中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展△

何桂琴 李和平 徐曉霞 劉陽(yáng) 楊小麗

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)是后極部尤其是黃斑區(qū)有界限的視網(wǎng)膜上皮下透明液體積聚，由 von Graefe于1866年首次報(bào)道；常好發(fā)于健康的青壯年，男性多于女性，有自限性，大部分患者經(jīng)3～6個(gè)月可自愈，預(yù)后良好，但可復(fù)發(fā)，單眼或雙眼均可累及。CSC主要表現(xiàn)為患者突然出現(xiàn)視力輕度下降，視物變暗或色調(diào)發(fā)黃、變形或小視，并有中央相對(duì)暗區(qū)。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)顯示黃斑視神經(jīng)上皮與色素上皮間出現(xiàn)液腔即淺脫離。熒光素眼底血管造影

(fundus fluorescein angiography,FFA)及吲哚菁綠血管造影 (indocyanine green angiography，ICGA)提示CSC患者的脈絡(luò)膜具有高滲透性，可見病變區(qū)內(nèi)強(qiáng)熒光隨造影時(shí)間延長(zhǎng)而滲漏，強(qiáng)熒光點(diǎn)逐漸擴(kuò)大呈墨漬彌散型或炊煙狀。CSC是繼年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞后的第四大常見的非手術(shù)性視網(wǎng)膜疾病[1]。本文旨在探討CSC相關(guān)危險(xiǎn)因素，從而能在一定程度上預(yù)防CSC發(fā)生發(fā)展。

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)是腎上腺皮質(zhì)激素的一種，由腎上腺皮質(zhì)中最厚的束狀帶分泌，屬于類固醇激素。GC的合成由垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)支配，下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)促使ACTH釋放，這是著名的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，而過多的GC反饋抑制CRH和ACTH的分泌和合成。另外，GC在應(yīng)激反應(yīng)中也有核心作用。大部分眼科醫(yī)師認(rèn)可外源性糖皮質(zhì)激素(exogenous glucocorticoids，EXGC)使用與CSC的發(fā)生有關(guān)，實(shí)際上，內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(endogenous glucocorticoids,EOGC)同樣影響CSC的發(fā)生[2]。

1.1 EXGCEXGC通常指作為藥物使用的GC。藥物劑量(大劑量)的GC具有抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克作用。Jain等[3]于1966首次報(bào)道EXGC與CSC的關(guān)系，他們描述了一位因診斷為Reiter綜合征而口服潑尼松龍的42歲男性患者，服用藥物1周后出現(xiàn)了黃斑區(qū)的脫離，他們把這種改變歸咎于類固醇的服用與患者血壓的升高。2019年，一項(xiàng)日本的多中心調(diào)查納入8家機(jī)構(gòu)中477例538眼患者，資料顯示，在477例患者(男344例，女133例)中，74例(15.5%)(男39例，女35例)接受了當(dāng)前或之前的類固醇治療，使用類固醇的患者年齡較大(P=0.040 3)，雙側(cè)受累較多(P<0.000 1)，患眼有多處色素上皮脫離(pigment epithelial detachment,PED)(P<0.000 1)，熒光素滲漏部位更多(P<0.000 1)，脈絡(luò)膜厚度較大(P=0.028 7)，復(fù)發(fā)率較高(P=0.041 2)。因此得出結(jié)論：類固醇可通過影響脈絡(luò)膜血管和損害視網(wǎng)膜色素上皮而導(dǎo)致更嚴(yán)重的CSC[4]。另外，2004年有學(xué)者發(fā)表了一篇回顧性研究，涉及17例患者(男6例，女11例)[5]，從開始皮質(zhì)類固醇激素治療到CSC發(fā)作的持續(xù)時(shí)間為3 d～23 a，在開始使用皮質(zhì)類固醇藥物治療后的1 a內(nèi)，有9例患者發(fā)生了CSC，而在8 a以上的治療中，有6例患者出現(xiàn)了CSC，CSC發(fā)作時(shí)皮質(zhì)類固醇藥物的劑量范圍為5～1000 mg·d-1潑尼松龍。該研究得出結(jié)論：即使每天少量的皮質(zhì)類固醇激素(5～10 mg·d-1)也可引起CSC。

