于軒 李文華 安冬穎 王一凡
肝炎相關(guān)再生障礙性貧血(hepatitis associated aplastic anemia,HAAA)臨床較為罕見,分別占東、西方國家獲得性再生障礙性貧血(AA)的2%~4%和5%~10%[1-2]。與特發(fā)性AA比較,HAAA病情進(jìn)展迅速,往往存在嚴(yán)重出血,早期感染后病死率高,免疫抑制或異基因造血干細(xì)胞移植治療前,患者平均存活期僅2~5個(gè)月[3]。目前國外文獻(xiàn)報(bào)道,免疫抑制治療HAAA療效確切,血液學(xué)反應(yīng)率達(dá)70%左右。而國內(nèi)文獻(xiàn)納入樣本量多偏小、治療方案存在較大差異,故所獲取結(jié)論有待驗(yàn)證[4-5]。本文主要探討HAAA的臨床特征及其6個(gè)月轉(zhuǎn)歸影響因素。
2013年11月至2018年5月朝陽市第二醫(yī)院收治的HAAA患者150例,男性120例,女性30例;年齡≤25歲者135例,>25歲者15例。納入標(biāo)準(zhǔn):①診斷符合《再生障礙性貧血診斷治療專家共識(shí)》[6]中的標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥18歲,初次診斷、首次治療者;③耐受免疫抑制療法;④知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并心、肺、腎及神經(jīng)、血液系統(tǒng)等原發(fā)性疾?。虎诤喜⒛[瘤性疾病、先天性骨髓衰竭;③伴結(jié)締組織病、放射損傷等。
1.支持治療:感染者短期應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子,予以抗感染治療;血清膽紅素和(或)轉(zhuǎn)氨酶水平較高者,予以保肝治療;病毒檢查呈陽性者,輸注單采血小板及懸浮紅細(xì)胞,維持PLT>10×109/L,Hb>70 g/L;口服葉酸15~30 mg/d,或口服維生素B12500 μg/d。
2.免疫抑制治療:第1~5天,靜脈輸注豬抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(武漢生物制品研究所)20~30 mg/(kg·d);同時(shí),為預(yù)防血清病反應(yīng),予以潑尼松(上海金不換蘭考制藥)1 mg/(kg·d),持續(xù)2周后減量,3周后停藥。一旦患者出現(xiàn)血清病反應(yīng),則靜脈滴注氫化可的松(山西晉新雙鶴藥業(yè))100 mg/d。在豬抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白輸注完畢后第1天口服環(huán)孢素3~5 mg/(kg·d),2次/d,持續(xù)治療1周。之后檢測(cè)血藥濃度,并結(jié)合血清膽紅素、肌酐水平調(diào)整環(huán)孢素劑量,確保全血谷濃度處于200~400 μg/L??诜h(huán)孢素過程中,若達(dá)最佳血液學(xué)反應(yīng),同時(shí)血液學(xué)參數(shù)穩(wěn)定時(shí)間≥3個(gè)月,即可減量,每隔3個(gè)月減量1 mg/(kg·d)。以3個(gè)月為1療程,維持2療程。
采集患者一般資料,統(tǒng)計(jì)年齡、AA發(fā)病至治療間隔時(shí)間、AA與肝炎的關(guān)系、AA嚴(yán)重程度、病毒類型等,分析骨髓象檢查結(jié)果及血常規(guī)指標(biāo)PLT、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(absolute neutrophil count,ANC)及網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值(reticulocyte absolute value,Ret),并觀察鐵代謝及肝功能指標(biāo)。血常規(guī)和網(wǎng)織紅細(xì)胞檢測(cè)采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀Sysmex xe-2100及配套試劑;骨髓檢查,取骨髓液常規(guī)涂片,瑞氏-吉姆薩復(fù)合染色,顯微鏡下觀察血細(xì)胞染色形態(tài),并進(jìn)行分類;AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)AST、ALT、總膽紅素;酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)HAV、HBV、HCV、HEV;放射免疫法檢測(cè)鐵蛋白(ferritin,SF),計(jì)算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT),TSAT=血清鐵/總鐵結(jié)合力。
部分緩解(partial response,PR):脫離粒細(xì)胞集落刺激因子及血制品狀況下與SAA標(biāo)準(zhǔn)不相符;完全緩解(complete response,CR):Hb水平與該年齡段正常范圍相符;ANC≥1.5×109/L;PLT>80×109/L[7]。
150例HAAA患者中,肝炎至AA發(fā)病時(shí)間為0~360 d,平均為(42.5±10.4)d;AA發(fā)病至治療間隔時(shí)間為2~30 d,平均(17.7±4.1)d;AA與肝炎同時(shí)發(fā)病有33例,AA發(fā)生在肝炎恢復(fù)期或在肝炎恢復(fù)后117例。甲型肝炎8例,乙型肝炎11例,丙型肝炎3例,戊型肝炎8例,不明原因120例;重型AA 72例,極重型AA 58例,非重型AA 20例;AA起病3個(gè)月內(nèi)105例出現(xiàn)感染癥狀。
150例HAAA患者治療6個(gè)月后有效率為56.67%,其中PR 50例,CR 35例,無效65例。
患者治療6個(gè)月轉(zhuǎn)歸與性別、肝炎時(shí)血清TBil水平、AA嚴(yán)重程度、骨髓中成熟單核細(xì)胞比例有明顯相關(guān)性(P<0.05),見表1。
