金屬有機框架 ZIFs 的應用研究進展

王立花，李 濤，雷 婷，江世智

(大理大學藥學院，云南 大理 671000)

金屬有機骨架材料因其結構的特殊性在很多領域內都有著廣泛的應用，沸石咪唑酯骨架材料(Zeolitic Imidazolate Frameworks, ZIFs)是金屬有機框架材料的一個亞基[1]，不僅有金屬有機骨架的作用還具有“分子篩”的功能[2]。O.M.Yaghi 教授等[3]合成了多種 ZIFs 用于對 CO2的捕獲研究，隨著對該材料的不斷探索，國內外大量研究顯示其在醫(yī)藥研究及環(huán)境保護等方面同樣有廣闊的應用前景，根據(jù)對該材料的配體進行修飾合成可不斷的對材料應用進行改性探索，為今后的研究提供新的方向及思路。

1 金屬有機框架 ZIFs 的功能簡介

金屬有機框架，是一種與含有潛在空穴的有機配體的配位網(wǎng)絡[4]。在金屬有機框架中，有機配體和金屬離子或團簇的排列具有明顯的方向性，可以形成不同的框架孔隙結構的多孔晶體材料，具有生物相容性且對于粒徑的控制有一定的精確性[5]，具有較低的密度和較高的比表面積，因此在很多領域都有應用，包括氣體的吸附[6]分離[7]與儲存，可為探索將氫作為汽車清潔能源載體提供目標[8]，對映體選擇性分離和催化[9]，微孔材料[10]，有機溶劑的分離[11]藥物傳遞[12]等，其應用前景非常廣闊。

金屬有機框架材料的金屬中心及有機配體均具有可變性，從而導致了其結構和功能的多樣性。將金屬離子和有機羧酸鹽鏈接成擴展網(wǎng)絡的策略已經(jīng)發(fā)展到多孔結構的設計，其中孔隙大小和功能可以系統(tǒng)性地改變[13]。在此后的探索進程中由“復雜”的二級結構組成一級結構-從不同的功能基團的連接方向、數(shù)目、相對位置的比率改變結構到后合成功能修飾，不同的官能團組合極大的擴展的金屬有機框架材料的應用范圍[14]。

沸石咪唑酯骨架材料是金屬有機框架材料的一個亞基[1]，是由 2 價金屬離子及咪唑類配體之間的配位產(chǎn)生的，咪唑基團相當于是連接金屬中心的橋梁，是一種四面體框架結構[3]。

納米材料是一種重要的醫(yī)學研究工具，在生物環(huán)境中能透過屏障進行治療和診斷，有利于腫瘤靶向性和高毒性抗癌藥物的優(yōu)先遞送[15]，這為醫(yī)學研究提供了很大的保障，也是該材料作為藥物載體應用的一大進步。

2 金屬有機框架 ZIFs 的應用

2.1 在生物分子方面的應用

蛋白質在調節(jié)細胞信號轉導和控制細胞命運方面發(fā)揮著關鍵作用，但由于其通透性的影響使其進入細胞方面存在著很大的挑戰(zhàn)。YANG Xiao-tian 等[16]報道了一種復合物，能夠以 90% 以上的效率包裹蛋白質。蛋白質的 ZIF-90 納米粒子中的包封不取決于蛋白質大小和分子量，并且在生理濃度的 ATP 存在下有效釋放預載的蛋白質。由于疾病細胞中的 ATP 水平異常，該項研究中所述的 ATP 響應蛋白傳遞將為先進的蛋白遞送和 crispr/cas9 基因組編輯用于靶向疾病治療開辟新的機會。

DENG Jing-jing 等[17]報告使用納米 ZIFs 的例子(即 ZIF-90)，由 Zn2+和咪唑-2-羧基醛自組裝，作用于活細胞的亞細胞線粒體和線粒體 ATP 的圖像動力學。熒光羅丹明 B(Rhodamine B, RhB)包埋在 ZIF-90 中抑制了 RhB 的釋放，而 ATP 與 ZIF-90 金屬節(jié)點的競爭性配位破壞了 ZIF，導致 RhB 釋放用于 ATP 傳感。通過調控 ZIF-90 納米晶體中 RhB 的包封和釋放，開發(fā)了一種用于活體細胞線粒體 ATP 傳感和成像的熒光探針，能夠監(jiān)測多種細胞過程中的 ATP 水平波動，如細胞糖酵解和凋亡。利用細胞內微環(huán)境來調節(jié)細胞內貨物釋放的 ZIFs 的策略，可以進一步擴展到調整活細胞內的納米 ZIFs，以便有針對性地將治療藥物輸送到亞細胞器，用于高級生物醫(yī)學應用。

F.K.SHIEH 等[18]發(fā)展了一個新的概念，利用從頭開始的方法將過氧化氫酶(catalase , CAT)分子嵌入均勻尺寸的 ZIF-90 晶體中來賦予生物催化劑新的功能(選擇孔徑為約1 nm的 ZIF-90，包裹尺寸為約 10 nm 的過氧化氫酶分子，并形成嵌入 ZIF-90 復合物中的 CAT@ZIF-90，保留了CAT的活性。不僅防止了浸出，而且極大地擴展了酶和多糖的選擇。該研究為固定化和賦予蛋白質、DNA 和 RNA 等生物分子新的功能提供了一種新的工具。這一概念的證明可應用于生物分子傳遞、選擇性酶催化、工業(yè)廢水處理等領域。