1.1.1 其他部位用藥2016年報(bào)道的2例患者研究中，1例62歲女性因被診斷為掌跖膿皰病，長(zhǎng)期使用局部類固醇輔助治療(起初使用異丙酸倍他米松軟膏)，而后出現(xiàn)視力模糊，根據(jù)檢查結(jié)果診斷為CSC，停用類固醇1個(gè)月后視力恢復(fù)；1例56歲女性因患有銀屑病長(zhǎng)期使用戊酸倍他米松軟膏，診斷為CSC后停用該激素，患者視力得到改善[6]。2019年報(bào)道了1例40歲女性，因口腔手術(shù)后抗炎使用氟西農(nóng)口服凝膠1個(gè)月后出現(xiàn)雙眼CSC癥狀，停用藥物6個(gè)月后病情好轉(zhuǎn)[7]。

1.1.2 眼部用藥2019年有研究報(bào)道1例46歲男性，有 2 a 糖尿病史，OCT顯示雙眼黃斑囊樣水腫嚴(yán)重，有小的視網(wǎng)膜PED，但是沒有明顯滲漏，予以5針玻璃體內(nèi)抗VEGF治療效果不佳，然后予以玻璃體內(nèi)注射地塞米松植入劑0.7 mg[8]，植入2個(gè)月時(shí)患者黃斑水腫好轉(zhuǎn)，但3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)視物變形、視力下降，行聯(lián)合造影后診斷為地塞米松植入玻璃體誘導(dǎo)性CSC。他們認(rèn)為，當(dāng)存在PED時(shí)，應(yīng)當(dāng)慎重考慮使用類固醇治療相關(guān)疾病。有研究表明，類固醇誘導(dǎo)的CSC存在于高脈絡(luò)膜厚度及存在PED的情況下[9]。

1.1.3 器官移植器官移植是類固醇慢性使用的常見指征。2017年的一項(xiàng)橫斷面研究中，觀察慢性低劑量類固醇在腎移植患者視網(wǎng)膜異常中的光譜，涉及37例患者，其中男性25例，女性12例，隨訪過程中在10例患者中出現(xiàn)了(亞臨床)CSC特征，其中包括2例在黃斑區(qū)有漿液性視網(wǎng)膜下液的患者[10]。2014年有研究報(bào)道了4例腎移植后皮質(zhì)類固醇激素治療的CSC患者[11]。還有研究表明，器官移植是復(fù)發(fā)性CSC的危險(xiǎn)因素[12]。

1.2 EDGC

1.2.1 庫(kù)欣病庫(kù)欣病(cushing disease，CD)是垂體ACTH腺瘤或者ACTH細(xì)胞增生，分泌過多ACTH，引起腎上腺皮質(zhì)增生，產(chǎn)生皮質(zhì)醇增多。Bouzas等[13]的研究中納入60例CD患者，其中3例發(fā)生1次或多次CSC。

1.2.2 妊娠大部分研究表明CSC主要發(fā)生在男性，也有部分研究指出CSC與妊娠相關(guān)，可能與妊娠期間GC水平升高有關(guān)。Jung等[14]的一項(xiàng)前瞻性縱向研究中評(píng)估了孕婦的早晨血漿皮質(zhì)醇、皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(corticosteroid-binding globulin,CBG)和24 h尿游離皮質(zhì)醇(urinary free cortisol,UFC)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期間血漿總皮質(zhì)醇、CBG和24 h UFC逐漸升高，在妊娠晚期達(dá)高峰(與對(duì)照組比較平均升高3倍)，到妊娠晚期，血漿游離皮質(zhì)醇增加了1.6倍。2017年日本的一項(xiàng)回顧性分析中從1881例孕婦中篩選出73例(3.9%)先兆子癇患者，其中先兆子癇發(fā)病后有4例(5.5%)發(fā)展為CSC，而沒有先兆子癇者并未發(fā)生CSC[15]。

1.2.3 A型人格與壓力A型人格和壓力與CSC的關(guān)聯(lián)是大家所熟知的。急性壓力可應(yīng)激激發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸，這種應(yīng)激的下游作用是釋放GC。多項(xiàng)研究驗(yàn)證了 A型人格、壓力與CSC的發(fā)生密切相關(guān)[16-17]。

