祛痰通陽湯對慢性心力衰竭（氣虛血瘀型）患者炎性因子和T淋巴細胞亞群的影響*

王居平，施 樂，楊維倫，馮利民

（1.天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 300400；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

慢性心力衰竭（CHF）是眾多心血管疾病的終末期綜合征，是心臟的結(jié)構(gòu)和/或功能異常，導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征[1]。近年來心力衰竭的診療技術(shù)不斷提高，但是它仍然是導(dǎo)致全世界住院病例死亡的主要原因。據(jù)報道[2-3]發(fā)達國家成年人心力衰竭的患病率約為1%～2%，而中國心力衰竭患者達到400萬，CHF的患病率為0.9%，已成為重要的全球性公共衛(wèi)生問題。目前臨床上常用利尿、強心、擴血管、β受體拮抗等藥物治療CHF患者，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)較大，而且部分患者臨床效果不顯著[4-5]。中醫(yī)學(xué)認為CHF屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜，本虛以氣虛為主，標(biāo)實以血瘀為主，治療應(yīng)以益氣活血、溫陽利水、化痰通絡(luò)為原則[6-7]。祛痰通陽湯是根據(jù)張景仲《金匱要略》中的枳實薤白桂枝湯加減化裁而成，具有益氣溫陽、活血化瘀、行氣止痛、祛痰通絡(luò)之功效，天津市北辰區(qū)中醫(yī)院應(yīng)用祛痰通陽湯治療CHF（氣虛血瘀型）患者，臨床效果較佳。本研究通過觀察祛痰通陽湯對CHF（氣虛血瘀型）患者臨床療效及對炎癥因子和T淋巴細胞亞群水平的影響，為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇天津市北辰區(qū)中醫(yī)院心內(nèi)科2015年1月—2018年6月就診的CHF（氣虛血瘀型）患者118例，按照隨機數(shù)字法分為對照組（59例）和觀察組（59例）。兩組患者在年齡、性別、病程及美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級等基本資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，見表 1。本研究治療期間無病例脫落。本研究經(jīng)天津市北辰區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2015hs009）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]中關(guān)于CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；心功能分級參照NYHA制定的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[6]中關(guān)于氣虛血瘀型的辨證標(biāo)準(zhǔn)：主癥：氣短/喘息、乏力、心悸；次癥：倦怠懶言，活動易疲勞，自汗，語聲低微，面色/口唇紫暗；舌脈：舌質(zhì)紫暗，苔白，脈沉細或虛無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且中醫(yī)辨證為氣虛血瘀型CHF。2）NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級者。3）研究對象均知情同意，且全程服從治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）嚴重肝腎功能損害者。2）精神障礙及不愿意配合者。3）合并感染、心肌梗死、腫瘤者。4）低血壓、心源性休克者。5）自身免疫性疾病者。6）資料收集不全者。

1.5 方法 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]，對照組根據(jù)病情給予常規(guī)西醫(yī)治療，口服呋塞米（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021074），20 mg/次，2次/d；口服美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H32025391），25 mg/次，2 次/d；口服螺內(nèi)酯（杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020070），20 mg/次，1 次/d；口服單硝酸異山梨酯（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940039），20 mg/次，2 次/d；口服曲美他嗪[施維雅（天津）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20055465]，20 mg/次，3 次/d；口服替米沙坦（浙江泰利森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20140032），40 mg/次，1 次/d，治療過程中根據(jù)患者血壓和心率變化，進行劑量調(diào)整。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予祛痰通陽湯，基本方藥：薤白15 g，瓜蔞 30 g，桂枝 15 g，炙甘草 30 g，丹參 30 g，厚樸20 g，木香10 g，黃精35 g，以上中藥材購自天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥房，并由中藥房煎煮。每日1劑，每劑水煎2次，取400 mL汁，分兩次溫服。7d為1個療程，連續(xù)服用4個療程。

1.6 觀察指標(biāo) 采用彩色多普勒超聲診斷儀檢查記錄患者治療前后心功能指標(biāo)左心室舒張末期內(nèi)徑（LVED）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVSD），采用雙平面Simpson法計算左心室射血分數(shù)（LVEF）?；颊咧委熐昂蠓謩e采集靜脈血5 mL，其中3 mL以3 000 r/min的速度離心10 min，吸取上清液，檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-6和 C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，另2 mL置于EDTA-K3抗凝管，檢測CD3+T細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞百分比，并計算CD4+/CD8+比值。血清TNF-α、IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測，血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）采用電化學(xué)發(fā)光法檢測，血清CRP采用免疫比濁法檢測和。采用流式細胞儀檢測CD3+T細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞百分比，以上所有指標(biāo)均嚴格按照相應(yīng)檢測說明書進行操作。觀察患者治療期間不良反應(yīng)情況。

1.7 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定。顯效：患者心力衰竭基本控制，或心功能分級較治療前改善≥2級；有效：患者心功能分級較治療前改善1級；無效：患者臨床體征、癥狀和心功能分級無變化；惡化：心功能惡化≥1級?？傆行剩剑@效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

表1 研究對象一般資料Tab.1 General data of research subjects

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，同組治療前后的比較采用配對樣本檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 對照組臨床總有效率為72.88%，觀察組臨床總有效率為88.14%，觀察組臨床總有效率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy of the patients between two groups 例（%）

