓展了內(nèi)鏡診斷的深度與維度[1]。與此同時，以“3E”技術(shù)為代表的治療性內(nèi)鏡技術(shù)也在發(fā)展成熟，其中尤其以內(nèi)鏡下切除技術(shù)為代表。從早期的息肉切除術(shù)，到經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)(natural orifice transluminal endoscopic surgery, NOTES)，以及新興的內(nèi)鏡下“第三空間”手術(shù)，內(nèi)鏡下切除的范圍已逐步由消化道黏膜內(nèi)的癌前病變、早癌擴大到黏膜下腫瘤，甚至消化道管腔外的闌尾、膽囊等器官，并與傳統(tǒng)外科手術(shù)的適應(yīng)證發(fā)生了部分重疊。

盡管方式不同，內(nèi)鏡下切除與外科手術(shù)卻有著共同的目的，即在實現(xiàn)治愈性切除的基礎(chǔ)上減少患者創(chuàng)傷，促進(jìn)其早期康復(fù)，保障其術(shù)后生活質(zhì)量。由于外科手術(shù)往往涉及病變器官的大部分或完全切除甚至消化道重建，因此對于一些良性或早期病變，內(nèi)鏡下的微創(chuàng)切除顯得更有優(yōu)勢，且隨著相關(guān)器械、技術(shù)的發(fā)展，其并發(fā)癥發(fā)生率已明顯降低[2]。盡管仍有少部分新技術(shù)的適應(yīng)證尚存在爭議，絕大多數(shù)內(nèi)鏡下切除技術(shù)的價值已受到認(rèn)可，并已成為一些疾病的首選治療方式。以下就目前主要的內(nèi)鏡下切除技術(shù)及其進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 黏膜內(nèi)病變的切除

黏膜內(nèi)病變?nèi)匀皇莾?nèi)鏡下切除的主要適應(yīng)證，其包括了消化道上皮來源的癌前病變及早癌。由于消化道腫瘤早期多為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而其風(fēng)險主要與腫瘤浸潤深度相關(guān)，因此對于那些無或伴極低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的早期淺表病變，原則上通過內(nèi)鏡下的完全切除即可實現(xiàn)治愈。關(guān)于黏膜病變內(nèi)鏡下切除的適應(yīng)證及合理性，其證據(jù)早期主要來自對外科術(shù)后標(biāo)本病理的回顧性分析[3]。經(jīng)過十多年來內(nèi)鏡下切除工作的開展，一些大樣本的回顧性及真實世界研究也進(jìn)一步證實了對于符合適應(yīng)證的消化道早癌，內(nèi)鏡下切除患者的長期生存結(jié)局并不劣于外科手術(shù)[4-5]?？紤]到我國與歐美國家在人種、疾病譜及內(nèi)鏡技術(shù)水平等方面的差異，目前國內(nèi)參考較多的仍是日本內(nèi)鏡學(xué)界的指南。在充分結(jié)合國情后，國內(nèi)專家也制定了多項共識用以規(guī)范黏膜病變尤其是早癌的內(nèi)鏡下切除[6-8]?？偟膩碚f，對于這類病變，目前主要的內(nèi)鏡切除技術(shù)包括單純?nèi)μ灼麟娗?、?nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)。

1.1EMR作為一項基礎(chǔ)性的內(nèi)鏡下切除技術(shù)，EMR操作簡單，一般適用于擬切除直徑不超過20 mm的黏膜病變。常規(guī)EMR通過黏膜下注射抬舉液實現(xiàn)病變部位黏膜層與肌層的分離，再利用高頻電圈套器完成病變切除。近來，在其基礎(chǔ)上，衍生出了一系列改良技術(shù)如水下EMR、冷圈套EMR、預(yù)切開EMR，這些術(shù)式對于某些病變的切除可能更具優(yōu)勢。