2 性別差異

男性是CSC的危險(xiǎn)因素，這已經(jīng)獲得大家的共識(shí)。2018年關(guān)于CSC中性別差異的一項(xiàng)研究納入155例男性、155例女性CSC患者，開始時(shí)2組視力無(wú)明顯差異，最后一次隨訪時(shí)女性的視敏度明顯高于男性患者；眼底血管造影檢查發(fā)現(xiàn)男性患者的視網(wǎng)膜彌漫滲漏更常見[18]。他們認(rèn)為與男性相比，患有CSC的女性可能具有更好的預(yù)后，患有彌散性視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)損傷和其他OCT特征的機(jī)會(huì)更少。

3 精神藥物

多個(gè)研究指出精神藥物與CSC的發(fā)生有關(guān)[17]。2019年Jain[19]報(bào)道1例30歲因失眠服用喹硫平后出現(xiàn)中央視力模糊診斷為CSC的患者。其發(fā)病機(jī)制可能與5-羥色胺和多巴胺受體改變脈絡(luò)膜灌注有關(guān)。

4 晝夜節(jié)律紊亂

Elodie等[20]研究發(fā)現(xiàn)，CSC患者與健康人群相比，更容易暴露于不規(guī)律的工作時(shí)間、超重(體質(zhì)量指數(shù)>25)；并且他們的研究結(jié)果顯示，2組之間睡眠障礙有明顯差異。

5 阻塞性睡眠呼吸暫停

多個(gè)研究證明，阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)與CSC相關(guān)。其中2018年發(fā)表的一篇Meta分析納入6項(xiàng)研究，包含7238例患者(1479例CSC和5759例對(duì)照)，結(jié)果顯示CSC患者發(fā)生OSA的概率較對(duì)照組高[21]。

6 幽門螺桿菌

幽門螺桿菌(helicobacter pylori,HP)是胃腸道的常見感染原因。近年研究表明，HP與CSC有相關(guān)性。2016年的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入93例CSC患者，將患者分為試驗(yàn)組(33例HP陽(yáng)性患者接受HP根治治療)、2組不接受HP根治治療的對(duì)照組(29例HP陽(yáng)性患者、31例HP陰性患者)，結(jié)果表明根除HP可減少3個(gè)月的病程(P=0.04)，復(fù)發(fā)頻率降低45.6%(P=0.03)，2 a后，視力從0.91±0.07增至0.99±0.02(P=0.01)，視物暗點(diǎn)發(fā)生率從100.0%降至27.2%(P=0.001)，視物變形度發(fā)生率從57.6%降至39.4%(P=0.04)。由此得出根除HP可有效治療CSC中的HP陽(yáng)性患者[22]。2017年的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估了81項(xiàng)研究，納入9篇文獻(xiàn)，對(duì)HP感染和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜受累通過效應(yīng)大小進(jìn)行評(píng)估。固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型均顯示，CSR患者的HP感染率顯著高于對(duì)照組(分別高2.5倍和2.7倍；P<0.01)。且兩個(gè)模型之間的結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。因此CSC患者應(yīng)考慮治療HP感染。

7 甲狀腺功能減退

自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis,AT)是甲狀腺功能減退的主要表現(xiàn)。Takkar等[24]報(bào)道了1例AT合并CSC的35歲女性患者，結(jié)果顯示其TSH水平與視網(wǎng)膜下積液(subretinal fluid,SRF)量呈正相關(guān)關(guān)系。當(dāng)TSH水平最低時(shí)視網(wǎng)膜下積液完全吸收。Fatih等[25]對(duì)比研究了71例CSC和70例健康人，發(fā)現(xiàn)CSC患者和健康對(duì)照組之間的視網(wǎng)膜厚度、脈絡(luò)膜厚度、TSH水平、脈搏和平均動(dòng)脈壓顯著不同(P值范圍：<0.001～0.042)。因此，甲狀腺功能減退可能與CSC有關(guān)。而變量分析中提示自身免疫性疾病與CSC不相關(guān)[26]。

8 終末期腎病

終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)是慢性腎臟疾病的最后階段，也是最嚴(yán)重的一期。Chang等[27]首次將CSC與ESRD聯(lián)系起來(lái)，他們的回顧性隊(duì)列研究中納入了84 722例ESRD患者，并從中國(guó)臺(tái)灣的縱向健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)2000中選出年齡和性別匹配的84 722人為對(duì)照組，調(diào)整了可能的混雜因素(包括年齡、性別、冠狀動(dòng)脈疾病、消化性潰瘍和OSA)后，ESRD患者發(fā)生CSCR的可能性高1.41倍,與對(duì)照組比較有顯著性差異?？赡苡捎贑SC和ESRD均與礦物質(zhì)皮質(zhì)激素受體激活有關(guān)。

