磁共振成像在腸易激綜合征相關(guān)腦改變中的研究進展

戴云蕊 綜述 陳軍 審校

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種胃腸道疾病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛，與排便相關(guān)或伴隨排便習(xí)慣改變。典型的排便習(xí)慣異?？杀憩F(xiàn)為便秘、腹瀉，或便秘與腹瀉交替，同時可有腹脹的癥狀。目前，IBS 的診斷主要根據(jù)羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，尚缺乏明確的診斷標(biāo)志物。根據(jù)最近一項流行病學(xué)研究［2］顯示，美國、加拿大和英國約4.4%～4.8%人口符合羅馬Ⅳ關(guān)于IBS 的診斷。IBS 是具有復(fù)雜病理生理機制的多因素疾病，越來越多的研究認為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道（腦-腸軸）的雙向作用的改變在IBS 病理生理學(xué)中起著重要作用［3］。由于無法直接評估“腦-腸軸”的功能，在一定程度上阻礙了中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道互動的研究。磁共振成像技術(shù)的出現(xiàn)，為進一步研究IBS 相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變提供了有力工具。本文將對磁共振成像技術(shù)在IBS 相關(guān)腦改變的主要研究及進展進行綜述。

腸易激綜合征的病理生理及病因?qū)W研究

IBS 不是單一疾病，而是一組由多種病理學(xué)引起的，缺乏形態(tài)學(xué)和生化學(xué)異常改變的癥狀群［4］。對于發(fā)病機制，既往初步研究多集中于可解釋疾病癥狀的感染，飲食因素，心理壓力，胃腸動力改變和內(nèi)臟高敏感性［5］。隨著對潛在機制的深入研究，目前普遍認為IBS 的發(fā)病機制包括胃腸動力改變、腸道菌群失調(diào)、腸道炎癥和免疫激活、膽汁酸代謝紊亂、感染、內(nèi)臟超敏反應(yīng)、飲食因素、腦-腸相互紊亂、遺傳和社會心理狀態(tài)的改變等［6,7］。

腦-腸軸理論概述

隨著測序和代謝組學(xué)技術(shù)的進步，近十年來對腸道微生物在調(diào)節(jié)腦功能中作用的研究迅速增加［8］。研究表明大腦和腸道通過腦-腸軸緊密聯(lián)系，是一個涉及神經(jīng)和體液機制的雙向交流系統(tǒng)［9］。神經(jīng)連接涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)。其中腸道神經(jīng)系統(tǒng)可獨立于大腦運行，被稱為“第二個大腦”［10］。體液成分包括下丘腦-垂體-腎上腺軸、腸內(nèi)分泌系統(tǒng)和黏膜免疫系統(tǒng)，對腸道和大腦功能有廣泛的影響。這種雙向交流系統(tǒng)使大腦能夠影響胃腸功能以及免疫功能，而IBS 等慢性胃腸道疾病會使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等情緒。因此，研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)對IBS 腸道功能的調(diào)控及IBS 患者的腦改變，有利于深入探討IBS 的發(fā)病機制，為臨床診斷和治療提供潛在靶點和可靠的診斷依據(jù)。

結(jié)構(gòu)磁共振成像的應(yīng)用

1.高分辨率結(jié)構(gòu)磁共振成像

高分辨率結(jié)構(gòu)磁共振成像（structural MRI，sMRI）可用于量化和系統(tǒng)比較大腦結(jié)構(gòu)的形態(tài)差異，已成為研究腦解剖學(xué)的一種具有強大潛能的工具。最常用的方法是基于體素的形態(tài)學(xué)測量（voxel-based morphometry，VBM），可定量檢測出腦組織各組分的密度或體積［11］，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于各項疾病的研究［12-15］。

