21世紀毒理學的新方向
——綠色毒理學與計算毒理學

姜允申

南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院毒理學系，南京 211166

1991年，美國著名有機化學家Trost[1]在Science上提出“原子經(jīng)濟性(原子利用率)”的慨念。1992年荷蘭有機化學家Sheldon[2]提出“E因子”的慨念，這2個重要的綠色化學的基本慨念引起化學界的極大關注。21世紀初，美國化學會提出綠色化學的理念，得到廣泛的響應。近年來，各國開展的綠色化學研究如火如荼，化學物質的設計和生產(chǎn)在電腦上完成，對其毒性的要求越來越嚴格，要求低毒甚至無毒，對人和環(huán)境危害小，人員暴露少，同時需要考慮到原料、催化劑、溶劑、試劑以及它們的產(chǎn)物、副產(chǎn)物對生態(tài)環(huán)境及人體的危害，這樣才能實現(xiàn)可持續(xù)性開發(fā)，并保障人體健康和生態(tài)安全。綠色化學的發(fā)展要求減少資源消耗，實現(xiàn)循環(huán)經(jīng)濟使經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展。由于上百年來，人們已經(jīng)生產(chǎn)開發(fā)了數(shù)以千萬種的化學物質，也積累了大量的數(shù)據(jù)，可以從數(shù)據(jù)庫中查詢化學物質的資料。同時，還可應用替代試驗如體外試驗來驗證，減少試驗動物用量。綠色化學是環(huán)境友好化學，是更高級的化學，原美國綠色化學研究所所長Anastas[3]認為綠色化學就是在化學品設計、制造和使用過程中利用一系列的原則來減少甚至消除有毒有害物質的使用或在過程中生成。綠色化學用來預防污染，不是讓污染產(chǎn)生后再來處理已有的污染。它體現(xiàn)了科學發(fā)展觀，是實現(xiàn)循環(huán)經(jīng)濟和經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展的科學基礎。除了綠色化學、綠色工程和綠色食品外，國外也開展了綠色毒理學研究。

1 綠色毒理學(Green toxicology)

綠色毒理學是應用綠色的理念來進行毒理學研究，它應用先進的實驗方法減少或消除毒理學實驗對人體與環(huán)境造成的危害。由于綠色化學在產(chǎn)品的開發(fā)設計中，已應用預測毒理學考察了產(chǎn)品毒性，并模擬了其生產(chǎn)過程，充分考慮到其今后的可持續(xù)發(fā)展。應用較小毒害或無毒的原料、材料以及無毒的催化劑、溶劑和試劑，對今后的產(chǎn)品和副產(chǎn)品也要求低毒或無毒，減少廢棄物的產(chǎn)生與人員暴露。綠色化學中，化學物質的合成，對環(huán)境與人體健康是安全的，對增強消費者和環(huán)境健康方面也是有益的，制造公司在生產(chǎn)方面應是節(jié)約資源的。在化學物質與材料開發(fā)早期，化學家與毒理學家應一起工作，作安全設計，利用構效關系設計安全的化學品，利用基團貢獻法構筑構效關系，還可研究結構與生物降解性，基團貢獻法可預測生物降解能力。利用等電排置換設計更加安全的化學品。開展“軟”化學設計(soft chemical design)，用另一類有相同功效而無毒的物質替代有毒有害的物質。應用電腦和體外試驗作工具，減少動物試驗和廢物產(chǎn)生。綠色毒理學第一原則就是良性設計，產(chǎn)品安全，避免暴露。它是21世紀毒理學的一個方向，是可持續(xù)化學物質與材料開發(fā)的一個戰(zhàn)略[4-5]。綠色毒理學要掌握化學品在人體的遷移規(guī)律以及其與生物分子相互作用規(guī)律，掌握有毒化學品的結構特征，預測新的化學品的毒性規(guī)律。設計無害催化劑，設計和開發(fā)新型的分子氧氧化催化劑，設計新型金屬配合物催化劑，設計新型分子篩催化劑，將生物質轉化為化學品。溶劑也要選擇綠色溶劑，尋找安全有效的反應原料、合成路線和新的轉化方法?？傊?，綠色化學大有可為，而綠色毒理學也大有發(fā)展[4-6]。

2 計算毒理學(Computational toxicology)

