機械瓣置換術后妊娠期抗凝治療方案的研究進展

姜文才，郭 琰綜述，馬 駿，徐 琳審校

0 引 言

心臟瓣膜病(valvular heart disease，VHD)約占合并妊娠心臟疾病的四分之一，是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因，在抗凝治療上提出了許多挑戰(zhàn)[1]。妊娠期明顯的血流動力學改變和高凝狀態(tài)增加了心血管疾病患者發(fā)生并發(fā)癥的風險，胎兒的發(fā)育可能因心功能衰竭或抗凝藥物而受到影響[2]。對于機械瓣置換術后的妊娠婦女來說尤其如此，高凝狀態(tài)使得有效抗凝的維持變得困難[3]。如華法林能有效預防孕婦血栓栓塞并發(fā)癥，但卻造成顯著的胎兒流產(chǎn)率和死亡率；然低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)雖有良好的胎兒結(jié)局，但伴隨而來的卻是較高的血栓栓塞風險[4]。因此該類患者的合理抗凝是臨床亟待解決的重要問題，與之相關抗凝藥物種類較多，抗凝方式也不盡相同，最佳的抗凝方案尚未確立[5]。本文主要就機械瓣置換術后妊娠期抗凝藥物和抗凝治療的相關研究作一綜述。

1 VHD與妊娠

VHD是心臟的瓣膜、乳頭肌、瓣環(huán)等結(jié)構(gòu)被風濕性或非風濕性原因破壞引起的疾病[6]。風濕性的原因即風濕性心臟病，主要累及左側(cè)瓣膜，與內(nèi)皮損傷有關。具體地說，瓣膜的結(jié)構(gòu)改變是由兩層內(nèi)皮覆蓋的小結(jié)締組織核心所致，是結(jié)締組織浸潤和內(nèi)皮炎癥導致的慢性疾病[7]。另一方面則是先天性畸形、缺血性心臟病、乳頭肌斷裂等非風濕性的病因。其中二尖瓣受累最為常見，主動脈瓣僅次于二尖瓣。反流性的病變患者耐受性好，而狹窄性病變孕婦相關并發(fā)癥的風險更高[8]。孕齡期女性VHD以風心病和先心病見多。

目前，換瓣手術是治療VHD的有效手段之一[9]。隨著瓣膜的更新?lián)Q代以及手術方式的日趨成熟，早期并發(fā)癥的風險已經(jīng)明顯降低[10]。置換的瓣膜又分為生物瓣膜(bioprosthetic aortic valve replacement,bAVR)和機械瓣膜(mechanical aortic valve replacement,mAVR)。bAVR優(yōu)點是不用抗凝治療，但是其在使用期間會發(fā)生衰敗，有一定的使用期限[11]；同時有研究表明，妊娠會加重bAVR衰敗，年輕患者很有可能面臨著二次換瓣手術[12]。mAVR不會發(fā)生衰敗，使用壽命較長，費用也相對于bAVR便宜，但是其發(fā)生血栓和血栓栓塞的風險高，需要對患者進行抗凝藥物治療[11]。美國和歐洲關于瓣膜心臟病的指南均建議年輕患者選擇機械瓣置換，對其中希望懷孕的婦女則推薦生物瓣置換[13-14]，然而由于生物瓣膜的缺點和患者經(jīng)濟狀況，仍有不少育齡期婦女選擇機械瓣置換。

妊娠期心臟病已成為西方國家孕婦在懷孕期間死亡的主要原因[15]，其中懷孕期間最常見的心血管疾病是瓣膜性心臟病[16]。由于妊娠期心血管血流動力學和容積狀態(tài)的極端變化，瓣膜性心臟病尤其難以控制，其存在增加了母嬰的風險，特別需要加強宣教和管理。在機械瓣置換術后，孕婦時常發(fā)生出血或者血栓等不良事件。據(jù)統(tǒng)計，40%的機械膜置換術后婦女出現(xiàn)與妊娠相關的嚴重并發(fā)癥[2]。

