糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的治療進(jìn)展

郭菡，馮鞏，孟保峰，王志玲，賀娜，彌曼

(1.西安醫(yī)學(xué)院，西安 710021； 2.興平市婦幼保健院醫(yī)學(xué)工程科，陜西 興平 713100； 3.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，西安 710021)

骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)巨大且日益嚴(yán)重的公共健康問題，全球骨質(zhì)疏松患者已超過2億[1]。骨質(zhì)疏松癥是由多種原因引起的一組骨病，分為原發(fā)性(又稱特發(fā)性)骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兩種類型。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由疾病或藥物引起的骨質(zhì)丟失導(dǎo)致，有越來越多的藥物可以導(dǎo)致骨質(zhì)丟失，以糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)的應(yīng)用最為普遍。GCs是含21碳原子的類固醇激素，應(yīng)用于多種疾病的治療，全球有1%～2%的人群正在接受長期GCs治療[2]。然而，長期使用GCs可能打破骨重建的平衡。據(jù)估計(jì)，在長期接受GCs治療患者中，超過10%的患者會(huì)發(fā)生骨折，且骨折風(fēng)險(xiǎn)在絕經(jīng)后婦女和老年男性中明顯增加[3]。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)患者發(fā)生骨丟失時(shí)伴或不伴有其他表現(xiàn)，其嚴(yán)重程度取決于GCs治療的劑量和持續(xù)時(shí)間，長期使用GCs的受試者骨折發(fā)生率(5%)是短期使用GCs受試者(2.5%)的兩倍[4]。此外，每日服用高劑量(≥15 mg)潑尼松或GCs累積使用劑量≥1 g潑尼松的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)高于低劑量患者[5]。目前主要通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞活性(如甲狀旁腺激素)或抑制破骨細(xì)胞功能(如雙膦酸鹽)治療骨質(zhì)疏松癥，但該治療方法存在一定的局限性[6]。一些新的治療方法，如靶向治療、應(yīng)用天然產(chǎn)物的生物活性物質(zhì)治療等值得探索。現(xiàn)就GIOP的治療進(jìn)展予以綜述。

1 GIOP的發(fā)病機(jī)制

GCs通過與GCs受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。Weinstein等[7]通過體內(nèi)研究證實(shí)，GCs能抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞凋亡，使骨細(xì)胞數(shù)量減少。其次，長期應(yīng)用GCs可刺激破骨細(xì)胞增加，從而導(dǎo)致骨吸收增加。GCs主要通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體[8]和影響Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路[9]來直接廣泛影響骨形成。同時(shí)，GCs也可直接影響骨吸收，增加巨噬細(xì)胞集落刺激因子和核因子κB受體活化因子配體的生成，減少成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞生成骨保護(hù)素，導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量和活性的增加[10]。

除了上述對骨細(xì)胞的直接影響外，GCs還可能對骨骼[11]產(chǎn)生間接、有害的影響。它們可以誘發(fā)性腺功能減退，這可能對骨轉(zhuǎn)換[12]產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，GCs會(huì)降低肌肉強(qiáng)度，增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，從而進(jìn)一步增加骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。且GC過量也可能通過抑制腸道鈣吸收和增加腎臟鈣排泄來影響鈣穩(wěn)態(tài)，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[11,14]。

2 治 療

2.1一般治療 生活方式的改善可能會(huì)減輕GCs對骨骼的不良反應(yīng)。對于GIOP患者，應(yīng)提倡個(gè)體化的治療方案，包括均衡飲食、控制體重、戒煙、限制酒精攝入、常規(guī)承重或?qū)剐藻憻挼萚15]。最新的美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南中關(guān)于GIOP的推薦建議為：補(bǔ)充鈣劑和維生素D以及生活方式調(diào)整仍是GIOP防治的重點(diǎn)[16]。同時(shí)，應(yīng)注意將GCs的劑量控制在最低水平，并酌情使用不含類固醇的藥物，如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤或其他可選擇的給藥途徑(如吸入或局部用藥)。在可能的情況下，非甾體抗炎藥應(yīng)在達(dá)到緩解后使用。此外，提高對潛在疾病的預(yù)防也很重要，因?yàn)檫@將避免炎癥及疾病活動(dòng)的增加對骨骼產(chǎn)生的不利影響[8]。