日本的一項多中心RCT研究對比了水下EMR與常規(guī)EMR 在切除中等大小(10～20 mm)無蒂結(jié)直腸病變中的價值，結(jié)果顯示水下EMR組的整塊切除率與R0切除率均顯著高于常規(guī)EMR組，且未增加操作時間與并發(fā)癥的發(fā)生[9]。同時由于水下EMR無需黏膜下注射，可能有助于減少總體治療費用。不同于常規(guī)EMR需借助高頻電，冷圈套EMR通過機械切割完成病變切除，所以理論上可避免電凝相關(guān)遲發(fā)性出血、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生。Papastergiou等[10]研究顯示，對于6～10 mm的無蒂結(jié)直腸息肉，冷圈套EMR在完全切除率上不劣于常規(guī)的熱圈套EMR，且并不增加術(shù)中出血的發(fā)生。但值得注意的是，由于兩組術(shù)后均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，因此與熱圈套EMR相比，冷圈套EMR的優(yōu)勢仍待進(jìn)一步明確。預(yù)切開EMR借鑒了部分ESD的步驟，通過使用切開刀或熱圈套器頭端對病變周圍黏膜進(jìn)行一定程度的切開，使得病變回縮，進(jìn)而為后續(xù)整塊圈套切除創(chuàng)造條件。研究表明對于一些常規(guī)EMR困難的復(fù)雜或較大病變，預(yù)切開EMR可提高病變的整塊及完全切除率[11]，且較ESD而言更易為內(nèi)鏡醫(yī)師所掌握。

然而，值得強調(diào)的是，受技術(shù)特點的限制，在對大于20 mm的病變EMR時，分片切除往往不可避免。除影響術(shù)后病理尤其是切緣的評估外，分片EMR還伴有較高的病灶殘留及復(fù)發(fā)風(fēng)險。有研究表明對EMR術(shù)后創(chuàng)緣熱消融可降低局部復(fù)發(fā)率[12]，此外，充分利用電子染色內(nèi)鏡及放大內(nèi)鏡檢查創(chuàng)面基底及邊緣，也可有助于發(fā)現(xiàn)微小殘余病灶。若術(shù)中懷疑病變伴有局灶癌變但不具備ESD條件，也應(yīng)盡可能保證可疑癌變區(qū)域的整塊切除，便于術(shù)后病理評估及指導(dǎo)后續(xù)治療。

1.2ESD相比于EMR，ESD的優(yōu)勢在其可實現(xiàn)病變的整塊切除而不受病變大小及位置的限制。這一點對于術(shù)后病理評估是否達(dá)到治愈性切除尤為關(guān)鍵，因此對于術(shù)前考慮伴有癌變或黏膜下淺浸潤的病灶，ESD無疑是更理想的切除方式。另外，對于可能伴有黏膜下纖維化的病變，如結(jié)直腸的非顆粒型側(cè)向發(fā)育型腫瘤也應(yīng)盡可能選擇ESD，以減少基底殘留可能[13]。

盡管ESD早期常伴有較高的并發(fā)癥發(fā)生率，但隨著經(jīng)驗的積累與內(nèi)鏡電外科技術(shù)的進(jìn)步，三級中心的并發(fā)癥發(fā)生率已顯著降低且很少需要外科干預(yù)[14]。與此同時，內(nèi)鏡醫(yī)師也在對該技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)優(yōu)化，例如以牙線牽引為主的術(shù)中輔助牽引技術(shù)。Yoshida等[15]發(fā)現(xiàn)與常規(guī)ESD相比，術(shù)中牙線牽引可降低胃ESD穿孔發(fā)生率，并明顯縮短中上段大彎側(cè)病變的手術(shù)時間。同時，對于大面積的食管早癌，牙線牽引也有助于縮短ESD操作時間，減少術(shù)中黏膜下注射液用量[16]。