F.S.LIAO 等[19]利用從頭開始的方法將過氧化氫酶嵌入到咪唑酸鹽骨架(ZIF-90和ZIF-8)中，在更廣泛的條件下保持其生物功能。這種增強的穩(wěn)定性是由于酶分子被限制在金屬有機框架的介孔中，從而降低了酶分子的結構遷移率。

LIANG Wei-bin 等[20]采用熒光素標記的過氧化氫酶來確定基于 ZIF 生物復合物中的空間分布和酶負荷，在進行一系列的試驗后得到的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)將酶封裝在預載的 ZIF-8 晶體中時不起作用，之后研究了親水性更強的一些 ZIF，ZIF-90和偶氮金屬骨架-7(metal azolate framework-7, MAF-7)均為方鈉石拓撲結構的鋅基 ZIF，其數(shù)據(jù)表明 MAF-7 包埋的酶具有顯著的酶活性。該種材料對酶的保護從目前研究采用的方法中利用從頭合成的方法比直接包封在 MOFs 材料中更有應用前景，該材料有望在生物分子保護領域得到進一步的探索。

酶因具有高選擇性的催化反應能力而廣泛應用于工業(yè)和制藥領域，為了延長提高他們的穩(wěn)定性，將延緩變性以免受侵略，近年來的研究方向已經(jīng)從多種酶包含在一個納米?；蚧|中逐步到單酶納米粒包裹單個酶的領域，SENS 的優(yōu)勢在于其獨特的能力，可以圍繞每種酶定制材料環(huán)境的設計，不僅提供高活性和良好的穩(wěn)定性，而且還提供可調和可轉換的活性[21]。

2.2 在醫(yī)療方面的應用

GUAN Qun 等[22]通過簡單的一鍋原位自組裝方法合成一種新型的 ZIF-90 型光動力療法試劑，它是由咪唑-2-羧基醛(IcaH)、Zn(NO3)2和重原子碘附硼二吡咯原位組裝而成。獲得的 2I-BodipyPhNO2@ZIF-90(1)宿主-客體光敏系統(tǒng)具有低細胞毒性，良好的生物相容性，pH驅動的選擇性癌細胞攝取和釋放，線粒體靶向以及高效的 pH 觸發(fā) O2產(chǎn)生的特點。因此，它可以作為一種高效的光動力療法藥物選擇性殺傷腫瘤細胞。

YAN Li 等人[23]利用不同分子量的聚丙烯酸鈉生產(chǎn)具有尺寸可控性和所需表面改性的納米金屬有機框架的方法，使用去離子水-異丙醇法合成了聚丙烯酸鈉納米球，制備了 ZIF-8 聚丙烯酸鈉納米復合材料，經(jīng)過一系列的研究分析表明，該種納米復合材料具有載藥量高(高達385%)、pH響應性好、抑瘤效果好、生物相容性好等優(yōu)點。同樣重要的是，可以用功能分子方便地修飾這些納米復合材料，這些納米復合材料被聚乙二醇官能化，并被用作載體以阿霉素(adriamycin, DOX)的形式用于癌癥治療，可大大提高藥物的治療效果。

CHEN Xue-rui 等[24]利用甲醇制備 3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)儲備溶液，用封裝的 3-MA 一鍋法合成 ZIF-8NPs，實現(xiàn)了有效的自噬抑制和精確的腫瘤靶標，防止其在到達靶點前大量消散，異種移植瘤的細胞攝取結果表明，3-MA@ZIF-8 核蛋白可以增加腫瘤內藥物的蓄積，為靶向腫瘤治療提供依據(jù)。因此，ZIF-8 是一種有效的抗腫瘤藥物載體，尤其是在抑制腫瘤細胞自噬方面。這項工作強調了 ZIF-8 框架在藥物控制釋放方面有效，并且通過封裝自噬抑制劑在控制自噬方面具有巨大潛力。

XIE Zhong-xi 等[25]制備了一種具有增強化學光動力治療效果的氧負載 pH 響應多功能納米藥物載體 UC@mSiO2-RB@ZIF-O2-DOX-PEGFA(URODF)，ZIF-90 的有機配體咪唑-2-羧醛，含有游離醛基，可與化療藥物阿霉素和腫瘤靶向分子NH2-聚乙二醇修飾的葉酸(PEGFA)通過席夫堿反應共價結合，實現(xiàn)協(xié)同治療。體外和體內實驗證明了所制備的納米藥物載體具有顯著的抑瘤作用。將轉換的納米顆粒與MOFs結合起來的方法有望為提高腫瘤治療效果開辟一條新的途徑。

