肝腎綜合征定義、分型及病理生理新進(jìn)展

宦紅娣 陳成偉

肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)曾被認(rèn)為是功能性腎功能異常，表現(xiàn)為全身動(dòng)脈血管擴(kuò)張及內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)異常，常無(wú)實(shí)質(zhì)性腎損傷。隨著對(duì)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)認(rèn)識(shí)的不斷深入，2015年國(guó)際腹水俱樂(lè)部(international club of ascites，ICA)建議將AKI概念及分期引入到肝硬化患者腎衰竭的診斷及治療中，認(rèn)為HRS不能涵蓋所有的腎臟并發(fā)癥，其只是AKI的一種功能形式。過(guò)去的20年里認(rèn)為HRS的發(fā)病機(jī)制是內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張理論，HRS只發(fā)生在內(nèi)臟/系統(tǒng)動(dòng)脈擴(kuò)張及心輸出量下降導(dǎo)致有效循環(huán)容量明顯下降時(shí)。目前認(rèn)為除了血流動(dòng)力學(xué)異常外，系統(tǒng)性炎癥、氧化應(yīng)激及膽汁酸鹽的直接腎小管毒性作用等共同參與了HRS的發(fā)生、發(fā)展。重新修訂HRS的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)勢(shì)在必行，本文就HRS的定義、分型、診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制、治療等新進(jìn)展作一綜述。

一、HRS定義及分型

2007年ICA建議HRS分為1型和2型。1型HRS表現(xiàn)為腎功能快速進(jìn)展，2周內(nèi)血清肌酐(serum creatinine，Scr)升高2倍(>2.5 mg/dL)，常與一些促發(fā)因素緊密相關(guān)。2型HRS腎功能中度緩慢進(jìn)展(Scr<2.5 mg/dL)，常表現(xiàn)為頑固性腹水。2015年ICA修訂了HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，和原先標(biāo)準(zhǔn)有些混淆。目前認(rèn)為HRS只是肝病患者腎功能不全的一種表現(xiàn)形式，可以由肝性(酒精、藥物、肝炎復(fù)發(fā))和/或肝外(細(xì)菌感染和/或細(xì)菌易位)因素誘發(fā)或加重。HRS的分型基于腎功能異常是急性、亞急性或慢性分別定義為AKI、急性腎臟病(acute kidney disease，AKD)或慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)。

由于1型HRS診斷時(shí)至少是AKI-2期，可能延誤藥物治療；2型HRS常沒(méi)有明確的時(shí)間界限，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中包括所有肝臟病患者，即肝硬化腹水，急性肝功能衰竭(acute liver faliure，ALF)及慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，ACLF)；去除了Scr大于1.5 mg/dL這一固定臨界值；加入了尿量(urine output，UO)的標(biāo)準(zhǔn)(僅限于導(dǎo)尿患者)，其余標(biāo)準(zhǔn)不變，便于及時(shí)診斷AKI患者。采用尿量標(biāo)準(zhǔn)診斷的患者比用Scr標(biāo)準(zhǔn)診斷的患者死亡率顯著增加。這樣HRS可分為HRS-AKI(即1型HRS)和HRS-NAKI(即2型HRS)，新舊分型比較見(jiàn)表1。

(一)HRS-AKI(HRS-1型)

AKI的診斷及分期參考國(guó)際改善腎臟病預(yù)后組織(kidney disease improving global outcome，KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)，即48 h內(nèi)Scr升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；或7 d內(nèi)Scr升高≥1.5倍基線值；或尿量<0.5 mL/(kg·h)≥6 h[2]。過(guò)去3個(gè)月內(nèi)最近一次獲得的Scr作為基線值，如果不能獲得，以入院時(shí)的Scr為基線值。一旦診斷AKI，就應(yīng)進(jìn)行AKI的分期：1期Scr升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；或Scr升高≥1.5～2.0倍基線值；2期Scr升高 2.0～3.0倍基線值；3期Scr升高>3.0 倍基線值；或Scr≥4.0 mg/dL(353.6 μmol/L)并且急性升高≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)；或開始腎臟替代治療。

AKI按病因可分為腎前性、腎性(急性腎小管壞死即ATN、急性間質(zhì)性腎炎、急性腎小球及腎血管病)和/或腎后性(急性梗阻性腎病)。明確AKI診斷后，需鑒別AKI的表型，即ATN型、腎前性、HRS-AKI和腎后性AKI。因?yàn)榇蠖鄶?shù)腎前性AKI可經(jīng)擴(kuò)容治療糾正，腎后性非常少見(jiàn)，主要是鑒別HRS及ATN-AKI。腎小管損傷標(biāo)志物，如IL-18、腎損傷分子-1(KIM-1)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)等可作為預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)性損傷的標(biāo)記[3-4]。ATN患者尿NGAL、IL-18水平明顯高于HRS-AKI患者。有研究顯示，尿NGAL>220 g/g Cr可預(yù)測(cè)ATN-AKI，而HRS-AKI及腎前性AKI則低于此值[5]。因?yàn)槿狈υ\斷ATN的組織學(xué)證據(jù)，NGAL仍無(wú)法用于鑒別腎前性、HRS及腎前性AKI。尿鈉排泄分?jǐn)?shù)(FENa)<1% 常用于區(qū)分腎前性AKI，但HRS-AKI患者FENa也常下降，因此FENa有其局限性。FENa極低(<0.2%)可鑒別HRS及ATNI[6]。