此外，在對食管、直腸的大面積黏膜病變進(jìn)行ESD時，由于缺乏滿意的視野及操作空間，手術(shù)難度及風(fēng)險明顯升高。受隧道內(nèi)鏡技術(shù)的啟發(fā)，國內(nèi)學(xué)者對傳統(tǒng)ESD進(jìn)行改良，衍生出了內(nèi)鏡黏膜下隧道法剝離術(shù)(endoscopic submucosal tunnel dissection, ESTD)[17]。通過建立隧道，ESTD可為術(shù)者提高較清晰的視野，方便辨認(rèn)黏膜下血管及肌層結(jié)構(gòu)，減少出血、穿孔，同時隧道兩側(cè)的黏膜可提供一定的牽張力，提高病變剝離速度，如今已廣泛應(yīng)用于食管大面積黏膜病變的切除[18]。此外，對于大于1/2環(huán)周的食管病變以及大于3/4環(huán)周的直腸病變，可考慮采用雙隧道ESTD，以防止病變黏膜坍陷影響操作[19-20]。之后出現(xiàn)的口袋法ESD與ESTD原理類似，但僅建立一個隧道開口，對于ESTD操作不便的部位如十二指腸、結(jié)腸的復(fù)雜病變可能更加適用[21]。

總之，作為目前黏膜內(nèi)病變內(nèi)鏡下切除的主要術(shù)式，EMR與ESD作為互補，可實現(xiàn)絕大數(shù)消化道癌前病變及早癌的治愈性切除。但不可否認(rèn)，ESD目前仍是一項高難度的內(nèi)鏡下切除技術(shù)，有著較長的學(xué)習(xí)曲線，近年來在其基礎(chǔ)上不斷衍生出的改良術(shù)式和輔助技術(shù)一定程度上簡化了其操作，提高了切除的效率與安全性，并有助于對復(fù)雜病變的處理。

2 黏膜下病變的切除

黏膜下病變主要指起源于消化道黏膜肌層、黏膜下層及固有肌層的隆起性病變，一般稱之為黏膜下腫瘤(submucosal tumors, SMTs)[22]。隨著內(nèi)鏡檢查的普及,這類病變的檢出率也在逐漸升高。為規(guī)范化其內(nèi)鏡下診治，國內(nèi)專家于2018年制定了《中國消化道黏膜下腫瘤內(nèi)鏡診治專家共識》[23]。盡管部分淺表、腔內(nèi)生長的病變可使用圈套器一次性切除，對于較深來源的病變?nèi)灾饕蕾噧?nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)(endoscopic submucosal excavation, ESE)、經(jīng)黏膜下隧道內(nèi)鏡腫瘤切除術(shù)(submucosal tunneling endoscopic resection, STER)以及內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection,EFTR)。

2.1ESEESE可視為ESD技術(shù)的衍生，為區(qū)分兩者，建議使用“ESE”一詞以免出現(xiàn)歧義[24]。與ESD步驟略有不同，ESE多以線形或十字形方式切開被覆黏膜，并通過游離瘤體周圍黏膜下組織及肌纖維逐步完成瘤體剝離[25]。Lu等[26]研究發(fā)現(xiàn)對于較小的食管及賁門SMTs，尤其是<1 cm者，ESE與STER的有效性與安全性無明顯差異。但由于食管無漿膜層結(jié)構(gòu)，對于較大的固有肌層SMTs,仍推薦使用STER以減少穿孔的發(fā)生。此外，對胃底、十二指腸、結(jié)腸的SMTs進(jìn)行挖除時也較易發(fā)生穿孔[27]，因此要求術(shù)者具備一定的ESE經(jīng)驗且掌握主要的內(nèi)鏡下縫合技術(shù)?？偟膩碚f，對于圈套器無法一次性切除的SMTs，若與漿膜層無明顯粘連，ESE即可獲得較滿意的切除效果，盡管伴有一定的穿孔風(fēng)險，但一般穿孔較小并可通過現(xiàn)有的內(nèi)鏡下縫合技術(shù)實現(xiàn)閉合。

