治療急性偏頭痛新藥
——半琥珀酸拉米地坦(lasmiditan hemisuccinate)

陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

偏頭痛是一種常見的、周期性反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)血管性疾病，發(fā)作時伴有中重度搏動樣頭痛，單側(cè)常見，或雙側(cè)交替發(fā)作或累及雙側(cè)，伴隨某些自主神經(jīng)癥狀，如懼聲、惡心、嘔吐、畏光等，具有發(fā)病時間長、病情遷延、難于治愈等特點?？砂l(fā)生于任何年齡，首次發(fā)病多見于青春期。發(fā)病年齡集中在25～55歲。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，全世界偏頭痛的發(fā)病率為8.4%～28%，女性高于男性；美國2001年調(diào)查顯示，90%的人經(jīng)歷過至少1次的偏頭痛，目前有3600多萬例偏頭痛患者；日本偏頭痛發(fā)病率為8.4%～12%，就診率為36%～38%，發(fā)作頻率每個月(2.1±3.1)次，每次持續(xù)時間(9.3±7.6)h。中國的患病率為985.2/10萬，發(fā)病率為79.7/10萬。偏頭痛對生活質(zhì)量的影響很大，WHO于2001年發(fā)布的報告，將常見疾病按健康壽命損失年(years lived with disability，YLD)排列，偏頭痛位列前20位，并將嚴(yán)重的偏頭痛定為最致殘的疾病，類同于癡呆、癱瘓和嚴(yán)重精神病。治療急性偏頭痛新藥有效成分lasmiditan，暫譯名為拉米地坦，亦譯為拉米迪坦、拉斯米坦、拉司米坦、拉司地坦和利米地坦等。代號COL-144和LY573144。英文化學(xué)名為2，4，6-trifluoro-N-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridine-2-yl]benzamide，中文化學(xué)名為2，4，6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺。由美國禮來公司(Eli Lilly)于2003年3月根據(jù)美國Synaptic生物制藥公司克隆人的5-羥色胺1F 亞型(5-HT1F)受體的研究成果，最先研制成功。2005年12月禮來公司與美國CoLucid制藥公司簽署協(xié)議，授予該公司在全球獨(dú)家開發(fā)許可權(quán)。2013年10月，CoLucid公司曾與韓國伊東制藥公司(Ildong Pharmaceutical Co.)簽署協(xié)議，授予該公司在韓國和東南亞的銷售經(jīng)營權(quán)。2015年2月，禮來公司和CoLucid制藥公司重簽修改協(xié)議，禮來公司擁有或保留對拉米地坦進(jìn)行研究的專有權(quán)，2017年3月，禮來公司完成對CoLucid制藥公司的收購，CoLucid制藥公司成為其全資子公司。禮來公司于2018年11月14日向美國食品藥品管理局(FDA)提交新藥上市申請(new drug application，NDA)，2019年10月11日獲準(zhǔn)上市。半琥珀酸拉米地坦片(簡稱拉米地坦片)的商品名為Reyvow?。拉米地坦是口服、中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性、選擇性、5-HT1F激動藥，其作用機(jī)制不同于目前獲批用于治療偏頭痛的“地坦(-ditan)”類的新型藥物，不具有血管收縮效應(yīng)，對于患有心血管疾病或處于心血管疾病風(fēng)險的偏頭痛患者更為安全。也是20年來唯一獲準(zhǔn)用于成人急性偏頭痛治療藥[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變作用 給雄、雌TgRasH2小鼠分別喂飼拉米地坦150或250 mg·kg-1·d-1，持續(xù)26周；或給大鼠喂飼75 mg·kg-1·d-1，持續(xù)2年，按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，給大鼠喂飼最大劑量，其AUC相當(dāng)于人用最大推薦劑量(maximum recommended human dose，MRHD) 200 mg·d-1的15倍。未觀察到與藥物相關(guān)的腫瘤生成。在器官生成期，分別給孕大鼠喂飼拉米地坦0，100，175或250 mg·kg-1·d-1，中、大劑量組觀察到骨骼變化增加，胎仔體質(zhì)量下降。大劑量與孕大鼠的毒性有關(guān)。100 mg·kg-1·d-1劑量組對孕大鼠胚胎發(fā)育無不良影響，其AUC約為MRHD的10倍。孕兔在器官形成期，分別喂飼拉米地坦0，50，75或115 mg·kg-1·d-1，最大劑量組與孕兔毒性有關(guān)，觀察到骨骼及內(nèi)臟畸形，骨骼變異和胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔體質(zhì)量下降，75 mg·kg-1·d-1劑量組無胚胎毒性，其AUC低于MRHD。大鼠在整個孕期和哺乳期分別喂飼拉米地坦0，100，150或225 mg·kg-1·d-1，最大劑量組與孕大鼠毒性有關(guān)，死胎和新生幼崽死亡率增加，分娩延遲。150 mg·kg-1·d-1劑量組不影響產(chǎn)前和產(chǎn)后幼崽發(fā)育，其AUC相當(dāng)于16倍的MRHD。拉米地坦無基因毒性，體外哺乳動物細(xì)胞的細(xì)菌反向突變Ames試驗和染色體畸變試驗及體內(nèi)小鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性[1-2]。

1.2對生殖能力的影響 雄、雌大鼠在交配前和交配過程中，及持續(xù)至妊娠的第7天，分別喂飼拉米地坦0，100，175或200 mg·kg-1·d-1及0，100，150或200 mg·kg-1·d-1，不影響交配能力，也不影響繁殖功能。最高劑量組200 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，其血漿藥物接觸量約為26倍MRHD[1-2]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 拉米地坦確切的機(jī)制尚不清楚。此前，對偏頭痛的急性治療是根據(jù)病理生理學(xué)的血管急性擴(kuò)張假說，認(rèn)為偏頭痛發(fā)作期間，觀察到血管急性擴(kuò)張，是引起相關(guān)疼痛的原因。而神經(jīng)源性假說則認(rèn)為腦血管舒張是偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的次要機(jī)制，主要誘因是三叉神經(jīng)通路致病性發(fā)作的增加。拉米地坦與5-HT1F受體具有高親和力。HT1F受體存在于中樞神經(jīng)元的中心和外周神經(jīng)系統(tǒng)的末端，通過5-HT1F受體的強(qiáng)效和選擇性激動作用，有助于神經(jīng)末梢原有極化程度增強(qiáng)，靜息電位絕對值增大，興奮性降低和抑制引起偏頭痛的三叉神經(jīng)的興奮，發(fā)揮其治療功效[1-2]。