表1 HRS新舊分型比較

(二)HRS-NAKI(HRS-2型) 近來(lái)歐洲肝臟學(xué)會(huì)(EASL)建議將2型HRS命名為HRS-NAKI[7]。

1.HRS-AKD 即腎功能損害未達(dá)到AKI標(biāo)準(zhǔn)，或HRS患者eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)持續(xù)<90 d，無(wú)結(jié)構(gòu)性損傷。

急性透析質(zhì)量倡議(acute disease qualiy initiative，ADQI)認(rèn)為AKI和AKD是同一疾病的不同階段，AKI超過(guò)7d未恢復(fù)就進(jìn)展至AKD[8]。但這可能不適用于HRS患者，因?yàn)镠RS-AKI的縮血管藥物治療可能延長(zhǎng)至7 d，最長(zhǎng)2周；其次HRS-AKI中Scr未下降至基線值的病程和2型HRS的病程不同。

2.HRS-CKD 即HRS患者eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)持續(xù)>90 d，無(wú)結(jié)構(gòu)性損傷。HRS-NAKI的定義可能不準(zhǔn)確，因?yàn)槠涠x包含eGFR，但其便于診斷發(fā)生在HRS-AKD或HRS-CKD上的HRS-AKI；同樣便于臨床醫(yī)生診斷伴結(jié)構(gòu)損傷基礎(chǔ)的CKD患者合并HRS-AKI[9]。隨著非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率的升高，這些患者往往合并糖尿病、高血壓等，這些并發(fā)癥可引起腎臟結(jié)構(gòu)性損傷。這一新的定義及分型尚有待于前瞻性研究的證實(shí)。

二、HRS病理生理機(jī)制

ACLF最新的研究表明，病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)或損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)誘導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥在肝硬化器官衰竭(organ faliure，OF)及急性失代償(acute decompensation，AD)中發(fā)揮重要作用。根據(jù)OF的數(shù)量，肝硬化AD患者可分為三型：AD-1，無(wú)OF，Scr<1.5 mg/dL(133 μmol/L)，無(wú)肝性腦病(HE)；AD-2，Scr 1.5～2 mg/dL，和/或輕至中度HE，無(wú)非腎或非腦OF；AD-3，一個(gè)非腎OF，Scr<1.5 mg/dL。所有患者都存在系統(tǒng)性炎癥，且嚴(yán)重炎癥者死亡風(fēng)險(xiǎn)高[10]。系統(tǒng)性炎癥參與了腎功能不全，特別是HRS-AKI的發(fā)生、發(fā)展。門脈高壓導(dǎo)致循環(huán)功能障礙及細(xì)菌易位，細(xì)菌易位導(dǎo)致PAMPs(如內(nèi)毒素、細(xì)菌DNA)，急性肝損傷導(dǎo)致DAMPs釋放增加，病原體或活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎趨化因子和細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β等，引起腎臟微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激和腎小管損傷，腎小管腔側(cè)的鈉氯重吸收下降，致密斑處的氯化鈉增加，腎內(nèi)RAS系統(tǒng)激活，GFR下降，從而導(dǎo)致AKI的發(fā)生[11-14]。Toll樣受體4(TLR4)上調(diào)與腎功能異常、腎小管損傷及細(xì)胞凋亡有關(guān)，但其上調(diào)機(jī)制尚不清楚，可能與細(xì)菌易位有關(guān)。此外膽汁淤積加重炎癥和/或大血管功能異?；蚰懼猁}直接的腎小管毒性作用都參與了HRS的發(fā)生、發(fā)展，這解釋了部分ACLF患者隨著OF數(shù)量增多，對(duì)縮血管藥物治療無(wú)應(yīng)答[15]。

三、HRS病理改變

一直以來(lái)，HRS被認(rèn)為是功能性改變，無(wú)腎實(shí)質(zhì)損害，但從未有組織學(xué)證實(shí)。近來(lái)認(rèn)為HRS可以是功能性的，也可以有一定程度的腎實(shí)質(zhì)損傷。主要基于：(1)肝硬化伴腎功能不全患者的腎活檢資料表明，臨床上無(wú)明顯蛋白尿和血尿者并不能排除腎損傷。18例原先有CKD的患者Scr>1.5 mg/dL，臨床上無(wú)蛋白尿(<500 mg/d)和血尿，診斷為HRS-CKD，腎活檢示13例慢性腎小管間質(zhì)損傷，12例急性小管間質(zhì)損傷，10例腎小球損傷，12例腎血管病變。(2)腎小管損傷標(biāo)志物在鑒別HRS及ATN-AKI中的研究。尿NGAL水平明顯升高常提示ATN存在。