2.2STER自徐美東教授團(tuán)隊首次報道以來[28]，STER已被廣泛應(yīng)用于食管及賁門部SMTs的切除。其通過在病變口側(cè)3～5 cm處切開黏膜作為入口，于黏膜層與固有肌層間建立黏膜下隧道，巧妙地保證了腫瘤切除水平面黏膜的完整性，從而減少穿孔及瘺的發(fā)生。我們先前的回顧性研究發(fā)現(xiàn)對于食管固有肌層的SMTs，與ESE相比，STER的切除速度更快，而且對于≥20 mm的SMTs，STER組的術(shù)后并發(fā)癥更少，住院天數(shù)更短[29]。但對于直徑超過40 mm的SMTs，STER的價值有限[30]，一方面由于隧道內(nèi)操作空間有限，切除難度增加，另一方面瘤體也難以整體經(jīng)口取出。Chen等[31]比較了STER與胸腔鏡下摘除術(shù)兩種術(shù)式切除食管及食管胃結(jié)合部巨大SMTs的有效性及安全性，入組瘤體均起源于固有肌層且長徑≥5 cm，結(jié)果顯示兩種術(shù)式的整塊切除率相當(dāng)，并發(fā)癥發(fā)生率上無明顯差異，并且STER組手術(shù)時間和住院天數(shù)更短。但考慮到該研究來自國內(nèi)頂尖的大型中心，其結(jié)論是否適用于其他中心仍值得進(jìn)一步研究。同時該研究也發(fā)現(xiàn)當(dāng)SMTs橫徑>35 mm或形狀不規(guī)則時，STER術(shù)中黏膜損傷及分塊切除風(fēng)險相對增加。與之類似，日本最近的一項研究也顯示當(dāng)食管或賁門SMTs最小軸徑>30 mm或者腫瘤體積指數(shù)(最小軸徑與最大軸徑的乘積)>1000 mm2時，中轉(zhuǎn)外科手術(shù)風(fēng)險較高[32]。因此，盡管STER有其獨特的優(yōu)勢，對于少數(shù)體積較大、形狀不規(guī)則的食管及賁門SMTs，術(shù)前需結(jié)合相關(guān)檢查充分評估內(nèi)鏡下切除的可行性，必要時仍建議外科手術(shù)或雙鏡聯(lián)合治療。

2.3EFTR當(dāng)SMTs與固有肌層、漿膜層粘連緊密或呈腔外生長時，為保證腫瘤的完全切除，需采用EFTR[23]。由于大多數(shù)食管SMTs可通過STER安全切除，EFTR仍主要應(yīng)用于胃、結(jié)直腸的SMTs以及部分傳統(tǒng)方式無法切除的黏膜病變[33]。根據(jù)術(shù)中腹腔是否暴露，EFTR可分為暴露式與非暴露式。其中暴露式EFTR基本采用的是ESD的器械，操作中先切除后縫合，因此可伴有腹腔感染以及腫瘤腹腔播散的風(fēng)險。非暴露式EFTR則采用了一類輔助裝置，其中比較成熟的有FTRD。借助該裝置，可將病變提起并通過OTSC完成兩側(cè)漿膜對合基礎(chǔ)上的全層縫合，然后再使用圈套器一次性完成病變切除，既簡化了操作，又提高了安全性，但受設(shè)備限制，仍無法實現(xiàn)較大病變的切除[34]。國內(nèi)現(xiàn)今應(yīng)用較多的仍是暴露式EFTR，因此有效充分的創(chuàng)面縫合極為關(guān)鍵。除了金屬夾外，目前較常用為鈦夾聯(lián)合尼龍繩的荷包縫合技術(shù)，可完成較大穿孔的有效閉合[35]。新型內(nèi)鏡下縫合裝置如OTSC、OverStitch等由于價格昂貴且尚未普及，其應(yīng)用價值仍待進(jìn)一步評估。

