帕金森病伴情緒障礙患者證素分布及神經(jīng)遞質(zhì)特征初探*

趙 穎 ，楊惠民 ，鄒憶懷 ，曹克剛 ，張 西 ，劉 岑

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.北京藏醫(yī)院，北京 100029）

帕金森病（PD）是目前世界上僅次于阿爾茨海默病的一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，好發(fā)于中老年人群。情緒障礙是PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，多項(xiàng)研究表明提高對(duì)情緒障礙診斷與治療的認(rèn)識(shí)，可有效地改善PD患者生活質(zhì)量、減輕照料者負(fù)擔(dān)[1]。近年來對(duì)研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)多個(gè)單胺系統(tǒng)的變性及與其結(jié)構(gòu)相關(guān)的環(huán)路的紊亂構(gòu)成了PD伴情緒障礙的病理生理基礎(chǔ)[2]。PD伴情緒障礙在中醫(yī)學(xué)中屬于“顫證”和“郁證”共病的范疇。關(guān)于PD伴情緒障礙的中醫(yī)病因病機(jī)尚缺乏認(rèn)識(shí)。因此，對(duì)PD伴情緒障礙患者中醫(yī)證素分布特點(diǎn)及神經(jīng)遞質(zhì)特征進(jìn)行初步研究，以期為PD伴情緒障礙治療提供辨證依據(jù)，同時(shí)有助于探究其神經(jīng)生化基礎(chǔ)，為其治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1—12月在本院腦病科門診就診的41例原發(fā)性PD患者為研究對(duì)象。其中PD伴情緒障礙組患者26例，男12例，女14例，平均年齡（66.27±7.53）歲，平均病程（5.62±7.11）a；PD非情緒障礙組患者15例，男8例，女7例，平均年齡（64.87±10.74）歲，平均病程（3.40±4.79）a。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有臨床可比性。對(duì)41例PD患者中可配合腦電超慢漲落圖（EFG）分析的27例患者進(jìn)行神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)，其中PD伴情緒障礙患者17例，PD非情緒障礙患者10例。兩組患者在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者年齡、性別比較Tab.1 Comparison of the age and gender of patients between two groups

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2007年英國(guó)腦庫制定的原發(fā)性帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。情緒障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）得分≥20分；或者14項(xiàng)漢密爾頓焦慮量表（HAMA）得分≥14分。

1.2.2 證素診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照朱文峰《證素辨證學(xué)》[4]，以20作為通用閾值，各癥狀對(duì)各證素貢獻(xiàn)度之和達(dá)到或超過20時(shí)，則證素診斷成立。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡40～80歲。2）符合英國(guó)腦庫原發(fā)性帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。3）自愿參加研究并簽署知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）患有慢性感染性疾病，慢性感染性疾病急性發(fā)作期的患者。2）患有PD以外慢性疾病且影響日常生活質(zhì)量者。3）有精神行為異常，不能配合完成所有量表。4）具有癲癇或外傷后癲癇病史。5）孕婦或哺乳期女性。6）正在參與其他相關(guān)研究者。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 一般情況 包括性別、年齡、職業(yè)、體重指數(shù)、發(fā)病年齡、病程、改良H-Y分級(jí)、起病情況、伴發(fā)疾病、藥物治療情況、文化程度等。

1.5.2 中醫(yī)四診信息 參考《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[5]，并結(jié)合《證素辨證學(xué)》[4]《中醫(yī)腦病學(xué)》[6]《顫證（帕金森?。┰\療方案》，按照術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化的相關(guān)要求，同時(shí)征詢專家意見制定了《帕金森病中醫(yī)四診信息采集表》。

1.5.3 神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè) 采用北京同仁光電技術(shù)公司生產(chǎn)的ML2001型EFG分析儀對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)前洗凈頭皮及頭發(fā)，在清醒、坐位、閉目、安靜狀態(tài)下進(jìn)行，于9：00～11：00進(jìn)行檢測(cè)。記錄電極按國(guó)際 10/20 系統(tǒng)安置，選用 FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6 共 16 導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行單極描記，雙側(cè)耳電極為參考電極。共記錄18 min的腦電信號(hào)項(xiàng)目包括：γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（GLU）、5-羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（ACH）、興奮遞質(zhì)（EXC）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、抑制遞質(zhì)（INH）的相對(duì)含量的實(shí)測(cè)值和正常值（各年齡段的正常值由同仁光電公司提供）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理、分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，符合正態(tài)分布的資料用t檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)資料用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PD伴情緒障礙證素分析 本研究對(duì)23種證素進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，其中屬于病位的證素包括：心神、心、肝、脾、腎、膽、胃、經(jīng)絡(luò)、筋骨；其中屬于病性的證素包括：寒、熱、燥、濕、痰、氣滯、血瘀、陽亢、動(dòng)風(fēng)、氣虛、血虛、陰虛、陽虛、精虧。分別對(duì)兩組間各證素的頻次、分值進(jìn)行比較。

2.1.1 證素頻次 與非情緒障礙組相比，情緒障礙組心神、氣滯出現(xiàn)頻次較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。證素出現(xiàn)頻率從高到低排列見表2、表3。

2.1.2 證素分值 與非情緒障礙組相比，情緒障礙組心神、心、肝、熱、氣滯、陽亢、陰虛的分值較高，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。結(jié)果見表 4、表 5。

