兒童性早熟長期GnRHa治療問題的哲學(xué)思辨*

李全紅 郭 品 田 靖 張紅紅 張楊萍

目前，隨著物質(zhì)生活日益豐富，伴隨營養(yǎng)改變、環(huán)境污染，中國性早熟發(fā)病率近年來不斷上升，兒童性早熟患病率僅次于肥胖癥，占內(nèi)分泌疾病的第二位[1]。目前對于性早熟的治療，主要推薦使用促性腺激素釋放激素類似物(Gonadotropin releasing hormone analogue,GnRHa)治療[2]。這些藥物均為外源性的激素類似物，長期使用后對兒童有哪些近期或遠(yuǎn)期的影響，是當(dāng)前臨床實際工作中需要引起的注意，同時需要辯證看待及解決的問題。

1 性早熟是否需要長期GnRHa治療

性早熟是一種青春發(fā)育的異常，表現(xiàn)為青春期的特征如生長突增、生殖器官及性征的發(fā)育成熟等均比同年齡兒童明顯提前。一般認(rèn)為，男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征，并伴有體格的過速發(fā)育，稱為性早熟[2]。所有疾病均有輕重程度的區(qū)分，性早熟也不例外。不要一遇到兒童性早熟就如臨大敵，不分輕重緩急，不考慮患兒與家屬的意愿，一開始就直接使用GnRHa注射治療，違背自然力的規(guī)律，造成過度醫(yī)療。

我們必須清楚地認(rèn)識到，性早熟并不是傳統(tǒng)意義上的疾病，如感染、中毒、癌癥等疾病，它并不會直接導(dǎo)致兒童身體的殘疾或危及生命。除去周圍人群態(tài)度及社會輿論等原因，并不會對兒童的身體健康造成過多的影響。

同時，我們?nèi)梭w有著自身抵御疾病的自然力，無論中醫(yī)還是西方醫(yī)學(xué)鼻祖，都將醫(yī)學(xué)定義為依靠人類自然力幫助人類渡過患病難關(guān)，治愈疾病最后還是要依靠人體自身的自然力來完成的[3]。

性早熟在一定程度上是可防可控的[4]。 在生活中改變不良生活方式，規(guī)律作息，積極戶外運(yùn)動，避免接觸受污染及含激素食物，減少接觸電子產(chǎn)品、情感類電視以及書籍等時間及機(jī)會，引導(dǎo)兒童積極的、陽光的、向上的、樂觀的心理，可以在一定程度上減少性早熟的發(fā)病率及減輕病情的嚴(yán)重程度[5]。

2 長期GnRHa與長期中藥治療性早熟的利弊

性早熟指南推薦的藥物治療方案是GnRHa治療,在連續(xù)長期GnRHa給藥后，可觀察到促黃體生成素和卵泡刺激素的分泌量持續(xù)下降以及睪丸和卵巢的類固醇合成明顯減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟，從而達(dá)到治療性早熟、改善最終身高的目的。我國在20世紀(jì)90年代開始使用GnRHa治療性早熟，至今有30多年的臨床經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)其療效確切，但對于藥物不良報道較少[6]，國外相對較多。其次，價格高昂，許多家長因各方面的原因不愿接受，選擇中醫(yī)藥治療。

有很多中醫(yī)著作中提及了性早熟的相關(guān)內(nèi)容，早在《素問·上古天真論》中就明確指出：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子?！爆F(xiàn)代進(jìn)行了本病的中醫(yī)學(xué)臨床與試驗研究認(rèn)為：性早熟的發(fā)生多因疾病，過食某些滋補(bǔ)品、含生長激素飼料喂養(yǎng)的禽畜類食物，或誤服某些藥物，使陰虛火旺、相火妄動；或肝郁化火，導(dǎo)致“天癸”早至。治療多采用疏肝解郁、滋陰降火等法，均取得了較好的療效[7]。筆者所在醫(yī)院也曾自制“性早熟合劑”，對于性早熟早期及中期患兒，均取得很好的效果[8]。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥治療性早熟，有其不良反應(yīng)少、辨證施治、價格經(jīng)濟(jì)、患兒及家屬易于接受等優(yōu)點(diǎn)。