最近一項研究［16］利 用Siemens 3.0 T MR 掃描儀12 通道頭線圈進行圖像采集，使用VBM 探討IBS 患兒大腦結(jié)構(gòu)的改變，研究結(jié)果顯示患有IBS的女孩在感覺、突顯和默認模式網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的大腦關(guān)鍵區(qū)域的灰質(zhì)體積（gray matter volume，GMV）減小，主要集中在丘腦、尾狀核、伏隔核、中扣帶回和背外側(cè)前額葉區(qū)域。另一項使用3.0 T MR 儀對老年IBS 患者腦結(jié)構(gòu)的研究［17］表明老年IBS 患者GMV 變化可能反映了IBS 不同的病理生理過程，包括慢性疼痛相關(guān)機制（島葉GMV 減少），相關(guān)的情緒喚醒增加（海馬GMV 減少），以及對軀體和內(nèi)臟刺激的敏感性增加（初級體感皮層GMV 增加）。在更大的樣本中，Seminowicz 等［18］在3.0 T MR 掃描儀上采集大腦圖像，使用VBM 和皮質(zhì)厚度分析對55 名女性IBS 患者與48 名健康對照者的大腦解剖結(jié)構(gòu)差異進行分析，結(jié)果顯示患者存在較多腦區(qū)灰質(zhì)密度（gray matter density，GMD）的改變，但當(dāng)考慮到焦慮和抑郁因素時，僅存在前額葉和后頂葉皮質(zhì)的GMD 減低。鑒于東西方人群對于疼痛耐受性的不同［19］，有學(xué)者［20］對亞洲女性IBS 患者皮質(zhì)厚度的特異性變化進行研究，使用3.0 T MR 掃描儀進行掃描，結(jié)果表明IBS 組左楔葉、左額中回吻側(cè)部、左緣上回、右前扣帶回和雙側(cè)島葉皮質(zhì)厚度較健康對照組明顯變薄，這些腦區(qū)與疼痛、焦慮及抑郁有關(guān)。此外，大腦皮層厚度與腹痛的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間呈負相關(guān)，提示皮質(zhì)厚度的差異可能為調(diào)節(jié)IBS 患者的腹痛提供有用的信息。

2.擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI 利用水分子的固有特性沿著神經(jīng)元纖維束以各向異性的方式擴散，從而能非侵入性地顯示人類大腦的微觀結(jié)構(gòu)變化［21］。該技術(shù)使用多個參數(shù)來定性和定量測量白質(zhì)（white matter，WM）的大小、方向性和總體結(jié)構(gòu)完整性。其中各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）被認為是衡量WM 完整性的一個指標(biāo)；平均擴散率（mean diffusivity，MD）是測量給定體素內(nèi)的擴散速率，并與細胞外間隙內(nèi)的水分含量有關(guān)，因此它與膜密度成反比；而徑向擴散系數(shù)（radial diffusivity，RD）可能是脫髓鞘/髓鞘異?；闹笜?biāo)［22］。

Ellingson 等［23］采用3.0 T MR 掃描儀對成人IBS患者進行大腦掃描，結(jié)果顯示IBS 患者丘腦、基底節(jié)和感覺/運動/整合區(qū)FA 值較對照組減低，額葉和胼胝體FA 值增高。此外，患者蒼白球內(nèi)的MD值減低，丘腦、內(nèi)囊和投射到感覺/運動區(qū)的放射冠MD 值增高，且女性患者更為明顯，這些結(jié)果提示IBS 慢性復(fù)發(fā)性疼痛患者存在大腦微結(jié)構(gòu)的改變，特別是在與感覺信息整合和皮層-丘腦調(diào)節(jié)相關(guān)的區(qū)域。另一項使用3.0 T MR 進行掃描的研究［24］對比了便秘型IBS 和功能性便秘患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)果表明便秘型IBS 患者出現(xiàn)胼胝體FA 值減低及RD 值增高，且功能性便秘患者表現(xiàn)出更多的微結(jié)構(gòu)異常區(qū)域。Hubbard 等［25］首次對青少年IBS 患者進行DTI 分析，使用32 通道頭線圈和3.0 T MR 掃描儀獲得擴散加權(quán)圖像并進行數(shù)據(jù)處理，結(jié)果顯示與對照組相比，青少年IBS 患者右中扣帶回FA 值減低，表明其WM 完整性發(fā)生改變，這與在成年IBS 患者中觀察到的變化不同。作者認為可能是該疾病的初步影響，或者只是反映了青春期大腦的可變性。