2.2藥效學(xué) 拉米地坦起效相對較快，某些患者口服20 min內(nèi)能獲緩解，這在急性偏頭痛治療中是一項重要特征。拉米地坦能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，如嗜睡、頭暈等，可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的駕駛障礙，建議患者在服藥后至少8 h內(nèi)不參與需要精神警覺的活動。拉米地坦可能有潛在的依賴性，對于有濫用藥物風(fēng)險的患者應(yīng)該謹(jǐn)慎用藥，其受管制藥物清單在正由美國管制(特殊)藥品監(jiān)督管理局 (Drug Enforcement Admini-stration，DEA)進(jìn)行審查[1]。

2.2.1拉米地坦對5-HT1受體亞型的親和力和選擇性 拉米地坦對5-HT1F受體亞型有很高親和力和選擇性，Ki=2.21 nmol·L-1，而對5-HT1B和5-HT1D受體的親和力很弱，Ki分別為1043 nmol·L-1和1357 nmol·L-1，選擇性相差>470倍。對單胺氧化酶受體，如腎上腺素能受體、多巴胺能受體幾乎無親和力。體內(nèi)實驗，喂飼給藥，拉米地坦能有效抑制嚙齒動物模型中受電刺激三叉神經(jīng)節(jié)，降低硬腦膜血漿蛋白滲出和三叉神經(jīng)尾核基因c-fos蛋白表達(dá)的偏頭痛標(biāo)記物[1]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 口服2倍MRHD的拉米地坦，QTc間期延長無臨床意義[1-2]。

2.3藥動學(xué)

2.3.1吸收 偏頭痛患者口服半琥珀酸拉米地坦片，吸收迅速，達(dá)到血漿藥物濃度峰值(Cmax)的中位時間(tmax)為1.8 h。在偏頭痛患者發(fā)作期與發(fā)作間歇期對拉米地坦的吸收和藥動學(xué)參數(shù)無差別。進(jìn)食高脂餐時服藥，拉米地坦的Cmax和AUC均值分別增加22%和19%，tmax延遲1 h，藥物接觸量的差異無臨床意義。研究臨床療效時，是否進(jìn)餐時服藥均可[1-2]。

2.3.2分布 拉米地坦與人血漿蛋白的結(jié)合率為55%～60%。血漿藥物濃度為15～500 ng·mL-1時，蛋白的結(jié)合率與濃度無關(guān)[1-2]。

2.3.3消除 拉米地坦消除半衰期(t1/2)的幾何均值約5.7 h，每天服藥，無蓄積作用。拉米地坦主要通過代謝消除，分子中酮基被還原是主要消除途徑。腎臟排泄是拉米地坦消除的次要途徑[1-2]。

2.3.4代謝 拉米地坦主要通過非CYP酶進(jìn)行肝臟和肝外代謝。單胺氧化酶(MAO)-A、MAO-B、黃素單加氧酶-3(flavin monooxygenase 3)、CYP450還原酶、黃嘌呤氧化酶、醇脫氫酶、乙醛脫氫酶、醛酮還原酶等不參與代謝。拉米地坦的哌啶環(huán)上被氧化，代謝為M7、M8和M18(M7和M8的結(jié)合物)。這些代謝物無拉米地坦母體化合物的藥理活性[1-2]。

2.3.5排泄 尿中的原形藥回收率較低，約占服藥劑量的3%，代謝物M8約占66%服藥劑量。服藥后48 h內(nèi)，絕大部分服藥劑量已排泄完畢[1-2]。

2.3.6特殊人群的藥動學(xué) 年齡、性別和體質(zhì)量對拉米地坦藥動學(xué)參數(shù)的Cmax和AUC無顯著影響，不需要調(diào)整服藥劑量?！?5歲老年患者與≤45歲較年輕患者比較，口服拉米地坦片后，接觸量AUC0-∞增加26%，Cmax升高21%，這些差別無臨床意義。嚴(yán)重腎損傷患者[肌酐清除率(eGFR)<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1]與腎功能正常者比較，藥物接觸量AUC(0-∞)增加18%，Cmax升高13%，無需調(diào)整服藥劑量。輕至中度肝功能損傷患者(Child-Pugh A級和B級)與肝功能正常者比較，藥物接觸量AUC(0-∞)分別增加11% 和35%，Cmax升高19% 和33%，這些差異無臨床意義，無需調(diào)整服藥劑量[1-2]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司擬對拉米地坦片用于治療急性偏頭痛開展27項臨床試驗研究，共納入受試者11 682例，其中Ⅰ期臨床20項888例，Ⅱ期臨床3項1490例，Ⅲ期臨床4項9304例，在FDA批準(zhǔn)上市之際，已基本完成臨床試驗，個別項目的臨床試驗數(shù)據(jù)尚在處理中。研發(fā)公司已公開報道一項拉米地坦片的Ⅱ期臨床試驗及4項Ⅲ期臨床試驗的詳細(xì)研究數(shù)據(jù)[3-6]。