9 易感位點(diǎn)

據(jù)報(bào)道，CSC具有家族聚集性。2018年Hosoda等[28]找到了2個(gè)CSC相關(guān)的易感位點(diǎn)：CFH rs800292、VIPR2 rs3793217。2019年Hosoda等[29]找到了TNFRSF10A-LOC389641 rs13278062 、GATA5附近的rs6061548 兩個(gè)易感位點(diǎn)。2019年Schellevis等[30]研究中顯示在整個(gè)隊(duì)列和男性患者中均未發(fā)現(xiàn)明顯的關(guān)聯(lián)，而發(fā)現(xiàn)女性患者與PIGZ、DUOX1、RSAD1和LAMB3等相關(guān)，將其定為女性CSC的潛在新候選基因。目前關(guān)于CSC 的易感基因研究較少，還需要進(jìn)一步研究。

10 他莫昔芬

他莫昔芬(tamoxifen)是雌激素的部分激動(dòng)劑，具有抗激素與雌激素樣雙重作用，它與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合靶細(xì)胞的雌激素受體α(estrogen receptor-alpha,ER-α)，這種藥物受體復(fù)合物就可以轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，組織染色體基因活化，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。主要用于治療絕經(jīng)前后各期乳腺癌。2016年報(bào)道了一例32歲女性，因左乳管浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌服用他莫昔芬，3周即最后一次化學(xué)治療和地塞米松周期后5個(gè)月后開始出現(xiàn)CSC癥狀，并通過OCT及眼底血管造影診斷為CSC。在停用他莫昔芬后3周后，SRF、黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度明顯減少[31]。他們認(rèn)為患眼情況由CSC、他莫昔芬毒素兩部分因素決定，其中他莫昔芬破壞了RPE 屏障，導(dǎo)致CSC癥狀持續(xù)。他們得出結(jié)論：ER-α水平的變化和他莫昔芬(ER-α部分激動(dòng)劑)的治療可能導(dǎo)致絕經(jīng)前女性RPE細(xì)胞中雌激素的保護(hù)作用喪失。此外，他莫昔芬的毒性可導(dǎo)致局灶性光感受器損失。由此看來(lái)，ER-α水平可能是CSC的治療方向之一。

11 夫妻

夫妻同時(shí)發(fā)病比較少見，可能與共同的外部壓力有關(guān)。2018年Kanesa-Thasan等[32]報(bào)道了2對(duì)夫妻同時(shí)發(fā)病。一對(duì)夫妻在同一天2人均出現(xiàn)了CSC癥狀，但表現(xiàn)有所不同，均否認(rèn)有類固醇服用史。其中男性35歲，表現(xiàn)為右眼視物暗點(diǎn)；女性右眼視物扭曲；另一對(duì)夫妻中男性34歲，表現(xiàn)為右眼視物模糊，因SRF持續(xù)3個(gè)月行光動(dòng)力療法治療，曾因慢性鼻竇炎使用類固醇；女性38歲，在丈夫光動(dòng)力療法治療后的第3天出現(xiàn)雙眼視物模糊，其否認(rèn)類固醇使用史，但承認(rèn)近期壓力很大。該研究認(rèn)為可能的原因在于共同的外部壓力或者二次類固醇暴露。因此對(duì)CSC患者，臨床醫(yī)師可以考慮詢問其家屬或者同居者有無(wú)類似癥狀，以便早發(fā)現(xiàn)早治療。

12 登革熱

登革熱(dengue fever,DF)是一種蚊子傳播的病毒性疾病，主要發(fā)生在熱帶地區(qū)，有較高的病死率。DF合并CSC罕見，2019年Jevon等[33]報(bào)道了1例。病因尚不清楚，還需繼續(xù)研究。

綜上所述，CSC的危險(xiǎn)因素多種多樣，2016年的一篇Meta分析也證實(shí)了CSC的發(fā)生存在多種危險(xiǎn)因素[17]，有些病因的認(rèn)識(shí)還不全面，隨著時(shí)間的推移和無(wú)數(shù)學(xué)者的不懈努力，人們對(duì)CSC危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)將會(huì)越來(lái)越完善。只有盡可能認(rèn)識(shí)誘因，針對(duì)病因進(jìn)行預(yù)防，才可能避免CSC患者的增多。