目前的研究結(jié)果普遍認為IBS 患者存在腦結(jié)構(gòu)上的異常改變，但關(guān)于IBS 患者不同病程時期的腦形態(tài)學(xué)研究相對較少，還需要進一步研究。

功能磁共振成像的應(yīng)用

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI） 是用來評估大腦內(nèi)局部氧合和血流變化的成像方法之一。血氧水平依賴（bloodoxygenation-level-dependent，BOLD）是最常用的技術(shù)，可檢測具有順磁性的脫氧血紅蛋白，并識別其依賴于神經(jīng)元激活的區(qū)域分布的變化［26,27］。fMRI可分為任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)兩種。

1.任務(wù)態(tài)功能磁共振

任務(wù)態(tài)fMRI 多采用直腸氣囊充氣的方法，可觀察直腸氣囊擴張時大腦功能的改變，為探究IBS 癥狀的發(fā)生機制提供有力的手段。

早期一項使用1.5 T MR 掃描儀進行任務(wù)態(tài)fMRI 的研究［28］觀察IBS 患者與對照組在痛性及非痛性直腸擴張時大腦激活的區(qū)域，結(jié)果顯示直腸刺激使大多數(shù)受試者的前扣帶回、前額葉、島葉皮質(zhì)和丘腦的活動增加。與對照組相比，在IBS 受試者中，疼痛導(dǎo)致前扣帶回皮質(zhì)顯示出更大的激活，表明IBS 患者腦-腸軸的疼痛敏感度升高。Tillisch 等［29］使用Meta 分析來確定基于fMRI 和正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）成像技術(shù)的IBS 在直腸擴張期過程中激活的大腦區(qū)域，研究表明與對照組相比，IBS 中與內(nèi)源性疼痛處理和調(diào)制相關(guān)的區(qū)域（如基底神經(jīng)節(jié)）以及情緒喚醒相關(guān)的區(qū)域（前扣帶回皮質(zhì)，杏仁核）的激活程度更高。另一研究［30］使用直腸刺激和視覺提示相結(jié)合的方法，發(fā)現(xiàn)IBS 患者與健康對照組相比，差異腦區(qū)主要在右中扣帶回皮質(zhì)（midcingulate cortex，MCC）雙側(cè)前MCC（anterior MCC，aMCC），左后扣帶回皮質(zhì)、右丘腦、小腦以及視覺處理區(qū)域。且在不確定的預(yù)期期間，IBS 患者的aMCC 激活較高，對照組則較低。同樣使用fMRI 研究腹瀉型IBS 患者在不同癥狀發(fā)作狀態(tài)時直腸氣囊擴張刺激的腦區(qū)激活，發(fā)現(xiàn)腹瀉型IBS 患者和健康對照組在直腸氣囊擴張時均存在腦區(qū)激活［31］，主要為前扣帶回皮質(zhì)、頂下小葉和額中回，與對照組相比，IBS 患者以上腦區(qū)激活減低。目前大多數(shù)研究對象多為成年人，兒童及青少年相關(guān)研究較少。另一項關(guān)于青少年IBS 的研究［32］設(shè)定刺激15 s、靜息25 s 為一個周期，運行4個周期，結(jié)果顯示青少年IBS 患者在直腸氣囊擴張時下丘腦與皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)的功能連接減少，這一發(fā)現(xiàn)支持了IBS 患者內(nèi)臟穩(wěn)態(tài)被破壞的基礎(chǔ)是皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)對下丘腦功能調(diào)節(jié)減少的廣義穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)模型。