3.1.1臨床實驗入選標(biāo)準(zhǔn) ①能夠并愿意簽署書面知情同意書。②受試者患有符合國際頭痛學(xué)會(International Headache Society，IHS)診斷標(biāo)準(zhǔn)1.1或1.2.1：國際頭痛分類(International Headache Classification，ICHD)第3版的伴或不伴先兆癥狀的偏頭痛。③失能性偏頭痛病史至少1年。④偏頭痛發(fā)作年齡在50歲之前。⑤篩選前3個月，每個月偏頭痛發(fā)作3～8次(每個月頭痛天數(shù)<15 d)。⑥偏頭痛殘疾程度評估問卷(migraine disability assessment questionnaire，MIDAS)評分≥11。⑦男性或女性患者年齡≥18歲。⑧有生育潛力的女性患者必須使用或愿意使用高效的避孕方法，如：口服復(fù)方避孕藥、安置宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine-device，IUD)、禁欲或男性伴侶輸精管切除。無生育能力的女性患者可入選，包括已做絕育手術(shù)(子宮切除、雙側(cè)卵巢切除或輸卵管結(jié)扎)、先天畸形，如苗勒管發(fā)育不全綜合征(Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome，MRKH綜合征)而不育；⑨能夠并愿意完成電子日記，記錄所有使用研究藥物治療后偏頭痛發(fā)作的細(xì)節(jié)[3-6]。

3.1.2臨床實驗排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠期或哺乳期婦女患者。②已知對半琥珀酸拉米地坦口服片及其任何輔料過敏。③有生育潛力的婦女不使用或不愿意使用高效避孕措施。④已知患有冠狀動脈疾病，臨床上有明顯的心律失?；驘o法控制的高血壓。⑤有出血性腦卒中、癲或任何其他使受試者癲發(fā)作風(fēng)險加重的病史或證據(jù)。⑥有周期性頭暈和(或)眩暈病史，包括良性陣發(fā)性位置性眩暈、梅尼埃病(Meniere's disease)、前庭偏頭痛和其他前庭疾病。⑦有糖尿病并發(fā)癥史；如，糖尿病視網(wǎng)膜病變，腎病或神經(jīng)病。⑧有直立性低血壓伴暈厥病史。⑨患有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒或艾滋病毒感染。⑩研究者認(rèn)為受試者存在嚴(yán)重的腎或肝臟損傷，或不符合腎或肝臟檢測標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)研究者的判斷，受試者有自殺傾向，被認(rèn)為有自殺的重大風(fēng)險。在過去12個月內(nèi)，有慢性偏頭痛或其他形式的原發(fā)性或繼發(fā)性慢性頭痛疾病的病史；如，連續(xù)性偏頭痛、藥物濫用性偏頭痛，頭痛頻率每個月≥15 d。每月服用超過3劑阿片類藥物或巴比妥類藥物。篩查前3個月內(nèi)開始或改變聯(lián)合用藥，以減少偏頭痛發(fā)作的頻率。篩查前1年內(nèi)有藥物或乙醇濫用或依賴史。受試者目前正在參與任何其他涉及與研究產(chǎn)品有關(guān)的臨床研究。患者若近期參與試驗藥物研究，在篩查前，需停止用藥超過5個半衰期或30 d或根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的要求(以時間更長的為準(zhǔn))。受試者此前曾參與或退出本項研究或針對拉米地坦的任何其他研究。根據(jù)研究者的判斷，患者有妨礙參加本研究的急性、嚴(yán)重或不穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)情況，或者既往或現(xiàn)病史，包括但不限于任何自身免疫性疾病、心血管系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病或任何具有臨床意義的實驗室檢查異常。研究者認(rèn)為受試者不適合進(jìn)行研究的任何醫(yī)療條件或臨床實驗室測試[3-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①偏頭痛首次發(fā)作時，在給藥后2 h內(nèi)受試者疼痛消失的百分比，時限為服藥后2 h。其定義為偏頭痛首次發(fā)作時，出現(xiàn)輕、中或重度頭痛，在服藥后2 h，疼痛消失的受試者比例。②受試者在偏頭痛發(fā)作2或3次時，服藥后2 h，至少有2次無最煩人癥狀(most bothersome symptom，MBS)的比例，時限為給藥后2 h。其定義為偏頭痛發(fā)作3次，在服藥后2 h，至少2次無MBS[3-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①偏頭痛首次發(fā)作期間，受試者在服藥后2 h內(nèi)未出現(xiàn)與偏頭痛相關(guān)MBS的百分比，時限為服藥2 h后，其定義為偏頭痛首次發(fā)作期間，服藥2 h后，受試者無MBS的百分比。②首次發(fā)作期間2 h后，受試者疼痛緩解的百分比，時限為2 h，其定義為首次發(fā)作期間2 h，受試者疼痛緩解的百分比。③首次發(fā)作期間24 h后，受試者疼痛持續(xù)緩解的百分比，時限為24 h，其定義為首次發(fā)作期間24 h后，受試者疼痛持續(xù)緩解的百分比。④首次發(fā)作期間，在治療24 h內(nèi)，受試者需要服治療偏頭痛搶救藥的百分比，時限為24 h，其定義為偏頭痛首次發(fā)作后，受試者仍需要服偏頭痛搶救藥的百分比。⑤ 在首次發(fā)作期間，服藥2 h內(nèi)，受試者無偏頭痛相關(guān)癥狀的百分比，時限為給藥2 h后，其定義為首次發(fā)作期間，服藥2 h后，受試者無偏頭痛相關(guān)癥狀的百分比。⑥偏頭痛首次發(fā)作24 h內(nèi)，復(fù)發(fā)患者的百分比，時限為24 h，其定義為首次發(fā)作24 h內(nèi)，患者疼痛無復(fù)發(fā)的百分比。⑦首次發(fā)作期間，患者無疼痛、疼痛已緩解、無MBS、無殘疾的百分比，時限為服藥后2 h，其定義為首次發(fā)作期間，患者無疼痛、疼痛已緩解、無MBS和無殘疾的百分比。⑧偏頭痛MIDAS測量的總評分與基線比較的變化值，時限為基線及第16周，其定義為用MIDAS量表測量總分與基線相比的變化。⑨以殘疾項目衡量，首次發(fā)作后2 h內(nèi)，患者無殘疾的百分比，時限為首次發(fā)作2 h后，其定義為首次發(fā)作2 h后，用殘疾項目衡量，患者無殘疾的百分比。⑩首次發(fā)作期間給藥后2 h內(nèi)，測定患者的整體印象(Patient Global Impression of Change，PGI-C)評分變化，評估患者整體印象很好或非常好的百分比，時限為服藥2 h后，其定義為首次發(fā)作期間，服藥2 h后，測量患者PGI-C評分，患者很好或非常好的百分比。首次發(fā)作期間服藥24 h后，通過偏頭痛生活質(zhì)量問卷(migraine quality of life questionnaire，MQoLQ)評分，時限為首次服藥24 h后，其定義為首次發(fā)作期間，服藥24 h后，MQoLQ評分結(jié)果。通過4個項目的問卷調(diào)查，衡量患者對治療滿意度的百分比，時限為第16周，其定義為4個項目的問卷調(diào)查，評估患者對治療滿意度的百分比。首次發(fā)作期間，服藥24 h后，用歐洲五維健康量表(EuroQol 5-dimension 5-level，EQ-5D-5L)測定基線療效的變化值，時限為基線，服藥24 h后，其定義為首次發(fā)作期間服藥24 h后，用EQ-5D-5L測定基線療效的變化值。服藥2 h后，患者在3次偏頭痛發(fā)作中至少2次疼痛緩解的百分比，時限為服藥2 h后，其定義為服藥2 h后，患者中至少有2/3疼痛緩解的比例。服藥2 h內(nèi)，患者偏頭痛4次發(fā)作中至少3次無疼痛的百分比，時限為服藥2 h后，其定義為服藥2 h后，患者中至少有3/4無疼痛感，即為輕度、中度或重度頭痛逐漸消失。偏頭痛發(fā)作2 h內(nèi)，患者服藥有效的比例，時限為12個月，其定義為每3個月評價一次，患者服藥2 h內(nèi)有效比例[3-6]。