2.2藥物治療

2.2.1雙膦酸鹽 美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南中指出：口服雙膦酸鹽安全、經(jīng)濟(jì)、有效，推薦作為GIOP的一線治療用藥[16]。目前，雙膦酸鹽現(xiàn)已成為治療GIOP最常用的藥物，它不僅能刺激成骨細(xì)胞生長或減少成骨細(xì)胞的凋亡；還能特異性地與骨質(zhì)中的羥基磷灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，進(jìn)而減少骨再吸收[17]。在接受GCs、阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉治療的人群中，研究顯示雙膦酸鹽對腰椎和髖部骨礦物質(zhì)密度(bone mineral density，BMD)有益[18]，且能降低椎骨骨折的發(fā)生率[19]。Thomas等[20]在一項(xiàng)關(guān)于>65歲婦女服用阿侖膦酸鹽或利塞膦酸鹽的隊(duì)列研究中，研究了經(jīng)GCs治療后的前3個(gè)月臨床骨折的基線發(fā)生率和隨后12個(gè)月骨折發(fā)生率。結(jié)果顯示與基線相比，臨床椎體骨折和非椎體骨折的發(fā)生率均明顯降低。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與不使用阿侖膦酸鹽的老年患者相比，使用潑尼松和阿侖膦酸鹽的老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[21]。但是，有關(guān)雙膦酸鹽在GIOP中應(yīng)用的安全性研究較少，服用GCs的患者可能由于并發(fā)癥和聯(lián)合用藥更容易受到不良反應(yīng)的影響，同時(shí)雙膦酸鹽能夠通過胎盤，故在絕經(jīng)前有生育需求的婦女中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

2.2.2特立帕肽 GCs可抑制骨質(zhì)形成，這為使用合成代謝藥物治療提供了理論依據(jù)。特立帕肽是重組人甲狀旁腺激素N端1～34 片段，小劑量、間歇使用可刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成[22-23]。同時(shí)，特立帕肽可以降低絕經(jīng)后婦女骨折的發(fā)生率，根據(jù)給藥方式的不同，還能提高或降低骨密度[17]。在一項(xiàng)包含428例GCs誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松患者的隨機(jī)、對照、雙盲研究中，分別采用皮下注射特立帕肽(20 μg/d)或口服阿侖膦酸鈉(10 mg/d)治療18個(gè)月，結(jié)果顯示在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女以及男性中特立帕肽治療后脊柱和髖部BMD均較口服阿侖膦酸鈉治療增加[24]。對此隨機(jī)對照試驗(yàn)的擴(kuò)展分析顯示，在36個(gè)月時(shí)，無論是在腰椎還是全髖關(guān)節(jié)，特立帕肽組BMD均較阿侖膦酸鈉組顯著增加，且椎體骨折發(fā)生率也較低，提示特立帕肽在改善GIOP骨質(zhì)量方面有較好的療效[25]。有學(xué)者對特立帕肽和利塞膦酸鈉治療GC導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松男性患者的效果進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，18個(gè)月后，特立帕肽治療組患者的腰椎骨小梁體積顯著增加，骨強(qiáng)度也顯著改善[26]。在另外一項(xiàng)關(guān)于絕經(jīng)后婦女的試驗(yàn)中學(xué)者發(fā)現(xiàn)，24個(gè)月后，與接受利塞膦酸鹽治療的受試者相比，接受特立帕肽治療的受試者骨折發(fā)生率更低[27]。以上研究為骨折高?；颊?，特別是椎體骨折高?；颊呤褂锰亓⑴岭淖鳛橐痪€選擇提供了理論依據(jù)。妊娠和哺乳期婦女禁用特立帕肽，有生育需求的婦女進(jìn)行特立帕肽治療時(shí)應(yīng)采用有效的避孕措施。

2.2.3地諾單抗 地諾單抗是一種骨吸收抑制劑，能與核因子κB受體活化因子競爭性結(jié)合人核因子κB受體活化因子蛋白上的DE環(huán)結(jié)構(gòu)，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度[28]。對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女進(jìn)行的大型和長期隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，每6個(gè)月給予60 mg的地諾單抗，可以增加骨密度，降低椎體、髖部和非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。一項(xiàng)納入795例GIOP患者的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)對地諾單抗和利塞膦酸鹽的療效進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過12個(gè)月治療期后，地諾單抗組患者的腰椎BMD顯著增加[31]。無論納入年齡、種族、基線BMD T評分，以及初始GCs劑量和絕經(jīng)狀態(tài)如何，在開始使用GCs和長期使用GCs治療的患者中均可見到BMD顯著增加。Iwamoto等[32]的研究也證實(shí)，地諾單抗可以增加GIOP患者的骨密度。地諾單抗是一種核因子κB受體活化因子配體抑制劑，其會(huì)影響胎兒生長，故妊娠期女性禁用。