2.2 PD伴情緒障礙神經(jīng)遞質(zhì)分析 與PD非情緒障礙組相比，PD伴情緒障礙組GLU的測(cè)定值較高，5-HT、ACH的測(cè)定值較低，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間GABA、NE、DA、興奮遞質(zhì) 3、興奮遞質(zhì)6、抑制遞質(zhì)13的實(shí)測(cè)值差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表 6。

3 討論

PD伴情緒障礙屬于顫證與郁證共病的范疇。郁證發(fā)病，先傷心、肝。人有五臟藏五志，總統(tǒng)于心神。郁證日久，氣機(jī)阻滯常有化熱的表現(xiàn)。王永炎等[7]認(rèn)為顫證長(zhǎng)期的病變過程產(chǎn)生復(fù)雜的病理機(jī)制，肝腎不足為基本病機(jī)，病位在肝腎，涉及脾胃。顫郁共病的病機(jī)特點(diǎn)為在肝腎不足的基礎(chǔ)上，同時(shí)存在氣機(jī)郁滯，臟腑功能失調(diào)[8]的病機(jī)特點(diǎn)。兩者又常常相互影響，形成惡性循環(huán)。本研究發(fā)現(xiàn)，心神、氣滯在PD伴情緒障礙患者中出現(xiàn)的可能性更高，且心神、心、肝、熱、氣滯、陽亢、陰虛較無情緒障礙的PD患者嚴(yán)重。中醫(yī)對(duì)顫郁共病的辨治體現(xiàn)了異病同治和形神一體的思想。

表2 病位證素分布頻次表Tab.2 Frequency table of the syndrome elementsdistribution of disease location 次（%）

表3 病性證素分布頻次表Tab.3 Frequency table of the syndrome elementsdistribution of disease 次（%）

表4 兩組間病位證素分值比較（x±s）Tab.4 Comparison of scoresof syndromeelementsof diseaselocation between two groups（x±s） 分

表5 兩組間病性證素分值比較（x±s）Tab.5 Comparison of scores of syndromeelements of disease between two groups（x±s） 分

表6 兩組間神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)值的比較（x±s）Tab.6 Comparison of neurotransmitter detection valuesbetween two groups（x±s）

PD伴情緒障礙的病理生理基礎(chǔ)與單胺系統(tǒng)的變性及其結(jié)構(gòu)相關(guān)的環(huán)路紊亂有關(guān)。GLU是腦內(nèi)最主要且分布最為廣泛的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。生理狀況下，紋狀體神經(jīng)元的活動(dòng)是由黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的抑制和大腦皮質(zhì)GLU能的興奮相互制約完成的。在釋放過多或滅活機(jī)制受損情況下，GLU的異常增高對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性作用。許多學(xué)者認(rèn)為，PD患者中縫核中的5-HT能神經(jīng)元有輕至中度減少；在紋狀體中5-HT含量也有所降低，雖然不如DA明顯，但在伴有情感障礙的PD患者的5-HT含量降低較為肯定[3]。紋狀體是ACH合成的關(guān)鍵酶—膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶以及相應(yīng)受體分布最多的部位。ACH水平顯著增高，其對(duì)其他神經(jīng)元主要是對(duì)紋狀體投射神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用紊亂，促進(jìn)了PD的發(fā)病。本研究顯示PD伴情緒障礙組患者ACH水平降低，與此結(jié)論不符，可能與本研究樣本量較小及檢測(cè)過程中存在干擾有關(guān)，尚需要大樣本神經(jīng)遞質(zhì)測(cè)量證實(shí)。

國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁的發(fā)生率與PD病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可能由于PD病理變化累及多部位，導(dǎo)致多種神經(jīng)遞質(zhì)水平降低，包括5-HT水平的明顯降低[9]。5-HT主要與行為、情緒、精神活動(dòng)有關(guān)，目前較肯定的是伴有情感障礙的PD患者的5-HT含量顯降低[10]，與本研究結(jié)果相一致。

PD病機(jī)較為復(fù)雜，本虛標(biāo)實(shí)貫穿疾病全程，尤其是伴情緒障礙患者，其病機(jī)更加難以用單一的證候類型概括。證素的不可分性及多樣性可以較為靈活地反映疾病的本質(zhì)，具有很強(qiáng)的適用性，對(duì)PD伴情緒障礙的臨床論治具有指導(dǎo)意義。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平變化與PD及情緒障礙的發(fā)病均有密切關(guān)系，本研究采用的EFG檢查無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、方便，可為早中期PD的診斷提供參考，監(jiān)測(cè)服藥前后腦內(nèi)DA及其他神經(jīng)遞質(zhì)水平，對(duì)PD的診斷和療效判定有一定的使用價(jià)值。但此檢查是通過腦電波α進(jìn)行優(yōu)勢(shì)頻率掃描，分析得到的超慢頻率中隱藏著與神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)振蕩相一致的信息，來反映腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的變化[4]，并非直接精確地反映腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量，而存在可能的測(cè)量誤差，因此，在臨床使用中要充分結(jié)合患者的病程和癥狀[11]。本研究初步探討了PD伴情緒障礙患者神經(jīng)遞質(zhì)情況，但樣本量較少，相信隨著新技術(shù)的發(fā)展、研究的深入，能夠明確神經(jīng)遞質(zhì)作為診斷PD或PD伴情緒障礙生物標(biāo)志的一個(gè)重要客觀參考指標(biāo)。