2 妊娠期凝血功能的改變

在妊娠期，機體為防止產(chǎn)后出血，其凝血功能已發(fā)生相關改變，即形成了高凝狀態(tài)。大多數(shù)凝血因子通常在妊娠期間增加，同時幾種抗凝因子和纖溶系統(tǒng)活性降低以及血小板黏附增加。一是由于幾種修飾劑的存在，如因子V Leiden突變的存在、凝血酶的生成和抗磷脂抗體的存在。二是由于纖溶系統(tǒng)活性的減小，如一些纖溶酶原激活劑活性減弱，而其抑制物(PAI-1)和胎盤產(chǎn)生的PAI-2等水平均增加。三是其他凝血酶產(chǎn)生的標志物包括凝血酶-抗凝血酶復合物的增加、凝血酶原片段1和2以及D-二聚體水平的升高[17]。此外，妊娠期血容量也在發(fā)生變化?？偟难萘吭黾臃仍?0%～100%之間，高于孕前水平，通常接近45%。除血漿體積的擴大外，紅細胞生成量也增加了40%[18]，而妊娠期心輸出量增加幅度低于血容量增加幅度，導致血流相對緩慢。以上變化使得妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，進而導致妊娠期間動脈血栓栓塞(中風和心肌梗死)風險與未懷孕婦女相比增加3～4倍，靜脈血栓形成風險增加4～5倍。

3 抗凝藥物

3.1 華法林華法林具有良好的穩(wěn)定性和可控性，是臨床上常用的維生素K拮抗劑類的抗凝藥，且在防治機械瓣置換術后的血栓并發(fā)癥中發(fā)揮著重要的作用。而在妊娠的早期使用華法林抗凝，可能會引起自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、胚胎停止發(fā)育及致畸等結(jié)局。因為在妊娠早期胎兒的肝酶系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，其維生素K依賴性凝血因子水平比較低，華法林由于其分子質(zhì)量小可通過胎盤屏障，產(chǎn)生不良反應。使用華法林抗凝的孕婦，胎兒可出現(xiàn)視神經(jīng)的萎縮、智力低下、面部發(fā)育畸形、股骨干與股骨骺分離、小顱和精神發(fā)育異常、內(nèi)臟器官畸形或缺如等系列表現(xiàn)，稱之為華法林綜合征[19]，在妊娠的6～12周最易發(fā)生。

其致畸作用在妊娠早期較為顯著，在妊娠后期逐漸減小。但有學者認為即使在妊娠后期，華法林仍然有可能存在較高的風險導致胎兒死亡、流產(chǎn)、畸形等不良事件。孕婦使用華法林抗凝時，對國際標準化比值(INR)進行自我檢測更加符合實際，應當至少每周檢測1次。由于妊娠期婦女的生理改變，需要進一步找出更加適合該類患者的目標范圍值[20]。有指南提出INR2.5(2.0～3.0)為主動脈瓣置換術后提供了最佳抗凝與出血風險之間的合理平衡[13]。對于華法林使用劑量的探討，早在1991年，Cotrufo等[21]就發(fā)現(xiàn)華法林劑量<5 mg是安全的。1999年，Vitale等[22]研究認為胎兒并發(fā)癥與華法林劑量之間關系密切，華法林對胎兒的不良反應是劑量依賴性的，隨著華法林劑量的增加，胎兒出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性大大增加。2016年Ayad等[23]在通過對100例機械瓣膜置換術后妊娠婦女對比研究發(fā)現(xiàn)，每天服用華法林>5 mg的患者產(chǎn)后出血的發(fā)生率高于使用華法林≤5 mg的患者。

國內(nèi)有學者發(fā)現(xiàn)華法林的安全劑量與患者的基因和藥品的產(chǎn)地有關。張進華等[24]對68例使用華法林抗凝的機械瓣置換術后妊娠婦女進行了研究，發(fā)現(xiàn)遺傳因素會影響該類人群使用華法林的穩(wěn)定劑量。提出通過檢測CYP2C9和VKORC1這兩種基因的多態(tài)性，來達到孕婦使用華法林抗凝的個體化用藥。但該研究結(jié)果樣本量不足，且局限于福建地區(qū)，尚待多中心大樣本研究進一步證實。薛清等[25]對120例主動脈瓣機械瓣置換術后妊娠患者進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，使用華法林維持妊娠患者在相同INR(1.5～2.0)的情況下，進口的華法林較國產(chǎn)的華法林使用劑量更低，根據(jù)上文提到的華法林的使用劑量與不良反應程正相關的理論，進口的華法林更加安全。

3.2 肝素與LMWH肝素又稱普通肝素(unfractionated heparin,UH)，其本質(zhì)是一種線性陰離子聚電解質(zhì)，由兩種交替相連的多糖組成，是臨床上廣泛應用的抗凝劑。肝素類藥物主要通過增強抗凝物質(zhì)的活性來達到防止血液凝固的目的。這些抗凝物質(zhì)主要包括抗凝血酶(antithrombin,AT)和組織因子途徑抑制劑(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)。AT是絲氨酸蛋白酶抑制劑，肝素中的高親和力的戊糖序列與AT的結(jié)合,使得其構(gòu)象發(fā)生改變，主要增強對FXa(一種能將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶FⅡa的蛋白酶)的抑制作用。而TFPI是外源性途徑的主要抑制劑，肝素能增強其對FVIIa/組織因子/FXa復合物中游離FXa活性的抑制而達到抗凝目的[26]。在使用UH治療時一般通過活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)來監(jiān)測其抗凝效果，APTT對UH高度敏感，是目前臨床監(jiān)測治療的首選方法。