3.2臨床試驗一 研究編號302，代號SAMURAI，臨床編號NCT02439320，是一項多中心，安慰藥對照Ⅲ期臨床試驗，在美國99個臨床試驗中心進(jìn)行試驗研究，納入偏頭痛成人患者2 231例，通過互動式響應(yīng)技術(shù)系統(tǒng)，按1：1：1，隨機(jī)分為服拉米地坦片200 mg (n=745，簡稱A1組)，拉米地坦片100 mg (n=744，簡稱B1組) 或安慰藥(n=742，簡稱P1組)，首次服藥后，于偏頭痛發(fā)作4 h內(nèi)，服第2次劑量。依次類推，在30 d內(nèi)，服藥次數(shù)不超過4次。每次在服藥48 h后，患者用電子日記記錄頭痛、惡心、懼聲和畏光及MBS[4]。

3.2.1患者疾病基線特征 ①可評價的病例數(shù)：A1組(n=609)、B1組(n=630)和P1組(n=617)。年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)分別為41.4 (12.0)歲、42.2 (11.7)歲和42.4 (12.3)歲。女性為515例(84.6%)、512例(81.3%)和525例(85.1%)。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)均值與標(biāo)準(zhǔn)差為31.0(8.2) kg·(m2)-1(n=608)、30.0(8.0) kg·(m2)-1(n=629)和30.3(7.5) kg·(m2)-1(n=615)。偏頭痛MIDAS總分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為32.0(21.7)分、30.4(21.2)分和32.2(23.7)分。偏頭痛病史持續(xù)時間均值與標(biāo)準(zhǔn)差為18.9(13.1)年、19.7(13.0)年和19.3(12.7)年。試驗前3個月，每個月偏頭痛發(fā)作次數(shù)均值與標(biāo)準(zhǔn)差為5.3(2.3)次、5.1(1.8)次和5.1(1.8)次。有先兆期病史為195例(32.0%)、205例(32.5%)和194例(31.4%)。服用偏頭痛預(yù)防藥為111例(18.2%)、97例(15.4%)和103例(16.7%)。心血管危險因素≥1為471例(77.3%)、489例(77.6%)和485例(78.6%)。心血管危險因素≥2為248例(40.7%)、254例(40.3%)和257例(41.7%)[4]。

②意向修正后的治療人群：可評價的病例數(shù)A1組(n=518)、B1組(n=503)和P1組(n=524)：嚴(yán)重頭痛為148例(28.6%)、132例(26.2%)和145例(27.7%)。中度頭痛為355例(68.5%)、366例(72.8%)和370例(70.6%)。輕度頭痛為15例(2.9%)、5例(1.0%)和9例(1.7%)。偏頭痛發(fā)作后開始服藥時間均值與標(biāo)準(zhǔn)差為1.1(1.9)h、1.0(2.3)h和1.0(2.2)h。偏頭痛相關(guān)癥狀：惡心232例(44.8%)、210例(41.7%)和221例(42.2%)。懼聲為322例(62.2%)、303例(60.2%)和327例(62.4%)。畏光為391例(75.5%)、386例(76.7%)和416例(79.4%)。無癥狀為37例(7.1%)、34例(6.8%)和36例(6.9%)。MBS為A1組(n=481)、B1組(n=469)和P1(n=488)，包括：惡心118例(24.5%)、115例(24.5%)和115例(23.6%)；懼聲96例(20.0%)、117例(24.9%)和104例(21.3%)；畏光267例(55.5%)、237例(50.5%)和269例(55.1%)。有癥狀者患者寧可選擇MBS的概率，惡心為118/232例(50.9%)、115/210例(54.8%)和115/221例(52.0%)。懼聲96/322例(29.8%)、117/303例(38.6%)和104/327例(31.8%)。畏光267/391例(68.3%)、237/386例(61.4%)和269/416例(64.7%)[4]。

3.2.2臨床主要療效評價指標(biāo) 意向治療人群，可評價的病例數(shù)A1組(n=518)、B1組(n=503)和P1組(n=524)：①頭痛，服藥2 h 緩解率分別為167例(32.2%)、142例(28.2%)和80例(15.3%)。A1組與P1組比較，比值比(odds ratio，OR)=2.6，95%CI=(2.0，3.6)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=2.2，95%CI=(1.6，3.0)，P<0.001。②MBS已緩解，可評價的病例數(shù)A1組(n=481)、B1組(n=469)和P1組(n=488)：服藥2 h 緩解率分別為196例(40.7%)、192例(40.7%)和144例(29.5%)。A1組與P1組比較，OR=1.6，95%CI=(1.3，2.1)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001。③持續(xù)疼痛緩解可評價的病例數(shù)A1組(n=555)、B1組(n=562)和P1組(n=554)：服藥24 h后，緩解率分別為103例(18.6%)、83例(14.8%)和42例(7.6%)。A1組與P1組比較，OR=2.8，95%CI=(1.9，4.1)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=2.1，95%CI=(1.4，3.1)，P<0.001。服藥48 h后，緩解率分別為91例(16.4%)，84例(14.9%)，42例(7.6%)。A1組與P1組比較，OR=2.4，95%CI=(1.6，3.5)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=2.1，95%CI=(1.5，3.2)，P<0.001[4]。