將上述存在差異的單因素為自變量,納入多因素logistic回歸分析模型,并按二分類及連續(xù)變量賦值,結(jié)果發(fā)現(xiàn),肝炎時(shí)血清TBil水平、AA嚴(yán)重程度、骨髓中成熟單核細(xì)胞比例、性別是HAAA患者治療6個(gè)月轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立影響因素(P<0.05),見表2。
表1 影響HAAA患者治療6個(gè)月轉(zhuǎn)歸的單因素分析
表2 HAAA患者治療6個(gè)月轉(zhuǎn)歸的多因素logistic回歸分析
HAAA屬少見但獨(dú)特的AA類型之一。肝炎患者中,HAAA發(fā)生率為0.05%~0.90%,而在AA患者中,HAAA占0.30%~8.00%,男童、男性青年多發(fā),常表現(xiàn)為重型AA,預(yù)后較差[8-10]。目前認(rèn)為,HAAA與非甲、非乙、非丙型肝炎病毒相關(guān),乙型肝炎、微小病毒B19及非輸血相關(guān)的庚型肝炎病毒均為AA的罕見病因[11]。本研究顯示,HAAA以年輕男性多發(fā),以重型AA、極重型AA為主,與非甲、乙、丙、戊型肝炎病毒相關(guān),且多發(fā)生于肝功能開始恢復(fù)時(shí)。Ganapathi等[12]報(bào)道2例兒童急性肝炎肝衰竭同時(shí)伴AA,經(jīng)免疫抑制劑治療后骨髓造血、肝功能逐步恢復(fù),表明骨髓、肝臟可能屬機(jī)體免疫系統(tǒng)失衡所致?lián)p傷靶器官。本研究中,AA與肝炎同時(shí)發(fā)病的有33例,AA發(fā)生在肝炎之后有117例,肝炎至AA平均發(fā)病時(shí)間為(42.50±10.35)d,鑒于其較短間隔時(shí)間及肝臟先受累,推測(cè)肝細(xì)胞與骨髓細(xì)胞存在相似抗原性,可充當(dāng)肝炎病毒靶細(xì)胞而遭到免疫損傷。而HAAA病程進(jìn)展快,早期感染率高,且感染相關(guān)死亡率也較高,與骨髓衰竭有關(guān)。本研究中,AA起病3個(gè)月內(nèi)有70%的患者出現(xiàn)感染癥狀,證實(shí)HAAA早期感染率較高。因此,一旦HAAA確診,需積極治療,控制感染,予以輸血支持,促進(jìn)骨髓造血功能早期恢復(fù)。
本研究結(jié)果顯示,150例HAAA患者均接受為期6個(gè)月的治療后有效率為56.67%,其中PR占33.33%,CR占23.33%,這與尤亞紅等[13]研究結(jié)論相似。目前一線免疫抑制藥物包括豬抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白、兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、環(huán)孢素等。單獨(dú)使用一種免疫抑制劑,HAAA患兒5年生存率為50%,聯(lián)合治療5年生存率可達(dá)75%~80%[14]。本文未對(duì)長期生存率進(jìn)行隨訪,有待今后深入調(diào)查。
本研究多因素logistic回歸分析顯示,性別是HAAA患者治療6個(gè)月轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立影響因素,可能與HAAA多以年輕男性患者為主,女性發(fā)病率低有關(guān)。AA嚴(yán)重程度與HAAA患者治療6個(gè)月轉(zhuǎn)歸有關(guān),推測(cè)HAAA患者伴病毒抗原觸發(fā)的異常T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增,介導(dǎo)異常免疫T淋巴細(xì)胞,導(dǎo)致造血負(fù)調(diào)控因子分泌,經(jīng)Fas-FasL途徑引起造血干細(xì)胞凋亡;另外,肝炎病毒遺傳物質(zhì)可能整合至患者DNA中,對(duì)其細(xì)胞增殖、分化形成負(fù)調(diào)控效應(yīng),祖細(xì)胞遭到破壞,引起骨髓造血功能衰竭,導(dǎo)致HAAA患者多為重型AA和極重型AA;此外,不排除遺傳因素的存在。本研究發(fā)現(xiàn),血清TBil水平是HAAA患者治療6個(gè)月轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立影響因素,血清TBil水平反映患者肝臟代謝功能,肝炎時(shí)TBil水平低者更易獲得6個(gè)月治療反應(yīng),證實(shí)HAAA靶器官損傷程度與治療反應(yīng)存在明顯關(guān)聯(lián),側(cè)面支持了免疫紊亂損傷病因?qū)W基礎(chǔ)。Kudo等[15]通過對(duì)血清學(xué)陰性HAAA年輕男性患者行肝活檢,提示門靜脈周邊庫普弗細(xì)胞出現(xiàn)增生現(xiàn)象。本研究中,患者發(fā)病時(shí)骨髓中單核細(xì)胞比例高者6個(gè)月治療反應(yīng)率較高,推測(cè)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)可能對(duì)HAAA有保護(hù)作用,屬HAAA患者治療6個(gè)月轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立影響因素。而針對(duì)一線免疫抑制治療效果不佳者,可行干細(xì)胞移植補(bǔ)救治療,故對(duì)6個(gè)月免疫抑制治療效果不佳者需盡早行異基因造血干細(xì)胞移植,能改善患者預(yù)后。
綜上,HAAA屬AA特殊類別,采用標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合免疫抑制方案對(duì)患者獲得療效尤為重要,臨床上應(yīng)引起足夠重視。但本研究中,由于樣本量偏小,觀察時(shí)間較短,遠(yuǎn)期療效尚不明確。目前免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制較為明確,按照AA與肝炎發(fā)生的先后次序是否需分層治療,有待今后進(jìn)一步研究。