LMWH是將UH解聚成分子質(zhì)量較小的組分或片段，其抗凝機制與UH基本相似。與UH相比，LMWH引起的不良反應更小,而在預防血栓栓塞方面LMWH作用更大，發(fā)生出血的風險更低，同時其生物利用度更高，起效更加迅速[18]。我國學者鄒琳等[27]對126例復發(fā)性流產(chǎn)患者進行臨床對照研究發(fā)現(xiàn)：LMWH可以預防復發(fā)性流產(chǎn)患者因血栓前狀態(tài)導致的流產(chǎn)。臨床上常用FXa因子水平來檢測LMWH的抗凝治療。

UH和LMWH均不跨越胎盤屏障，是備受青睞的替代品，具有潛在優(yōu)點，不會導致突變、畸形、致癌等毒性作用，對胎兒來說是相對安全的。在不良反應方面，所有的抗凝藥物都有出血風險，UH和LMWH也不例外。另外，在長期使用肝素類藥物可能會導致血小板減少癥(使用UH和LMWH的風險分別為2.6%和0.2%)和骨質(zhì)疏松癥(發(fā)病率約為5%)，而固定劑量的LMWH可能會導致致命的瓣膜血栓形成。

肝素類制品與華法林相比，Steinberg等[28]研究發(fā)現(xiàn)在妊娠期間使用肝素類制品抗凝活產(chǎn)率更高；但孕婦并發(fā)血栓栓塞的事件更高。然而，有學者對數(shù)據(jù)的進行嚴格審查清楚地表明，大多數(shù)血栓栓塞事件都是由于抗凝治療過程中，使用不適當?shù)乃幬飫┝?、監(jiān)測不良或患者依從性差所致。因此在妊娠的早期，UH或LMWH成為了機械瓣膜置換術后婦女替代華法林抗凝的首選藥物。妊娠期一系列生理的變化，如血容量增加、腎血流量增加等，加快了LMWH的代謝，LMWH劑量需求也增加[29]。因此，需要對FXa因子水平進行細致的監(jiān)測，并據(jù)此調(diào)整LMWH的劑量，從而達到更好的抗凝效果，推薦的目標是用藥后4～6 h內(nèi)FXa因子水平為0.8～1.2 U/mL[13]。

3.3 其他抗凝藥物阿司匹林(Aspirin)是臨床上常用的抗血小板藥物，Aspirin預防血栓形成的機制是阻止血小板黏附、聚集和釋放等病理生理過程。美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會(AHA/ACC)2017年更新的指南推薦小劑量Aspirin(75～100 mg/d)給機械瓣膜置換術后婦女妊娠中晚期使用[14]。在口服華法林抗凝的同時，加用小劑量的Aspirin能夠降低孕婦的心血管事件。雖然這會輕微增加出血風險，如鼻出血、瘀傷和血尿，但服用Aspirin的人大出血的風險(8.5%)與未接受Aspirin的(6.6%,P=0.43)并無統(tǒng)計學差異。一項對包含了4122例受試者的審查發(fā)現(xiàn)合用Aspirin可減少血栓栓塞事件，降低死亡率[30]。

新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants,NOAC)，如利伐沙班、達比加群等，雖然關于NOAC的臨床研究方興未艾，但其對孕婦和胎兒的影響的研究較少。在妊娠期靜脈血栓栓塞的治療和預防中的作用尚未被明確證實。NOAC分子質(zhì)量較低，可通過胎盤屏障。目前尚無大數(shù)據(jù)研究證實其對母嬰的影響，因此暫不推薦在妊娠期使用[31]。Beyer-Westendorf等[32]對169例使用NOAC孕婦進行了報道，發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥可能不會導致胎兒的不良事件。這是目前病例較多的報道，但該報道數(shù)據(jù)來源差異大，病例數(shù)量有待進一步增加。關于新型口服抗凝藥的妊娠結(jié)局還不能從這樣的異類數(shù)據(jù)中確定。隨著越來越多的育齡婦女服用這些抗凝劑，應該努力進一步探索其在孕期的有效性和安全性。