因此，HRS是肝病患者腎功能不全的一種表型，可由肝性和/或肝外因素誘發(fā)或加重。HRS的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，大血管功能紊亂(系統(tǒng)性動(dòng)脈擴(kuò)張、心輸出量下降)、PAMPs和/或DAMPs致炎癥因子、微循環(huán)障礙、腎小管直接損傷等共同參與。

四、HRS治療

AKI一旦診斷，明確其病因即應(yīng)開始治療，停用利尿劑和/或β-阻滯劑、血管擴(kuò)張劑、非甾體類抗炎藥、腎毒性藥物等。如有嚴(yán)重的體液丟失應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)容治療。HRS-AKI應(yīng)盡早行縮血管藥聯(lián)合白蛋白治療，另一個(gè)影響治療反應(yīng)的因素是HRS可能存在的結(jié)構(gòu)性損傷。

(一)治療前應(yīng)明確的幾個(gè)問(wèn)題

治療前需要明確：(1)系統(tǒng)性炎癥及氧化應(yīng)激影響縮血管藥物聯(lián)合白蛋白治療的程度；(2)腎實(shí)質(zhì)損害影響HRS治療效果的程度，尿NGAL是AKI進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但HRS-1型治療有應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答患者尿NGAL水平無(wú)差別；(3)治療前Scr水平可影響治療應(yīng)答。

(二)藥物治療

1.縮血管藥物 目前有三種：特利加壓素、去甲腎上腺素(NE)和米多君聯(lián)合奧曲肽[16-18]。

特利加壓素是目前廣泛應(yīng)用的，靜脈注射起始劑量0.5～1 mg/4～6 h，最大劑量2 mg/4 h，靜脈滴注起始劑量2 mg/d，最大劑量12 mg/d。靜脈滴注不良反應(yīng)發(fā)生率低。如果最大劑量治療7 d，Scr下降<50%，或治療最初3 d Scr無(wú)下降，應(yīng)停止治療。對(duì)于有早期應(yīng)答的患者，治療應(yīng)持續(xù)到HRS逆轉(zhuǎn)(Scr<1.5 mg/dL)或最長(zhǎng)療程14 d。停藥后20%的HRS復(fù)發(fā)，再次血管收縮藥治療通常有效。盡管HRS-2型治療應(yīng)答率高，但常易復(fù)發(fā)。

米多君(7.5 mg，3次/d)聯(lián)合奧曲肽(100～200 μg皮下注射，3次/d)及白蛋白治療HRS-1型有效。一項(xiàng)單中心研究結(jié)果顯示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療改善腎功能優(yōu)于米多君聯(lián)合奧曲肽治療(70%對(duì)29%)。

去甲腎上腺素(0.5～3 mg/h)聯(lián)合白蛋白治療與特利加壓素療效相似。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，ACLF患者應(yīng)用特利加壓素比NE更有效，可能是NE對(duì)門脈壓力無(wú)效或?qū)φT導(dǎo)型NOS表達(dá)無(wú)作用。NE比特利加壓素便宜，但應(yīng)在中心靜脈應(yīng)用。

2.白蛋白 白蛋白可以提高膠體滲透壓，并有抗氧化及抗炎作用，但單用白蛋白無(wú)效，因所需劑量為每周1.5 g/kg，其療效及安全性尚未得到證實(shí)；且白蛋白分子需進(jìn)行翻譯后修飾，因此，白蛋白需和縮血管藥物聯(lián)用，劑量為20～40 g/d，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)中心靜脈壓(CVP)防止容量過(guò)負(fù)荷。

(三)肝移植(LT) LT是治療終末期肝病和逆轉(zhuǎn)HRS-AKI最有效的治療方法。以下仍需要進(jìn)一步研究明確：首先LT后腎功能恢復(fù)到什么程度？多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HRS患者LT后Scr值高于無(wú)HRS的患者[19]。LT后腎功能是否能恢復(fù)及恢復(fù)程度依舊是困擾移植界的一大難題，影響因素包括合并癥的存在、未診斷的腎實(shí)質(zhì)損傷、圍手術(shù)期事件和移植后免疫抑制劑使用等，但年齡、合并癥或AKI病因等并不包含在內(nèi)。其次何時(shí)需行肝腎聯(lián)合移植(SLKT)？AKI的持續(xù)時(shí)間、需要透析治療及存在CKD等可能是需考慮的因素[20]。此外，如何確定等待LT名單的優(yōu)先者？HRS治療應(yīng)答者應(yīng)優(yōu)先移植，因?yàn)镾cr降低可減少終末期肝病模型(MELD)評(píng)分，延長(zhǎng)等待LT的時(shí)間。

總之，腎功能不全是肝臟疾病常見(jiàn)的并發(fā)癥，新的分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于設(shè)計(jì)HRS病理生理及治療相關(guān)的臨床研究，但有待于前瞻性研究的證實(shí)。