大部分消化道良性SMTs如平滑肌瘤、脂肪瘤可在內(nèi)鏡下安全有效切除，但對于其切除指征尚未完全達(dá)成一致。內(nèi)鏡醫(yī)師制定治療決策時，應(yīng)在參考有關(guān)共識的基礎(chǔ)上與患者充分溝通，為其制定合適的個體化方案。對于間質(zhì)瘤等存在惡性潛能的SMTs，選擇內(nèi)鏡下切除方式時，應(yīng)綜合腫瘤特點(大小、位置、形狀、病理類型、起源層次)、術(shù)者經(jīng)驗、患者基礎(chǔ)情況等因素。當(dāng)不符合內(nèi)鏡治療指征或內(nèi)鏡下切除困難時，除了外科手術(shù)，也可考慮腹腔鏡或胸腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡手術(shù)，在保證足夠陰性切緣的同時，盡可能多地保留周圍的正常組織，減少術(shù)后消化道結(jié)構(gòu)改變給患者生活帶來的不良影響。

3 漿膜外病變的切除

技術(shù)的進(jìn)步與器械的發(fā)展賦予了內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)軍消化道管腔以外的能力，由于與外科手術(shù)有著截然不同的入路，這類經(jīng)由人體自然腔道切口進(jìn)入胸腹腔進(jìn)行診療的技術(shù)統(tǒng)稱為NOTES。自2004年Kalloo等[36]報道了第1例NOTES的動物試驗研究以來，不斷有學(xué)者嘗試?yán)眠@項技術(shù)實現(xiàn)無瘢痕的器官切除，其中主要為NOTES闌尾切除以及膽囊切除，但多數(shù)情況下仍需要腹腔鏡等器械的輔助。雖然這類混合式NOTES可有助于減少患者術(shù)后疼痛，加速術(shù)后康復(fù)[37]，完全依靠軟式內(nèi)鏡設(shè)備的純NOTES由于對術(shù)者的軟鏡操作水平以及腹腔解剖空間結(jié)構(gòu)的掌握要求較高，仍僅有少數(shù)報道[38]。因此，完全通過內(nèi)鏡實現(xiàn)漿膜外病變的切除仍有較長的一段路要走，但不可否認(rèn)，正是基于早期NOTES提出的“無疤痕手術(shù)”理念，才誕生出了之后以經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)為代表的一系列突破性內(nèi)鏡技術(shù)。

4 結(jié) 語

如果說消化道病變的切除是一場漫長的“馬拉松”，那么內(nèi)鏡下切除技術(shù)無疑賦予了內(nèi)鏡醫(yī)師從觀眾席進(jìn)入跑道的資格。從黏膜內(nèi)到漿膜外，內(nèi)鏡下切除的范圍仍將不斷拓寬。然而，對于新技術(shù)的充分評估以及規(guī)范化培訓(xùn)仍是必要的。在外科微創(chuàng)技術(shù)同樣飛速發(fā)展的今天，與外科手術(shù)相比，理想的內(nèi)鏡下切除應(yīng)當(dāng)具備相當(dāng)?shù)闹斡剩俚牟l(fā)癥，更快的術(shù)后恢復(fù)以及較低的醫(yī)療花費。

盡管目前內(nèi)鏡下切除與外科手術(shù)的適應(yīng)證存在部分重疊，但是無論是內(nèi)鏡醫(yī)師還是外科醫(yī)師都應(yīng)該認(rèn)識到彼此掌握技術(shù)的價值所在，尤其是在?？苹用黠@的今天，消化內(nèi)鏡極有可能并已在逐漸成為一門由內(nèi)外科醫(yī)師共同參與的獨立學(xué)科。相信隨著人群篩查工作的開展以及內(nèi)鏡診斷技術(shù)水平的提高，絕大多數(shù)的消化道病變可在早期檢出，從而使“內(nèi)鏡下不可切除”成為歷史。