除了使用直腸擴張刺激以外，有學(xué)者［33］利用3.0 T MR 儀采集圖像，使用基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析方法，研究IBS 患者和對照組在提示/不提示危險刺激及提示安全的前提下對腹部電擊產(chǎn)生的大腦活動，結(jié)果與提示安全狀態(tài)相比，前者更能激活突顯、注意、默認模式和情緒喚醒網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的腦區(qū)。而疾病相關(guān)差異主要存在于提示和不提示危險刺激之間，IBS 患者在情感（杏仁核、前島葉）、注意（額中回）腦區(qū)及丘腦和楔前葉表現(xiàn)出更強的激活。且這些與疾病相關(guān)的差異主要見于女性受試者。

這些任務(wù)態(tài)fMRI 基于不同的實驗設(shè)計，為進一步研究IBS 患者腦功能改變奠定了一定的基礎(chǔ)。但任務(wù)態(tài)fMRI 具有一定的局限性，要求試驗程序必須要經(jīng)過科學(xué)而精密的設(shè)計，需要患者的配合，個體因素的影響導(dǎo)致結(jié)果差異性較大。

2.靜息態(tài)功能磁共振

靜息態(tài)功能磁共振（resting state fMRI，rs-fMR）被認為是一種測量大腦活動的簡單易行的方法，無需進行任何特定的活動任務(wù)［34］。常用的rs-fMRI分析方法包括局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析法、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）分析法和功能連接（functional connection，F(xiàn)C）分析法等［35］。

ReHo 分析法：當(dāng)前的rs-fMRI 研究中，ReHo分析法被應(yīng)用于分析大腦中的BOLD 信號，并假設(shè)給定的體素在時間上與其相鄰的體素相似。ReHo 值的升高常表示神經(jīng)自發(fā)活動趨于一致。有學(xué)者［36］使用3.0 T 掃描儀對31 名腹瀉型IBS 患者和32 名健康對照組進行rs-fMRI 掃描，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，IBS 患者前扣帶回皮質(zhì)和前額葉皮質(zhì)的ReHo 值降低，而中央后回和丘腦的ReHo 值升高。李潔等［37］研究顯示，IBS 患者默認網(wǎng)絡(luò)和疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)ReHo 值與對照組存在差異，且IBS伴抑郁患者部分腦區(qū)ReHo 值與非抑郁組存在統(tǒng)計學(xué)差異，表明IBS 伴抑郁患者在痛覺感知及自我調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)的活動具有特征性。最近一項采用3.0 T MR 儀掃描完成的研究通過ReHo 分析方法得出［38］IBS 患者與健康對照組在左三角部額下回、右頂下緣角回、左顳下回、左顳中回、左舌回、雙側(cè)枕中回和雙側(cè)枕上回區(qū)域差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究表明IBS 患者相應(yīng)腦區(qū)顯示出異常ReHo 值，與自發(fā)神經(jīng)元活動一致性改變有關(guān)。