3.2.3臨床次要療效評價指標(biāo) 意向治療人群服藥后2 h，可評價的病例數(shù)A1組(n=518)、B1組(n=503)和P1組(n=524)。①頭疼緩解分別為330例(59.5%)、334例(59.4%)和234例(42.2%)。 A1組與P1組比較，OR=2.5，95%CI=(1.9，3.3)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=2.4，95%CI=(1.8，3.1)，P<0.001。②惡心緩解449例(80.9%)、448例(79.7%)和427例(77.1%)。A1組與P1組比較，OR=1.2，95%CI=(0.9，1.7)P=0.153；B1組與P1組比較，OR=1.2，95%CI=(0.9，1.6)，P=0.276。③懼聲緩解419例(75.5%)、426例(75.8%)和374例(67.5%)。A1組與P1組比較，OR=1.5，95%CI=(1.1，1.9)，P=0.005；B1組與P1組比較，OR=1.6，95%CI=(1.2，2.0)，P=0.002。④畏光緩解379例(68.3%)、388例(69.0%)和294例(53.1%)。A1組與P1組比較，OR=2.0，95%CI=(1.5，2.6)，P<0.001；B1組與P1組比較，OR=2.1，95%CI=(1.7，2.8)，P<0.001。⑤嘔吐緩解546例(98.4%)、549例(97.7%)和546例(98.6%)。A1組與P1組比較，OR=0.9，95%CI=(0.3，2.3)，P=0.773；B1組與P1組比較，OR=0.6，95%CI=(0.3，1.5)，P=0.286[4]。

3.2.4意向人群服藥后2 h整體變化的印象及殘疾程度改善 可評價的病例數(shù)A1組(n=555)、B1組(n=562)和P1組(n=554)。①整體變化的印象：非常好57例(10.3%)、54例(9.6%)和34例(6.1%)；好多了153例(27.6%)、155例(27.6%)和87例(15.7%)；好一點143例(25.8%)、153(例27.2%)和159例(28.7%)；未變化 60例(10.8%)、83例(14.8%)和146例(26.4%)；有點糟31例(5.6%)、16例(2.8%)和28例(5.1%)；更差13例(2.3%)、8例(1.4%)和14例(2.5%)；更厲害5例(0.9%)、8例(1.4%)和3例(0.5%)。A1組與P1組比較，P<0.001；B1組與P1組比較，P<0.001。②殘疾程度：不影響180例(32.4%)、181例(32.2%)和119例(21.5%)；輕微干擾115例(20.7%)、137例(24.4%)和156例(28.2%)；明顯干擾92例(16.6%)、95例(16.9%)和122例(22.0%)；需臥床休息為75例(13.5%)、64例(11.4%)和74例(13.4%)。A1組與P1組比較，P<0.001；B1組與P1組比較，P<0.001[4]。

3.3臨床試驗二 研究編號301，代號SPARTAN，臨床編號NCT02605174，是一項多中心、安慰藥對照Ⅲ期臨床試驗，納入偏頭痛成人患者3005例，在美、英和德國125個臨床試驗中心，通過互動式響應(yīng)技術(shù)系統(tǒng)，按1：1：1：1比例隨機(jī)分為服用拉米地坦片200 mg(n=750，簡稱A2組)、服拉米地坦片100 mg (n=754，簡稱B2組、服拉米地坦片50 mg (n=750，簡稱C2組)或安慰藥片(n=751，簡稱P2組)。首次服藥后，于偏頭痛發(fā)作4 h內(nèi)，服第2次劑量。依次類推，在30 d內(nèi)，服藥次數(shù)不超過4次。每次在服藥48 h后，患者用電子 日記記錄頭痛、惡心、懼聲和畏光及MBS[5]。

3.3.1患者疾病基線特征 ①可評價的病例數(shù)：A2組(n=649)，B2組(n=635 )，C2組(n=654)或P2組(n=645)。年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差分別為41.8(12.4)歲、43.4(12.6)歲、42.8(13.2)歲和42.6(12.9)歲。女性為536例(82.6%)、539例(84.9%)、554例(84.7%)和545例(84.5%)。BMI均值與標(biāo)準(zhǔn)差為30.1(8.2) kg·(m2)-1、30.1(8.3)kg·(m2)-1、29.7(7.6) kg·(m2)-1和30.4(11.1) kg·(m2)-1。偏頭痛MIDAS總分均值與標(biāo)準(zhǔn)差為32.9 (23.5)分、31.3 (20.7) 分、33.2 (25.2)分和31.5 (23.1)分。偏頭痛病史持續(xù)時間均值與標(biāo)準(zhǔn)差為17.6(12.6)年、19.2(13.6)年、18.6(12.9)年和17.9(12.8)年。試驗前3個月，每個月偏頭痛發(fā)作次數(shù)均值與標(biāo)準(zhǔn)差為5.3(1.9)次、5.3(1.9)次、5.2(2.0)和5.5(2.4)次。有先兆病史為229例(35.3%)、238例(37.5%)、226例(34.6%)和244例(37.8%)。無先兆期病史為416例(64.1%)、397例(62.5%)、424例(64.8%)和399例(61.9%)。服偏頭痛預(yù)防藥為121例(18.6%)、122例(19.2%)、125例(19.1%)和126例(19.5%)。心血管危險因素≥1為528例(81.4%)、510例(80.3%)、508例(77.7%)和517例(80.2%)。曾發(fā)生≥1次心臟病事件史為33例(5.1%)、40例(6.3%)、36例(5.5%)和46例(7.1%)[5]。