對于西藥注射劑治療性早熟，患兒及家屬的心理接受度通常不如中醫(yī)藥治療的高。這和我們國家的文化教育與傳承有關(guān)。中醫(yī)藥在中國有幾千年的歷史與傳承，我們不可否認(rèn)中醫(yī)藥的貢獻(xiàn)與地位，但任何藥物，拋開治療對象的對比與參照物來談作用，都是空談。

民間有“是藥三分毒”的說法。這里的“藥”是指所有的藥物，包括中藥和西藥。有些人強(qiáng)化中藥的天然與作用，弱化其毒副作用，強(qiáng)化西藥的毒副作用而弱化其特有的作用和速效；相反，也有人比較推崇西藥，覺得中藥比較落后。我們要充分認(rèn)識中藥與西藥治療性早熟所產(chǎn)生作用與不良反應(yīng)的不同機(jī)制，有助于充分評估不同的治療方案，全面分析治療后患兒的所有反應(yīng)，適當(dāng)處理用藥問題，化解治療矛盾，規(guī)避治療風(fēng)險，達(dá)到合理用藥的目的[9]。

由于青春成熟進(jìn)程是動態(tài)的，對每個個體的判斷也應(yīng)是動態(tài)的，一旦中樞性性早熟診斷確立。有研究顯示，在性腺功能不受抑制的前提下，經(jīng)常性的有氧運(yùn)動有助于女孩實現(xiàn)生長/成熟正平衡、改善成年身高的目標(biāo)[10]。

對于輕度的性早熟，普遍認(rèn)為只需要進(jìn)行生活方式、飲食習(xí)慣等干預(yù)；對于中度性早熟，普遍認(rèn)為生活方式干預(yù)加上中醫(yī)藥治療，對于生活方式干預(yù)及中醫(yī)藥治療無效后的性早熟，也應(yīng)該考慮到患兒及家長意愿后，再采取GnRHa注射治療。對初評認(rèn)為暫時不需治療者也需定期復(fù)查其身高和骨齡變化，定期再評估治療的必要性，按需制定治療方案。

病例1:患兒，女，2012年1月10日出生，患兒1月前雙乳增大伴疼痛，伴身高無增長半年，父身高170cm,母身高160cm，兒童遺傳靶身高(158±8)cm，診斷為中樞性性早熟。目前患兒身高132cm,骨齡8歲。醫(yī)生建議改變飲食習(xí)慣，加強(qiáng)縱向運(yùn)動，口服逍遙丸。1月后，乳房腫脹及疼痛消失。

這就表明性早熟早期，運(yùn)用生活方式干預(yù)加上中醫(yī)藥治療的方式是可行的[7]?；純杭凹覍僖惨子诮邮堋?/p>

性早熟使用GnRHa的治療首先應(yīng)明確治療范圍，并非所有性早熟患兒均需要GnRHa治療[11]。為達(dá)改善成年期終身高目的，適用指征為生長潛能明顯受損和同時還有剩余生長潛能的患兒，即骨齡明顯超前而骺端尚未開始融合者[12]。

但目前仍存在過度治療的情況。

病例2:患兒，女，2006年5月14日出生，患兒一年前雙乳增大不伴疼痛，伴身高無增長半年，父身高160cm,母身高150cm，兒童遺傳靶身高(148±8)cm，目前身高148cm，診斷為中樞性性早熟。但父母對孩子身高的期望值過高，希望孩子一定要長到165cm以上，主動要求注射注射用曲普瑞林，醫(yī)生也給予開具藥物治療，治療6個月后發(fā)現(xiàn)身高停止增長4月，屬于違背自然規(guī)律的過度治療[13]。