21世紀初，計算毒理學已受到美國和歐盟的高度重視，相繼立法，成立專門研究機構，撥?？铋_展研究。近年來，我國也高度重視，并在環(huán)境化合物的毒性預測及相關算法和構效關系模型研究上取得進展。計算毒理學是應用先進的計算模型幫助評定化合物的危害和對人類健康和環(huán)境的危險性。它整合分子生物學、化學與計算科學，以識別可能被化學品干擾的重要的生物過程，并追蹤這些生物學干擾現(xiàn)象或相關劑量以及人體對化學品的暴露情況，整合的信息可以對化學品作出一個“優(yōu)先”的排序，以便于針對其干擾的生物過程及潛在的健康風險作深入研究。計算毒理學是一種高效、高通量的進行化學品風險預測管理的技術[7]。

當今應用計算機科學，不但可進行數(shù)據(jù)分析和數(shù)學建模，還可用計算機仿真技術，應用大規(guī)模計算模型和方程式來計算構效關系，了解化學物質的毒性，如化學結構與毒性的關系，包括肝毒性、細胞毒性、腎毒性及心血管毒性等，也可研究基因與致畸的關系。在綠色化學中，毒理學家應參與設計，有些化學物質可避免使用，應用計算機仿真技術對生產(chǎn)過程的模擬對評估人體暴露、廢棄物的產(chǎn)生及環(huán)境污染也有極大幫助。計算毒理學在化學物質的毒性預測及生產(chǎn)環(huán)境污染的風險評估上都具有重要意義。近年來，國外又發(fā)展了計算系統(tǒng)毒理學，它比傳統(tǒng)的計算毒理學分析，具有更多尺度，可完成多水平和多層次的全面分析，可實現(xiàn)對化合物安全的綜合評價。21世紀的毒理學研究把高通量篩選數(shù)據(jù)與計算方法相結合，以期替代動物體內實驗。計算系統(tǒng)毒理學模擬了更高水平的網(wǎng)絡體系，計算方法的開發(fā)與實驗技術的結合是相輔相成的。通過對化學物質暴露的實驗數(shù)據(jù)的挖掘，得到化合物影響復雜生命體和環(huán)境的相關知識庫。通過構建毒理學網(wǎng)絡模型并用數(shù)學方法表示，模擬中間過程，全面了解化學物質致毒的中間機制。發(fā)展具有預測功能的毒理學綜合模型，以期全面定量評估化合物的安全性。強調“毒性通路”系統(tǒng)的計算思路，比傳統(tǒng)的計算毒理學更好。

3 綠色毒理學和計算毒理學研究方法(Research method of green toxicology and computational toxicology)

綠色毒理學的研究，可經(jīng)由電腦完成模擬研究(insilico)，應用體外替代試驗(如細胞培養(yǎng)等)，盡量少用動物，減少廢棄物，也減少人體暴露。

計算毒理學方法有靜態(tài)網(wǎng)絡分析預測、動態(tài)網(wǎng)絡分析模擬有害結局路徑等。計算毒理學需要云計算和大數(shù)據(jù)分析，故需要生物信息學和毒理數(shù)據(jù)庫，應用定量構效關系(QSAR)及定量構性關系(QSPR)等[7]。

4 經(jīng)驗與教訓(Experiences and lessons)

筆者從工作開始，就接觸動物，進行動物實驗研究幾十年，每次少則幾只大鼠或小鼠，多時達上百只，有時還使用更大的動物，如狗、兔甚至牛。每次完成實驗，由于實驗數(shù)據(jù)的準確性要求，已做過實驗的動物不可重復使用，需要處死，費時、費力且費用高。實驗后，大量動物尸體要處理，不但污染實驗室，還污染環(huán)境。工作區(qū)人員經(jīng)常暴露在毒物下，實驗進程中，有時還會受到動物的攻擊而受傷。當今如能用電腦達到研究目的，就可少進行動物實驗。大大節(jié)省費用且減少環(huán)境污染。

5 未來展望(Prospect)

綠色化學要求人們有“綠色理念”，使人類進一步發(fā)展過程是經(jīng)濟可持續(xù)的發(fā)展?；瘜W物質的安全合成，保護生態(tài)安全，創(chuàng)建人類美好的家園。在化學物質與材料開發(fā)早期，化學家與毒理學家一起工作，應用電腦和體外試驗，少用動物試驗，防止生態(tài)環(huán)境受到污染。

由于在設計中可較好地預防廢棄物產(chǎn)生，因此，合成方法應該最大限度將所有材料轉化入產(chǎn)品中，這樣可減少廢棄物的處理。在催化劑、試劑和溶劑上也應開展進一步研究，使用無毒或低毒的方法，如光催化、超聲波酶促反應等，減少有毒化學物質參與。今后還可使用微波、射線、壓力、溫度和微生物等幫助反應，幫助降解廢棄物，減少廢棄物產(chǎn)生。綠色毒理學與計算毒理學在今后有廣闊的發(fā)展前景[8]。