4 抗凝策略

機械瓣置換術后妊娠期的抗凝治療方案，至今還未達成一致意見。Steinberg等[29]對16份相關臨床研究進行Meta分析發(fā)現(xiàn)華法林治療與產(chǎn)婦不良結(jié)局的風險降低有關，而在妊娠期間使用LMWH與胎兒不良結(jié)局的風險降低有關。每日服用≤5mg華法林的婦女與用低分子量肝素治療的婦女的胎兒不良結(jié)局風險相似。調(diào)整抗凝策略的同時，權衡母體與胎兒風險是臨床醫(yī)師面臨的難題。McLintock等[4]提出以下3種：①在整個妊娠期間持續(xù)口服抗凝劑，如華法林；②在妊娠早期從華法林轉(zhuǎn)為低分子量肝素，然后返回華法林，直到接近分娩；③在整個妊娠期均使用低分子量肝素抗凝。Elkayam等[33]提出，首選的方案是在懷孕期間使用低分子量肝素，該方案旨在最大限度地提高療效和預防并發(fā)癥，包括患者教育；在住院期間，因為有專業(yè)的醫(yī)療監(jiān)護，可將華法林改為LMWH；根據(jù)血栓并發(fā)癥的風險調(diào)整的抗凝藥物劑量，可借鑒機械瓣置換術后非妊娠患者抗凝藥物的調(diào)整策略[13]。

2017年，歐洲心臟學會/歐洲心胸外科協(xié)會(ESC/EACTS)頒布的指南[14]與美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會(AHA/ACC)更新的指南[13]，對該類患者的抗凝治療方案也存在一些分歧。ESC/EACTS最新的指南建議：①若華法林≤5 mg/d可達到治療的INR值，則建議孕婦整個妊娠期口服華法林抗凝。不推薦使用阿司匹林，因為暫無相關臨床數(shù)據(jù)證實其對孕婦和胎兒的影響。②若華法林的劑量>5 mg/d仍不能達到治療的INR值時，建議在妊娠 6～12 周停用華法林，改用皮下注射UH(使APTT≥正常值的2倍)。或2次/d皮下注射LMWH，使得用藥4～6 h后，F(xiàn)Xa因子水平控制在0.8～1.2 U/mL。另外還要根據(jù)體重來調(diào)整LMWH用量，如達肝素起始劑量為100 IU/kg，依諾肝素則是1 mg/kg。

AHA/ACC更新的指南建議：①如果使用華法林<5 mg/d可達到治療INR，則在整個妊娠期使用華法林抗凝，并檢測INR值,使其達標；在妊娠12周后，加用的小劑量阿司匹林(75～100 mg/d)治療。②如果華法林≥5 mg/d仍不能達到治療的INR值時，則同ESC/EACTS華法林的劑量>5 mg/d仍不能達到治療的INR值時的方案相同[13]。

無論哪種方案都應密切觀察患者癥狀，監(jiān)測相應指標，以發(fā)現(xiàn)血流動力學變化的早期跡象，根據(jù)個體差異及時調(diào)整。通過檢測FXa而非APTT來監(jiān)測LMWH的抗凝作用，每周監(jiān)測凝血活性因子Xa的水平，確?；颊咭缽男圆⒏鶕?jù)需要迅速改變劑量，從而更迅速地實現(xiàn)治療性抗凝、更少的實驗室測試和劑量調(diào)整。在經(jīng)陰道順產(chǎn)前應當將華法林改成UH(APTT>2倍)。另外，還應當盡可能避免剖腹產(chǎn)，減少出血相關的母嬰事件。

5 結(jié) 語

隨著我國二胎政策的開放，越來越多的機械瓣置換術后婦女選擇備孕，不良妊娠結(jié)局(產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥感染、早產(chǎn)等)的發(fā)病率高于政策前[34]，合理的抗凝策略具有重大意義。由于妊娠期的高凝狀態(tài)，機械瓣置換術后懷孕的患者發(fā)生血栓栓塞的風險很高，而抗凝治療又使得胎兒不良事件增加，因此進一步開展相關研究是非常必要的。同時，由于懷孕的生理影響，對抗凝方案的要求不斷變化。在整個妊娠過程中，有效的抗凝并密切監(jiān)測其全身效應是至關重要的。目前，還無充分兼顧了胎兒和孕婦的抗凝方案，這需要多學科(心臟外科、心內(nèi)科、婦產(chǎn)科及藥學科)聯(lián)合指導并選擇一種個體化的抗凝策略，降低妊娠期抗凝治療的不良事件，幫助這類患者安全渡過妊娠期。今后藥物方面的研究應致力于抗凝效果好，不通過胎盤，方便易監(jiān)測，圍產(chǎn)期不引起母嬰出血的抗凝藥。