2.3靶向治療

2.3.1自噬 近年來，大量研究表明自噬與破骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨穩(wěn)態(tài)之間存在重要的相關(guān)性[33-35]。一般來說，所有細(xì)胞均存在生理自噬，以維持正常的細(xì)胞代謝和生存能力[36]。有研究證實(shí)，自噬可在體外誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成，破骨細(xì)胞中的降解酶和質(zhì)子進(jìn)入封閉的基底外側(cè)膜(皺褶邊緣)，溶解礦物質(zhì)，使骨基質(zhì)脫鈣[37-39]。目前，已有許多學(xué)者完成了通過調(diào)節(jié)自噬過程(依靠自噬的激動(dòng)劑或拮抗劑)而實(shí)現(xiàn)疾病的治療，如腫瘤[40]、心力衰竭[41]以及神經(jīng)退行性病變[42]。這些研究有助于進(jìn)一步研究自噬在GIOP發(fā)病機(jī)制中的重要作用及其與GIOP治療之間的關(guān)系。目前，藥物研發(fā)主要集中在將自噬激動(dòng)劑或拮抗劑和抗GIOP的一線藥物聯(lián)合，或聯(lián)合自噬的調(diào)控分子，如B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2[43]。未來，自噬可能成為一種創(chuàng)新的生物多樣性靶點(diǎn)，以用來治療GIOP。

2.3.2鍶 鍶具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的雙重作用，是治療骨質(zhì)疏松癥的有效藥物[44]。鍶可以促進(jìn)各種細(xì)胞類型的成骨分化，包括小鼠顱骨骨祖細(xì)胞，以及小鼠、大鼠和人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞[45-49]。既往研究表明，鍶可以通過胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路，抑制細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的積累[50]。一項(xiàng)關(guān)于鍶對GIOP潛在影響的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過地塞米松處理的小鼠胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化減少，而鍶處理重新激活了地塞米松處理的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路[51]。這些研究結(jié)果表明，鍶可以通過抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞從成骨細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，阻止骨功能受損，提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨能力。因此作為一種有效的分子靶點(diǎn)，鍶有望成為治療GIOP的理想藥物。

2.4其他治療

2.4.1益生菌群 腸道菌群與骨重塑之間的相互作用已被揭示。研究表明，微生物群影響骨骼生理，補(bǔ)充益生菌群可以預(yù)防雌激素缺乏引起的小鼠骨質(zhì)疏松癥[52-53]。目前，一種公認(rèn)的機(jī)制是益生菌群可以通過調(diào)節(jié)腸道通透性，從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞和炎癥細(xì)胞因子。雖然該機(jī)制是否可以應(yīng)用于GCs誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎尚不確定，但是如果正在進(jìn)行的人體試驗(yàn)?zāi)軌驈?fù)制這種效果，那么益生菌的使用可能是一種低成本的防止骨質(zhì)流失的方法，且?guī)缀鯖]有不良反應(yīng)。

2.4.2金槍魚骨 金槍魚骨被認(rèn)為是一種副產(chǎn)品，主要由鈣和磷酸鹽組成，其分子式為Ca10(PO4)6(OH)2，在骨代謝方面較碳酸鈣[54]更有效。此外，金槍魚骨骼中的活性有機(jī)物質(zhì)可以增加鈣的利用度，也可以防止病理性骨丟失[55]。在一項(xiàng)關(guān)于金槍魚骨粉的研究中，對經(jīng)過地塞米松肌內(nèi)注射的GIOP雌性小鼠采用金槍魚骨粉進(jìn)行治療，10周后，通過微CT觀察發(fā)現(xiàn)，小鼠骨密度和骨微結(jié)構(gòu)均有所改善[56]。因此，金槍魚骨粉可能成為緩解人類骨質(zhì)疏松癥的潛在有效物質(zhì)。

2.4.3托法替尼 托法替尼是一種有效的抗炎治療藥物，已成功用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者[57]。它有助于減少類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的GCs，并已被證明可以抑制疾病的影像學(xué)進(jìn)展[58-59]。在一項(xiàng)檢測托法替尼對骨再生過程影響的研究中，學(xué)者將人間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞募集到骨折間隙、軟骨形成、成骨和破骨細(xì)胞形成的炎癥微環(huán)境中，在缺氧條件下進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)托法替尼呈劑量依賴性地增強(qiáng)了人間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的成骨分化，降低了破骨細(xì)胞的分化和活性，提示其對骨質(zhì)疏松癥可能有積極作用[60]。