②修正后的意向治療人群：可評價的病例數(shù)A2組(n=528)、B2組(n=532)、C2組(n=556)或P2組(n=540)。嚴(yán)重頭痛為147例(27.8%)、159例(29.9%)、152例(27.3%)和165例(30.6%)；中度頭痛為374例(70.8%)、364例(68.4%)、392例(70.5%)和369例(68.3%)；輕度頭痛為7例(1.3%)、9例(1.7%)、12例(2.2%)和5例(0.9%)。基線癥狀：懼聲326例(61.7%)、345例(64.8%)、330例(59.4%)和353例(65.4%)；畏光397例(75.2%)、406例(76.3%)、427例(76.8%)和419例(77.6%)；惡心219例(41.5%)、235例(44.2%)、245例(44.1%)和249例(46.1%)；無癥狀45例(8.5%)、32例(6.0%)、44例(7.9%)和26例(4.8%)。MBS時A2組(n=483)、B2組(n=500)、C2組(n=512)和P2組(n=514)。懼聲110例(20.8%)、110例(20.7%)、108例(19.4%)和119例(22.0%)；畏光269例(50.9%)、276例(51.9%)、277例(49.8%)和268例(49.6%)；惡心104例(19.7%)、114例(21.4%)、127例(22.8%)和127例(23.5%)。偏頭痛發(fā)作后開始服藥時間均值與SD為1.2(1.1)h、1.2(1.1)h、1.1(1.0)h和1.2(1.1)h。有癥狀者患者寧可選擇MBS的概率，懼聲110/326例(33.7%)、110/345例(31.9%)、108/330例(32.7%)和119/353例(33.7%)；畏光269/397例(67.8%)、276/406例(68.0%)、 277/427例(64.9%)和268/419例(64.0)；惡心104/219例(47.5%)、114/235例(48.5%)、127/245例(51.8%)和127/249例(51.0%)[5]。

3.3.2治療組單次給藥后臨床療效評價指標(biāo) ①主要療效終點：可評價的病例數(shù)A2組(n=528)、B2組(n=532)、C2組(n=556)及P2組(n=540)。服藥2 h內(nèi)無頭痛205例(38.8%)、167例(31.4%)、159例(28.6%)和115例(21.3%)；A2組與P2組比較，OR為2.3，95%CI=(1.8，3.1)，P<0.001；B2組與P2組比較，OR為1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001；C2組與P2組比較，OR為1.5，95%CI=(1.1，1.9)，P=0.003。MBS為235例(48.7%)、221例(44.2%)、209例(40.8%)和172例(33.5%)；A2組與P2組比較，OR為1.9，95%CI=(1.4，2.4)；B2組與P2組比較，OR為1.6，95%CI=(1.2，2.0)，P<0.001；C2組與P2組比較，OR為1.4，95%CI=(1.1，1.8)，P=0.009[5]。

②次要療效終點：可評價的意向治療人群病例數(shù)，A2組(n=565)、B2組(n=571)、C2組(n=598)及P2組(n=576)。服藥24 h患者持續(xù)無頭痛128例(22.7%)、102例(17.9%)、103例(17.2%)和77例(13.4%)；A2組與P2組比較，OR為1.9，95%CI=(1.4，2.6)，P<0.01；B2組與P2組比較，OR為1.4，95%CI=(1.0，1.9)，P=0.02；C2組與P2組比較，OR為1.3，95%CI=(1.0，1.9)，P=0.036。服藥48 h患者持續(xù)無頭痛為111例(19.6%)、86例(15.1%)、89例(14.9%)和68例(11.8%)；A2組與P2組比較，OR為1.8，95%CI=(1.3，2.5)；B2組與P2組比較，OR為1.3，95%CI=(0.9，1.9)，P=0.058；C2組與P2組比較，OR為1.3，95%CI=(0.9，1.8)，P=0.065。服藥后2 h頭痛緩解367例(65.0%)、370例(64.8%)、353例(59.0%)和274例(47.7%)；A2組與P2組比較，OR為2.4，95%CI=(1.8，3.1)，P<0.001；B2組與P2組比較，OR為2.3，95%CI=(1.7，2.9)，P<0.001；C2組與P2組比較，OR為1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001。無懼聲431例(76.3%)、428例(75.0%)、428例(71.6%)和368例(63.9%)；A2組與P2組比較，OR為1.8，95%CI=(1.4，2.4)，P<0.001；B2組與P2組比較，OR為1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001；C2組與P2組比較，OR為1.4，95%CI=(1.1，1.9)，P<0.001。無畏光391例(69.2%)、380例(66.5%)、368例(61.5%)和309例(53.6%)；A2組與P2組比較，OR為2.0，95%CI=(1.5，2.6)，P<0.001；B2組與P2組比較，OR為1.8，95%CI=(1.4，2.3)，P<0.001；C2組與P2組比較，OR為1.4，95%CI=(1.1，1.8)，P=0.005。無惡心460例(81.4%)、468例(82.0%)，473例(79.1%)和465例(80.7%)；A2組與P2組比較，OR為1.0，95%CI=(0.8，1.4)，P=0.834；B2組與P2組比較，OR為1.1，95%CI=(0.8，1.5)，P=0.629；C2組與P2組比較，OR為0.9，95%CI=(0.7，1.2)，P=0.443。無嘔吐為557例(98.6%)、567例(99.3%)、588例(98.3%)和571例(99.1)；A2組與P2組比較，OR為0.6，95%CI=(0.2，1.8)，P=0.373；B2組與P2組比較，OR為1.2，95%CI=(0.3，4.6)，P=0.749；C2組與P2組比較%較，OR為0.5，95%CI=(0.2，1.5)，P=0.229[5]。

3.3.3意向人群服藥后2 h整體變化的印象及殘疾程度改善 可評價的病例數(shù)A2組(n=565)、B2組(n=571)、C2組(n=598)及P2組(n=576)[5]。