病例3:患兒，女，2007年1月14日出生，患兒一年前雙乳增大不伴疼痛，伴身高無增長半年，父身高170cm,母身高160cm，遺傳靶身高(158±8)cm。診斷為中樞性性早熟?；純汗驱g已≥13歲，仍給予注射注射用曲普瑞林，治療6個月后發(fā)現(xiàn)身高基本停止增長，后才停止使用注射用曲普瑞林。屬于超范圍使用藥物的過度治療。

3 長期使用GnRHa后發(fā)生不良反應(yīng)的正確處理

機(jī)體在自然狀態(tài)下分泌生理劑量促性腺激素釋放激素作用于下丘腦上的受體，刺激機(jī)體產(chǎn)生適量的激素以維持機(jī)體的正常生理作用。GnRHa是人工合成的長效激素，其藥效是天然促性腺激素釋放激素的35倍～100倍。用藥后可能會產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，如心血管系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)、代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)等全身的不良反應(yīng)，最終導(dǎo)致心悸、胃部不適、血糖升高、體重增加、卵巢囊腫、骨質(zhì)丟失等[14]。

在國內(nèi)，對使用GnRHa后發(fā)生的不良反應(yīng)報道較少，國外報道相對較多。例如，歐洲藥品管理局藥物警戒工作組提出了GnRHa會增加發(fā)生抑郁癥或抑郁癥狀的風(fēng)險；加拿大衛(wèi)生部向醫(yī)療專業(yè)人員和患者發(fā)布信息，指出GnRHa會增加某些心臟病的風(fēng)險；美國食品藥品管理局要求生產(chǎn)廠家修改說明書警示GnRHa會增和某些心血管疾病，包括心臟病發(fā)作、心源性猝死、中風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險。并且，目前沒有研究對兒童使用GnRHa的糖尿病和心血管疾病風(fēng)險進(jìn)行評估。

通過對筆者所在醫(yī)院215例長期使用GnRHa治療病例的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中樞性性早熟兒童在使用GnRHa治療后的性激素水平、生長指標(biāo)等均獲得了不同程度的改善，治療前后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。215例病例中，女性210例，女童發(fā)生不良反應(yīng)18例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.37%；男童5例，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；少數(shù)民族10例，也未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。女童常見不良反應(yīng)有：注射部位疼痛、硬結(jié)，發(fā)熱，陰道出血，陰道分泌物增加、惡心等，但同時也發(fā)現(xiàn)了4類說明書中未提及的問題類型，如骨齡控制不佳、生長速率減慢、肥胖、脫發(fā)等新發(fā)問題，具體病例情況如下。

病例4:患兒，女，一年前雙乳增大不伴疼痛，伴身高、體重增長加快，就診時骨齡為5.6歲(>實際年齡1.5歲)。使用醋酸曲普瑞林2年后發(fā)現(xiàn)，骨齡仍>實際年齡1.5歲。使用GnRHa后，骨齡仍控制不佳。

病例5:患兒，女，一年前雙乳增大不伴疼痛，伴身高體重增長加快，使用曲普瑞林治療6個月后發(fā)現(xiàn)身高停止增長3月。這就是使用GnRHa后導(dǎo)致生長速率減慢。

病例6:患兒，女，半年前雙乳增大不伴疼痛，就診時體重31kg 。使用曲普瑞林治療一年后發(fā)現(xiàn)體重增加明顯，治療18個月體重增長8kg。使用GnRHa后導(dǎo)致肥胖。

病例7：患兒，女，2周前雙乳增大不伴疼痛，身高、體重增長無加快，使用曲普瑞林治療18月后發(fā)現(xiàn)頭發(fā)脫落明顯，使用GnRHa后導(dǎo)致脫發(fā)。