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 與本組治療前比較，兩組LVED、LVSD水平明顯降低（P＜0.05），LVEF 水平明顯升高（P＜0.05）；治療后與對照組比較，觀察組LVED、LVSD水平明顯降低（P＜0.05），LVEF 水平明顯升高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（x±s）Tab.3 Comparison of cardiac function indexesof thepatients before and after treatment between two groups（x±s）

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 與本組治療前比較，兩組TNF-α、IL-6、CRP和NT-proBNP水平明顯降低（P＜0.05）；治療后與對照組比較，觀察組TNF-α、IL-6、CRP和NT-proBNP水平明顯降低（P＜0.05）。見表 4。

2.4 兩組患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群水平比較 與本組治療前比較，兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平明顯升高（P＜0.05），CD8+水平明顯降低（P＜0.05）；治療后與對照組比較，觀察組 CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+水平明顯升高（P＜0.05），CD8+水平明顯降低（P＜0.05），見表 5。

2.5 安全性評價 兩組患者治療后復(fù)查血、尿、便常規(guī)，肝腎功能未見異常；治療期間未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。

表4 兩組血清炎癥因子水平比較（x±s）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factorsbetween two groups（x±s）

表5 兩組外周血T淋巴細胞亞群水平比較（x±s）Tab.5 Comparison of T lymphocyte subsetsin peripheral blood between two groups（x±s）

3 討論

中醫(yī)認為CHF是“水腫”“心悸”“心痹”“喘證”等疾病范疇，該病為本虛標(biāo)實，氣虛、氣陰兩虛和陽虛為本，血瘀、水泛和痰飲為標(biāo)，臨床上常見的證型為氣虛血瘀型[9]。本研究通過祛痰通陽湯治療CHF（氣虛血瘀型）患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)祛痰通陽湯能顯著提高CHF（氣虛血瘀型）患者的臨床療效，改善心功能，增強心肌供氧[10]。

CHF的發(fā)病機制較為復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)[11]炎癥免疫反應(yīng)在CHF發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，當(dāng)患者發(fā)生CHF后血液中的炎癥因子表達增加，從而促進心肌重塑。TNF-α由巨噬細胞和內(nèi)皮細胞等分泌，通過抑制細胞內(nèi)鈣聚集，抑制心肌收縮，引起心室重構(gòu)，導(dǎo)致心功能減退[12]。IL-6主要由單核細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，通過誘導(dǎo)機體產(chǎn)生一氧化氮，產(chǎn)生負性肌力作用，從而促進心肌細胞凋亡，抑制心臟乳頭肌收縮[13]。CRP是一種常見的急性時相反應(yīng)蛋白，機體CRP水平升高時，能引起血管內(nèi)皮細胞損傷，造成心肌缺血缺氧，同時激活機體凝血功能，加重心力衰竭程度[14]。NT-proBNP是主要由心室肌細胞合成分泌的一種激素，當(dāng)心室壓力發(fā)生變化、心肌細胞受到牽拉，NT-proBNP水平則升高，臨床上常用于CHF診斷和評價預(yù)后的標(biāo)志物[15]。本研究發(fā)現(xiàn)祛痰通陽湯通過抑制患者炎癥反應(yīng)，緩解病情進展，可能與祛痰通陽湯中的中藥活性成分有關(guān)。丹參的活性產(chǎn)物丹參酮ⅡA通過抑制NF-κB通路的激活，下調(diào)炎癥因子TNF-α和IL-4的表達，發(fā)揮抗炎作用[16]；厚樸的活性成分厚樸酚和黃精的活性成分黃精多糖通過抑制TLR4/NF-κB信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，下調(diào)TNF-α、IL-6和IL-β等炎性因子的表達而發(fā)揮抗炎作用[17-18]；甘草的活性成分甘草黃酮類通過抑制TLR4的二聚化反應(yīng)，抑制炎性因子的合成釋放，發(fā)揮抗炎作用[19]。

T淋巴細胞根據(jù)細胞表面表型分為CD4+和CD8+細胞兩個亞群，CD4+細胞作為輔助性T細胞，CD8+細胞則作為殺傷性細胞，介導(dǎo)細胞免疫應(yīng)答，正常情況下機體CD4+和CD8+T細胞處于動態(tài)平衡[20]。當(dāng)機體發(fā)生CHF時T淋巴細胞亞群失衡、免疫功能紊亂，表現(xiàn)為外周血CD4+細胞水平下降，CD8+細胞水平相對上升，CD4+/CD8+比值降低[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，祛痰通陽湯能過調(diào)節(jié)患者的免疫功能，提高臨床療效。這可能是由于丹參有效成分丹參酮ⅡA抑制機體炎癥反應(yīng)，引起淋巴細胞消耗減少，使得外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+和CD8+水平升高，從而提高機體免疫力[22]。黃精有效成分黃精多糖通過刺激T淋巴細胞增殖，增強機體細胞免疫的功能[23]。甘草有效成分甘草多糖能夠誘導(dǎo)卵清蛋白產(chǎn)生抗體，并刺激干擾素表達，還能增強T細胞增殖，從而提高機體免疫力[24]。

綜上所述，祛痰通陽湯有助于改善CHF（氣虛血瘀型）患者心室功能，提高臨床療效，可能與其抑制CHF患者炎癥反應(yīng)和增強免疫功能有關(guān)。但本研究樣本量和觀察指標(biāo)較少，尚需日后加大樣本量和觀察指標(biāo)，進一步深入探討祛痰通陽湯對CHF（氣虛血瘀型）患者具體作用機制。