ALFF 分析法可用于評估局部神經(jīng)元自發(fā)活動BOLD 信號變化幅度和性質(zhì)。Biswal 等［39］首次觀察到靜息態(tài)腦信號的低頻（＜0.1 Hz）波動時間進程在感覺運動皮質(zhì)區(qū)域內(nèi)具有高度的時間相關(guān)性，提示低頻波動的相關(guān)性可能由血氧或血流量的波動引起，ALFF 值增大提示腦區(qū)活動增強,反之則提示活動減弱。Hong 等［40］首次在3.0 T 掃描儀上利用rs-fMRI 成像研究對IBS 患者性別相關(guān)差異進行分析，發(fā)現(xiàn)男女存在顯著差異。該研究還評估了三種不同頻率（低頻、中頻和高頻）下低頻波動幅度分?jǐn)?shù)（low-frequency fluctuation，fALFF）在自發(fā)腦頻率振蕩方面的差異，結(jié)果顯示女性患者與男性患者及女性健康對照組相比，雙側(cè)島葉偏向高頻，但感覺運動區(qū)域偏向低頻。一項在1.5 T MR掃描儀進行的實驗表明［41］，IBS 患者左額上回、右海馬、右額中回、雙側(cè)中央后回和右顳上回的ALFF 值降低，而左扣帶回中部和左距狀皮層的ALFF 值升高，且IBS 病變部位的ALFF 值與病程呈顯著正相關(guān)。另一項研究［42］采用3.0 T 掃描儀獲得rs-fMR 圖像，結(jié)果顯示與健康對照組相比，IBS 患者在默認網(wǎng)絡(luò)幾個核心區(qū)域（前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、后扣帶回、雙側(cè)頂下皮質(zhì)）、額中葉、右額上回眶部、背側(cè)前扣帶回和腹側(cè)前扣帶回的ALFF值明顯降低，而在雙側(cè)島葉后部和楔葉則表現(xiàn)為ALFF 值增高。表明IBS 患者某些皮質(zhì)-邊緣區(qū)域出現(xiàn)了大腦活動的異常，這可能與患者的焦慮和抑郁有關(guān)。盡管目前研究結(jié)果并不完全一致，但均提示IBS 患者與健康對照組的ALFF 值存在差異。

FC 分析法可分析功能連接但解剖分離的大腦區(qū)域之間的連接。研究［43］表明與IBS 相關(guān)的大腦網(wǎng)絡(luò)主要為默認網(wǎng)絡(luò)、情緒喚醒網(wǎng)絡(luò)，中央自主網(wǎng)絡(luò)、感覺運動網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)及突顯網(wǎng)絡(luò)。有學(xué)者［44］使用功能連接密度法（functional connectivity density，F(xiàn)CD）研究IBS 患者的腦功能，通過Siemens Trio 3.0 T 掃描儀獲得MRI 數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示與對照組相比，IBS 患者在涉及穩(wěn)態(tài)傳入網(wǎng)絡(luò)、情緒喚醒和認知調(diào)節(jié)的大腦區(qū)域FCD 減少，而在與感覺運動調(diào)節(jié)相關(guān)的腦區(qū)FCD 增加，且FCD 改變的部分腦區(qū)顯示出異常的功能連接，這可能與IBS 患者疼痛產(chǎn)生有關(guān)。Witt 等［45］使用具有32 通道頭線圈和3.0 T MR 掃描儀首次研究IBS 婦女與健康婦女的靜息狀態(tài)腦功能與體外腸屏障功能的關(guān)系，并觀察到兩組在細胞旁和跨細胞上皮通透性指標(biāo)與結(jié)構(gòu)和功能腦特征之間存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異。證實了有關(guān)認知、默認模式、感覺運動、突顯、情緒和中央自主處理腦區(qū)的作用與腸道上皮通透性有關(guān)，且細胞旁和跨細胞通透性的增加和減少與默認網(wǎng)絡(luò)和疼痛處理區(qū)域（特別是腦干）之間的功能連接增加有關(guān)。另一項關(guān)于IBS 女孩的研究結(jié)果［16］顯示，IBS 患兒在突顯、默認網(wǎng)絡(luò)及感覺運動和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間表現(xiàn)出較低的rs-FC，這表明正常感覺處理所需的區(qū)域內(nèi)大腦連接發(fā)生了改變。另一采用基于圖論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析方法的研究［46］發(fā)現(xiàn)，對照組和IBS 患者之間觀察到的最大差異是毛螺菌屬、梭菌屬XIVa 簇和糞球菌屬相關(guān)微生物子網(wǎng)絡(luò)。其中皮質(zhì)下（丘腦、尾狀核和殼核）和皮質(zhì)（初級和次級軀體感覺皮質(zhì)）區(qū)域的連接性參與了這些網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用。這些網(wǎng)絡(luò)的破壞可能會導(dǎo)致IBS 患者疼痛感的改變，并且可能是由腸道5-羥色胺能系統(tǒng)的微生物調(diào)節(jié)介導(dǎo)的。