目前有些醫(yī)生過于強(qiáng)化GnRHa抑制兒童性發(fā)育、改善最終身高的作用，而弱化其藥物本身帶來的不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期影響。這其中有權(quán)威所引發(fā)的、謀利驅(qū)動下的及藥物萬能論導(dǎo)致的過度醫(yī)療的原因[13]，也有家長期望值過高的原因。

藥物與疾病的關(guān)系實際也是藥物與健康的關(guān)系。特別是對于20世紀(jì)80年代才上市使用，用于兒童身上才30多年的年輕藥物——GnRHa，更需要進(jìn)行療效和不良反應(yīng)的預(yù)估，即預(yù)估這個治療方案效果怎樣，不良反應(yīng)的風(fēng)險和后果怎樣。

4 辯證看待性早熟長期GnRHa治療面臨的問題

目前，確實存在性早熟發(fā)病率高的現(xiàn)象，適當(dāng)干預(yù)可改善患兒成人期的最終身高,預(yù)防與性早熟可能相關(guān)的社會心理問題。但也存在一些因為各種原因?qū)е翯nRHa過度使用的情況。

針對這些情況，家長及醫(yī)生均應(yīng)該正視性早熟的問題。一方面，家長要清楚地認(rèn)識到，性早熟預(yù)防重于治療，重視人體自然力在疾病中的作用。需要從生活方式上改變，同時清楚認(rèn)識到性早熟并不是傳統(tǒng)意義上的疾病。有些家長違背自然規(guī)律，對孩子身高寄予超高的希望，過分強(qiáng)化身高對孩子未來生活的影響，這種情緒也在影響著孩子，讓孩子產(chǎn)生高個才能有更好未來的想法，一旦身高不如人意，又產(chǎn)生自卑、氣餒甚至叛逆等現(xiàn)象。這就需要家長正視性早熟，性早熟需要科學(xué)規(guī)范的對待，即使未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，也要引導(dǎo)兒童積極的、陽光的、向上的、樂觀的心理。

另一方面，臨床醫(yī)生在治療性早熟時需辯證施治，科學(xué)規(guī)范，盡量減少不必要的醫(yī)學(xué)干預(yù)，對于確實需要使用GnRHa治療的患兒，治療方案宜個體化，避免過度用藥，用藥期間密切關(guān)注患者的生理因素、體質(zhì)因素、病理因素和人文因素等，在治療過程中發(fā)現(xiàn)療效不好或出現(xiàn)不良反應(yīng)的時候，能綜合地、動態(tài)地分析可能影響藥物治療反應(yīng)的內(nèi)因和外因，并做好家長的宣傳教育與溝通工作。

5 結(jié)語

關(guān)于兒童使用GnRHa治療性早熟、改善終身高獲益的報道不一[15]，但長期使用GnRHa，對處于身體發(fā)育快速的兒童是否將會帶來一些新的問題，這是目前各類文獻(xiàn)中提及較少的問題，也是需要辯證看待及解決的問題。對于確實需要長期使用GnRHa時，應(yīng)根據(jù)兒童的實際情況辨證施治。第一，對于性早熟，預(yù)防重于治療，需要早期診斷早期干預(yù)，重視人體自然力在疾病中的作用。第二，性早熟的治療方案需兼顧安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理的原則，長期使用GnRHa需個體化用藥，避免過度用藥，用藥期間密切監(jiān)護(hù)，全面分析治療后患兒的所有反應(yīng)，適當(dāng)處理用藥過程中的不良反應(yīng)，化解治療矛盾，規(guī)避治療風(fēng)險，達(dá)到合理用藥的目的[10]。第三，長期治療的過程中應(yīng)考慮到藥物不良反應(yīng)的耐受性、患兒身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量、性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育需求以及患兒家庭經(jīng)濟(jì)情況等因素，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等方法尋找治療兒童性早熟更安全、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物和方法，如生活方式的干預(yù)、中藥、中西醫(yī)結(jié)合治療、聯(lián)合用藥等方法，能安全、有效地治療兒童性早熟，保護(hù)兒童身體健康。