3 GIOP患者的管理

GCs過量會(huì)對肌肉質(zhì)量和功能產(chǎn)生不良影響，為了對GIOP患者進(jìn)行準(zhǔn)確的治療和有效管理，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南[16]定義了三種骨折風(fēng)險(xiǎn)：高、中、低。其中高風(fēng)險(xiǎn)是為那些每天服用潑尼松2.5～7.5 mg的患者定義，標(biāo)準(zhǔn)為：≥40歲成年人，既往有骨質(zhì)疏松性骨折病史，髖部或脊柱骨密度T指數(shù)≤-2.5，或常見骨質(zhì)疏松性骨折骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)10年風(fēng)險(xiǎn)≥20%或髖骨骨折FRAX 10年風(fēng)險(xiǎn)≥3%。而GCs治療劑量>7.5 mg/d的患者會(huì)增加15%的常見骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)和20%的髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)。中、低風(fēng)險(xiǎn)完全由FRAX定義，常見骨質(zhì)疏松性骨折FRAX 10年風(fēng)險(xiǎn)為10%～19%和髖骨骨折FRAX 10年風(fēng)險(xiǎn)>1%，但≤3%為中度風(fēng)險(xiǎn)，常見骨質(zhì)疏松性骨折FRAX 10年風(fēng)險(xiǎn)<10%，髖骨骨折FRAX 10年風(fēng)險(xiǎn)≤1%為低風(fēng)險(xiǎn)。在40歲以下的成年人中，高風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)是既往有骨質(zhì)疏松性骨折病史，而中、低風(fēng)險(xiǎn)是根據(jù)骨密度定義。中度風(fēng)險(xiǎn)為髖骨或脊柱的骨密度Z值<-3或1年內(nèi)骨質(zhì)快速流失≥10%，此外也包括大劑量GCs使用較多(≥7.5 mg/d的GCs治療持續(xù)超過6個(gè)月)。

對于普通人群，基于雙膦酸鹽較唑來膦酸鹽或特立帕肽的成本更低，故推薦將口服雙膦酸鹽作為中、高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的一線選擇。對于口服雙膦酸鹽禁忌或不耐受的患者，可靜脈注射雙膦酸鹽、特立帕肽或狄諾塞麥。鑒于特立帕肽相較阿侖膦酸鹽在骨密度和椎體骨折預(yù)后方面的優(yōu)勢，也有學(xué)者建議在高危人群中將特立帕肽作為一線治療選擇，然而由于高成本和管理上的不便，特立帕肽實(shí)際多為二線用藥[61]。對于絕經(jīng)后女性，若存在藥物禁忌證，可選用雷洛昔芬[16]。雷洛昔芬是一種苯噻吩類化合物，是新概念抗骨吸收的非激素類藥物，屬于第二代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，能起雌激素激動(dòng)作用或拮抗作用，可使BMD增加，防止絕經(jīng)后骨質(zhì)喪失。但目前尚無研究證實(shí)特立帕肽、雷洛昔芬與患者的不良反應(yīng)(下頜骨壞死和非典型股骨骨折)有關(guān)。

兒童的骨骼生長至關(guān)重要，對于兒童而言，體重增加，生長延遲和庫欣綜合征是長期口服GCs最常見的不良反應(yīng)，但對6 817名兒童進(jìn)行的調(diào)查數(shù)據(jù)分析表明，21%的兒童骨密度降低[62]。由于骨質(zhì)在青春期晚期和成年早期達(dá)到高峰，所以直接或通過抑制下丘腦-垂體軸或性甾體激素的產(chǎn)生導(dǎo)致的生長遲緩，均會(huì)使兒童在成年時(shí)患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，僅在患有骨質(zhì)疏松性骨折且仍在長期使用GCs的兒童中，才應(yīng)該考慮使用雙膦酸鹽，且在長期高劑量的治療中建議對骨密度進(jìn)行“周期性評估”[63]。

對于老年GIOP，所有的指南均建議盡量減少GCs的劑量，提倡營養(yǎng)飲食，并有足夠的鈣和維生素D的攝入，以及一般的預(yù)防骨質(zhì)疏松措施，如避免吸煙和家庭安全。國際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)建議，所有年齡超過70歲，服用7.5 mg潑尼松龍或有骨質(zhì)疏松性骨折的患者均應(yīng)考慮進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥治療；對于年齡為50～70歲的患者，國際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)建議使用骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具得分來確定是否需要考慮進(jìn)行骨質(zhì)疏松治療[64]。

4 小 結(jié)

雖然學(xué)者已開發(fā)了更復(fù)雜的方法進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評估，并提供了幾種有效的治療方案，但GIOP的臨床治療仍未達(dá)到最佳效果。目前，雙膦酸鹽是服用GCs的患者中使用最廣泛的骨保護(hù)藥物，但在高風(fēng)險(xiǎn)患者中使用特立帕肽和狄諾塞麥(如果獲得批準(zhǔn))作為一線選擇值得進(jìn)一步研究。為了減少GIOP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)從藥物研發(fā)、新藥臨床試驗(yàn)、確定當(dāng)前規(guī)范治療方案等多角度考慮，采用綜合管理模式，提高GIOP的治療效果，減少藥物不良反應(yīng)。