LV Ying 等[26]通過水熱反應，隨后進行退火處理，制備了名義組成為3ZnO-2Ga2O3-1GeO2-0.02Cr2O3的 ZGGO 納米顆粒。采用表面誘導成核結晶的方法，構建了一種新型的核殼結構 ZGGO@ZIF-8 多功能納米平臺。ZGGO@ZIF-8 納米顆粒具有良好的紅外光譜性能，有望在活體生物成像中得到應用。該種納米粒還具有 93.2% 的超高載藥量和 pH 響應藥物釋放特性。利用 ZGGO@ZIF-8 納米顆粒作為多功能納米平臺，實現(xiàn)了無自體熒光的長時間活體 PersL 成像以及 pH 響應藥物釋放對腫瘤的有效抑制。開發(fā)的 ZGGO@ZIF-8 納米顆粒，為設計多功能集成和多功能化的復合納米平臺開辟了一條新的途徑，用于腫瘤理論、化學傳感和光信息儲存。多柔比星在 ZGGO@ZIF-8 中的載藥量較高，在腫瘤細胞等酸性微環(huán)境中，多柔比星在 ZGGO@ZIF-8 中的釋放速度加快。

頭孢他啶是一種重要的抗菌劑，在國外有研究提出了一個基于 MOFs 的系統(tǒng)作為治療細胞內感染的有效緩釋治療載體的綜合評價，該項研究利用包封策略將頭孢他啶裝入 ZIF-8 中，頭孢他啶 ZIF-8 對大腸桿菌培養(yǎng)物的細菌敏感性，表明該構建體是通用的納米顆粒平臺，可以適應用于體外抗生素遞送和細胞內細菌殺滅[5]。

由此可見 ZIFs 材料在對生物分子的保護及承載傳遞藥物方面存在著巨大的潛力，為腫瘤等疾病的治療提供參考價值及研究方向。

2.3 在環(huán)境治理方面的應用

目前，海水淡化能力主要是依靠反滲透技術，K.M.GUPTA 等[27]通過五種具有相同流變拓撲結構但功能組不同的 ZIFs 膜(ZIF-25、-71、-93、-96、-97)對水進行脫鹽的分子模擬研究，結果表明 ZIF-25 可能是一種反滲透膜用于海水淡化。該研究提供了對水的結構和動態(tài)特性的重要分子水平的理解。在各種ZIF中，揭示了功能基團的重要作用，有助于從自下而上到高性能水淡化的新型多孔材料的合理設計。

WANG Jing 等[28]基于合理的設計思想，合成了新型抗菌劑 ZIF-8/氧化石墨烯，并將其作為一種新型高效的殺菌劑，通過界面聚合制備了抗菌薄膜納米復合材料膜。ZIF-8/氧化石墨烯薄膜納米復合材料膜具有典型的透水性，可有效去除二價鹽(Na2SO4和MgSO4)。ZIF-8/氧化石墨烯功能化膜具有很高的抗菌活性和保鹽性，在海水淡化中具有巨大的應用潛力。

M.MALIK 等[29]通過在 ZIF-8 中原位包封不同量的 CdSNPs(150、300、500 μL CdSNPs 在甲醇中的懸浮液)，合成了多功能新型核殼復合物 CdSNPs@ZIF-8。通過各種生物物理實驗證明 CdSNPs@ZIF-8 已顯示出在多種細菌菌株(如革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌和表達革蘭氏陰性綠色熒光蛋白的大腸桿菌)在水性培養(yǎng)基中用作抗菌劑的潛力，此外，該復合材料已被用作有效的光催化劑，用于在水性介質中降解亞甲基藍染料等有機污染物，ZIF-8 中 CdSNP 的原位包封為純化廢水提供了一種簡便的可行措施，以有效光催化降解有機污染物，以及去除陽光下的細菌污染。

乳狀液分離材料可實現(xiàn)對污水的處理，多壁碳納米管具有更大的直徑和更高的穩(wěn)定性，YE Han-chen 等[30]用 ZIF-8 修飾納米管薄膜的表面，然后通過浸涂添加共聚二甲基硅氧烷層，通過對其改性使得該膜具有優(yōu)異的潤濕性，且在空氣中具有超疏水性和超親油性。油包水型乳化液的分離效率達到 99.9% 以上，對腐蝕性乳液具有優(yōu)異的分離能力。而且，該膜具有優(yōu)異的自修復能力，在損傷后可以在常溫下迅速修復。這使得該膜更適合于實際的含油廢水處理。

S.MOLLICK 等[31]通過孔封裝的溶劑導向策略，在取向良好的 MOF 腔內控制鈣鈦礦納米晶體的均勻生長合成了一系列的溴化鈣鈦礦@MOF 復合材料，可作為直接降解水中有毒有機污染物的多相光催化劑。

3 展望

綜上所述，金屬有機框架的應用越來越廣泛，對于納米復合材料的探索制備也越來越多，在生物醫(yī)療、環(huán)境及其他領域中發(fā)揮著越來越重要的作用，這是一種向好的趨勢。但在有些領域內并沒有進行大量應用的實驗，這就限制了其發(fā)展的規(guī)模性，這或許與材料的性質及其他可能性相關，未來會有更多的技術及方法來不斷擴大完善該材料并擴大它的發(fā)展應用。