雖然分析方法多種多樣，但目前普遍認可的觀點是腦-腸互動在IBS 發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，IBS 患者腸道微生物的改變會使相應(yīng)腦區(qū)的功能發(fā)生改變，并反映在MRI 圖像上。

磁共振波譜成像的應(yīng)用

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可以提供有關(guān)大腦代謝和神經(jīng)生物學(xué)底物的獨特信息，是一種無創(chuàng)檢查，可進行化合物的定量分析［47］。

早期一項采用3.0 T MR 掃描儀進行的研究［48］表明IBS 患者海馬谷氨酸（glutamate，Glx）濃度降低，此外肌醇/ N-乙酰天門冬氨酸比升高。有趣的是，在該研究中，IBS 患者左側(cè)海馬的Glx 濃度與焦慮、疼痛災(zāi)變和疼痛持續(xù)時間呈負相關(guān)，提示在生化水平上存在偏側(cè)化。另一研究［49］使用3.0 T MR 掃描儀和32 通道頭線圈采集圖像，比較了女性IBS 患者和健康女性前島葉（anterior insula，aINS）中Glx 和γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA+）濃度的差異，結(jié)果顯示IBS 患者與健康女性相比雙側(cè)aINS 的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Glx濃度降低，而抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA+濃度無明顯差異。此外，研究證實了疼痛持續(xù)時間越長，患者右側(cè)GLx 濃度越低，表明了Glx 缺乏可能在IBS的疼痛處理中起重要作用。最近一項研究［50］同樣使用3.0 T MR 掃描儀進行數(shù)據(jù)采集，發(fā)現(xiàn)IBS 患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的Glx 或GABA+濃度與健康女性沒有明顯差異，但焦慮與IBS 患者中內(nèi)側(cè)前額葉GABA+濃度呈正相關(guān)，而Glx 與心理或胃腸道癥狀無關(guān)，這為IBS 的焦慮癥的發(fā)病機制提供了新的證據(jù)。以上研究表明，MRS 是一種合適的非侵入性技術(shù)，可用于追蹤因腸道微生物組改變而引起的神經(jīng)化學(xué)變化。

小結(jié)

綜上所述，本文回顧了近年來MRI 在IBS 相關(guān)腦改變的研究進展。MRI 的發(fā)展有利于增進對腦-腸互動的研究。研究表明IBS 患者存在多個腦區(qū)結(jié)構(gòu)、功能及代謝的改變，且前額葉皮質(zhì)自上而下的調(diào)節(jié)功能異常以及下丘腦、杏仁核和腦干等體內(nèi)穩(wěn)態(tài)區(qū)域的功能異常與自主神經(jīng)反應(yīng)和疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)。由于IBS 是一種多因素疾病，需要從多個方面綜合考慮：腸道內(nèi)相互作用、腦內(nèi)相互作用、腦-腸道與其介質(zhì)（自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸、免疫等）相互作用、基因易感性和/或受早期生活環(huán)境影響的表觀基因組的變化、隨年齡的變化、不同成像方法之間的關(guān)聯(lián)（結(jié)構(gòu)、功能、神經(jīng)化學(xué)等）等。此外，目前大多數(shù)IBS 相關(guān)腦改變研究的樣本量較少（小于50 例），且多為橫斷面研究；同時，由于設(shè)計方法、掃描硬件、掃描參數(shù)差異以及樣本有關(guān)差異（包括性別、年齡、IBS 亞型、種族、社會地位和其他人口變量），增加了研究的可變性。