① 整體印象變化：非常好為82例(14.5%)、74例(13.0%)、66例(11.0%)和46例(8.0%)；好多了為158例(28.0%)、161例(28.2%)、153例(25.6%)和115例(20.0%)；好一點為155例(27.4%)、163例(28.5%)、175例(29.3%)和162例(28.1%)；未變化為70例(12.4%)、75例(13.1%)、98例(16.4%)和152例(26.4)%；有點糟為20例(3.5%)、27例(4.7%)、29例(4.8%)和25例(4.3%)；更差為13例(2.3%)、10例(1.8%)、11例(1.8%)和15例(2.6%)；更厲害為5例(0.9%)、3例(0.5%)、4例(0.7%)和1例(0.2%)。A2組與P2組比較，P<0.001；B2組與P2組比較，P<0.001；C2組與P2組比較，P<0.001[5]。

② 殘疾程度：不影響為209例(37.0%)、193例(33.8%)、187例(31.3%)和143例(24.8%)；輕微干擾為145例(25.7%)、177例(31.0%)、165例(27.6%)和161例(28.0%)；明顯干擾為92例(16.3%)、91例(15.9%)、108例(18.1%)和139例(24.1%)；需臥床休息為57例(10.1%)、52例(9.1%)、76例(12.7%)和73例(12.7%)。A2組與P2組比較，P<0.001；B2組與P2組比較，P<0.001；C2組與P2組比較，P<0.001[5]。

3.4臨床試驗的結(jié)論 2項Ⅲ期臨床試驗納入偏頭痛受試者5236例，隨機(jī)分為服拉米地坦片200 mg(n=1495，A組)、100 mg(n=1498，B組)、50 mg(n=750，C組)和安慰藥(n=1493，P組)，在每次偏頭痛發(fā)作30 min～2.0 h服藥，可評價的病例數(shù)A組(n=1046)、B組(n=1035)、C組(n=556) 和P組(n=1064)[6]。

①偏頭痛緩解率。2 h緩解：A組為329例(31.5%)、B組為280例(27.1%)、C組為144例(25.9%)。P組為178例(16.7%)；A組與P組比較，差距14.8%，OR為2.3，95%CI=(1.9，2.8)，P<0.001；B組與P組比較，差距10.4%，OR為1.9，95%CI=(1.5，2.3)，P<0.001；C組與P組比較，差距為9.2%，OR為1.6，95%CI=(1.2，2.0)，P<0.001。24 h持續(xù)緩解：A組為278例(18.6%)、B組為155例(15.0%)、C組為88例(15.8%)和P組為101例(9.5%)；A組與P組比較，差距為9.1%，OR為2.1，95%CI=(1.7，2.8)，P<0.001；B組與P組比較，差距為5.5%，OR為1.7，95%CI=(1.3，2.2)，P<0.001；C組與P組比較，差距為6.3%，OR為1.5，95%CI=(1.1，2.1)，P<0.01。48 h持續(xù)緩解：A組為166例(15.9%)、B組為142例(13.7%)、C組為75例(13.5%)和P組為90例(8.6%)；A組與P組比較，差距為7.3%，OR為2.0，95%CI=(1.5，2.6)，P<0.001；B組與P組比較，差距為5.1%，OR為1.7，95%CI=(1.3，2.2)；C組與P組比較，差距為4.9%，OR為1.5，95%CI=(1.1，2.1)，P<0.01[6]。

②殘疾緩解率。2 h緩解：A組為364例(34.8%)、B組為343例(33.1%)、C組為177例(31.8%)和P組為247例(23.2%)；A組與P組比較，差距11.6%，OR為1.8，95%CI=(1.5，2.1)，P<0.001；B組與P組比較，差距9.9%，OR為1.6，95%CI=(1.4，2.0)，P<0.001；C組與P組比較，差距為8.6%，OR為1.4，95%CI=(1.1，1.8)，P<0.01。24 h持續(xù)緩解：A組為208例(19.9%)、B組為173例(16.7%)、C組為105例(18.9%)，P組為123例(11.6%)；A組與P組比較，差距8.3%，OR為1.9，95%CI=(1.5，2.4)，P<0.001；B組與P組比較，差距5.1%，OR為1.5，95%CI=(1.2，2.0)，P<0.001；C組與P組比較，差距為7.3%，OR為1.6，95%CI=(1.2，2.1)，P<0.01。48 h持續(xù)緩解：A組為180例(17.2%)、B組為149例(14.4%)、C組為88例(15.8%)，P組為109例(10.2%)；A組與P組比較，差距7.0%，OR為1.8，95%CI=(1.4，2.4)，P<0.001；B組與P組比較，差距4.2%，OR為1.5，95%CI=(1.1，1.9)，P<0.001；C組與P組比較，差距為5.6%，OR為1.5，95%CI=(1.1，2.0)，P<0.01[6]。

4 不良事件概況

拉米地坦片可評價的不良事件(treatment emergent adverse event，TEAE)數(shù)據(jù)包含2項Ⅲ期臨床試驗，累計納入受試者5 236例，其中A組口服拉米地坦片200 mg(n=1 495)，B組服拉米地坦片100 mg(n=1 498)，C組服拉米地坦片50 mg(n=750)和P組服安慰藥片(n=1 493)，因服藥劑量不同，受試者病情各異，臨床試驗發(fā)生的不良事件也各不相同，只能按試驗批號分別列舉所發(fā)生的不良事件[4-5]。

4.1臨床試驗一 可評價的病例數(shù)：A1組(n=609)、B1組(n=630)和P1組(n=617)。

①首次劑量后48 h內(nèi)受試者至少發(fā)生一次不良事件(TEAE)：260例(42.7%)、229例(36.3%)和101例(16.4%)；至少發(fā)生一次與試驗研究藥物有關(guān)的TEAE為237例(38.9%)、205例(32.5%)和78例(12.6%)；至少發(fā)生一項嚴(yán)重TEAE為2例(0.3%)、0%和1例(0.2%)；任何≥2%的TEAE：眩暈為99例(16.3%)、79例(12.5%)和21例(3.4%)；感覺異常為48例(7.9%)、36例(5.7%)和13例(2.1%)；嗜睡為33例(5.4%)、36例(5.7%)和14例(2.3%)；惡心為32例(5.3%)、19例(3.0%)和12例(1.9%)；疲乏為19例(3.1%)、26例(4.1%)和2例(0.3%)；昏睡為15例(2.5%)、12例(1.9%)和2例(0.3%)[4]。

②心臟病不良事件(TEAE)發(fā)生率：心悸為4例(0.7%)，2例(0.3%) 和0%；竇性心動過緩為1例(0.2%)、0%和0%；心動過緩為0%、1例(0.2%)和1例(0.2%)；心動過速為0%、1例(0.2%)和0%；左心室肥大為0%、0%和1例(0.2%)[4]。

4.2臨床試驗二 可評價的病例數(shù)A2組(n=649)、B2組(n=635)、C2組(n=654)及P2組(n=645)

①首次劑量后48 h內(nèi)受試者至少發(fā)生一次不良事件(TEAE)：分別為253例(39.0%)、229例(36.1%)、166例(25.4%)和75例(11.6%)；眩暈為117例(18.0%)、115例(18.1%)、56例(8.6%)和16例(2.5%)；嗜睡為42例(6.5%)、29例(4.6%)、35例(5.4%)和13例(2.0%)；感覺異常為43例(6.6%)、37例(5.8%)、16例(2.4%)和6例(0.9%)；疲乏為31例(4.8%)、26例(4.1%)、18例(2.8%)和6例(0.9%)；惡心為17例(2.6%)、21例(3.3%)、18例(2.8%)和8例(1.2%)；昏睡為14例(2.2%)、8例(1.3%)、8例(1.2%)和1例(0.2%)[5]。

②心臟病TEAEs發(fā)病：心悸為2例(0.3%)、2例(0.3%)、2例(0.3%)和1例(0.2%)；心動過速為2例(0.3%)、2例(0.3%)、1例(0.2%)和0%[5]。

5 適應(yīng)證

半琥珀酸拉米地坦片適用于有或無先兆癥狀的成人偏頭痛患者的急性治療。不能用于偏頭痛的預(yù)防性治療[1-2]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 半琥珀酸拉米地坦片為速釋片，有2種規(guī)格，每片含有效成分拉米地坦50 mg 和100 mg，其穩(wěn)定成分半琥珀酸拉米地坦分別為57.824 mg和115.65 mg[1-2]。

6.2推薦劑量與用法 根據(jù)需要，分別口服拉米地坦片50，100或200 mg，每天一次，在24 h內(nèi)服藥不超過一劑。除非患者能等至少8 h，否則在服用拉米地坦片時，不能駕駛車輛或操作機(jī)器。在偏頭痛發(fā)作時，加服第2次劑量尚未被證明是否有效。在30 d內(nèi)，偏頭痛發(fā)作平均≥4次，治療的安全性尚未被評估。是否在進(jìn)餐時服藥均可[1-2]。

7 用藥注意事項與警示

7.1駕駛障礙 拉米地坦片可導(dǎo)致嚴(yán)重駕駛障礙。受試者單次服拉米地坦片50，100或200 mg，能明顯使受試者的駕駛能力受損。此外，據(jù)報道，單次服拉米地坦片后8 h，嗜睡發(fā)生率比安慰藥更嚴(yán)重。建議患者在每次服用拉米地坦片后至少8 h內(nèi)，不能從事需要完全精神警戒的、有潛在危險的活動，如駕駛機(jī)動車或操作機(jī)器。不能遵循這一建議的患者，不應(yīng)該服用拉米地坦片。醫(yī)生和患者應(yīng)該意識到，患者可能無法評估自己的駕駛能力和拉米地坦片所造成的損傷程度[1-2]。

7.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑郁癥 拉米地坦片可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)憂郁癥，包括眩暈和鎮(zhèn)靜。因拉米地坦片可能導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、其他認(rèn)知和(或)神經(jīng)精神方面的不良反應(yīng)及駕駛障礙。若拉米地坦片與乙醇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥聯(lián)用時，更應(yīng)慎用。服用拉米地坦片后至少8 h內(nèi)，應(yīng)忠告患者不駕駛車輛或從事其他需要完全精神警戒的活動[1-2]。

7.35-羥色胺綜合征 臨床試驗中，接受拉米地坦片治療的患者曾報告出現(xiàn)與5-羥色胺綜合征一致的反應(yīng)，這些患者并未服用與5-羥色胺綜合征相關(guān)的藥物。拉米地坦片與5-羥色胺類藥物聯(lián)合用藥也可能發(fā)生5-羥色胺綜合征，如，與選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制藥(serotonin and noradrenline reuptacke inhibitors，SNRIS)、三環(huán)抗抑郁藥(tricyclic antidepressive agents，TCAS)和單胺氧化酶(MAO)抑制藥聯(lián)用。5-羥色胺綜合征癥狀包括精神狀態(tài)改變(如激動、幻覺、昏迷)，自主神經(jīng)不穩(wěn)定(如心動過速、血壓不穩(wěn)定、高熱)，神經(jīng)肌肉癥狀(如過度反射不協(xié)調(diào))和(或)胃腸道癥狀(如惡心、嘔吐、腹瀉等)。在接受新的或更大劑量的5-羥色胺能藥物后，癥狀通常在幾分鐘到幾小時內(nèi)出現(xiàn)。如果懷疑有5-羥色胺綜合征，應(yīng)停止服用拉米地坦片[1-2]

7.4藥物濫用性頭痛 每個月發(fā)生時間≥10 d，濫用急性偏頭痛藥，如麥角胺、曲坦類藥物、阿片類藥物或聯(lián)用這些藥物可能導(dǎo)致頭痛加劇(即藥物濫用頭痛)。藥物濫用引起的頭痛可表現(xiàn)為類似偏頭痛的日常頭痛或使偏頭痛發(fā)作頻率明顯增加。有必要對患者進(jìn)行解毒，包括停服濫用藥物和治療戒斷癥狀，如頭痛短暫惡化等[1-2]。

7.5妊娠婦女用藥 目前尚無足夠的數(shù)據(jù)證明孕婦