聚焦血管穩(wěn)態(tài)重構(gòu)調(diào)控機(jī)制 促進(jìn)我國血管醫(yī)學(xué)健康發(fā)展

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心 北京市高血壓重點實驗室，北京 100020）

血管結(jié)構(gòu)與功能自穩(wěn)態(tài)平衡是機(jī)體生命活動的重要基石，在維持機(jī)體的正常生理功能中發(fā)揮極為重要的作用。以血管功能穩(wěn)態(tài)失衡及血管重構(gòu)損傷為病理生理學(xué)基礎(chǔ)的心腦血管疾病，如高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、肺動脈高壓、腦卒中等對人類健康構(gòu)成極大威脅，是危害我國居民健康的“頭號殺手”。據(jù)報道，我國心血管疾病患者達(dá)2.9 億，且患病率持續(xù)上升，心血管疾病已占我國城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位；其中，高血壓患者多達(dá)2.7 億，是導(dǎo)致中國人群腦卒中、心肌梗死及心力衰竭等事件發(fā)生的首要危險因素[1]，其發(fā)病與血管穩(wěn)態(tài)重構(gòu)調(diào)控失衡有關(guān)。提高我國高血壓、腦卒中等心腦血管疾病的防治水平已經(jīng)成為重大的醫(yī)學(xué)問題和公共衛(wèi)生問題。因此，解決上述心腦血管疾病的關(guān)鍵病理生理學(xué)基礎(chǔ)——血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)損傷機(jī)制顯得尤為迫切。但是，血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)損傷研究的瓶頸在于，目前對正常發(fā)育過程中血管內(nèi)中外膜層結(jié)構(gòu)中單細(xì)胞表達(dá)類型、分布改變及具體作用尚不清楚，血管損傷修復(fù)發(fā)生病理機(jī)制尚未完全闡明，遺傳物質(zhì)及表觀遺傳學(xué)標(biāo)志物改變以及血管重構(gòu)相關(guān)分子信號研究沒有重大突破，缺乏精準(zhǔn)有效的早期預(yù)警指標(biāo)、診斷標(biāo)志物及干預(yù)靶點。因此，聚焦血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)損傷的發(fā)病機(jī)制研究，對于認(rèn)識和解決血管相關(guān)重大疾病，促進(jìn)我國血管醫(yī)學(xué)未來發(fā)展，提升人民健康水平具有極為重要的意義。

血管重構(gòu)概念首次由美國著名學(xué)者Baumbach 教授提出，表現(xiàn)為高血壓慢性病程中腦動脈血管內(nèi)外徑均減小，血管壁厚度與腔徑比值增加，而血管壁橫截面積變化不大[2-3]。自血管重構(gòu)概念提出以來，隨著病理形態(tài)學(xué)、離體血管灌流、微結(jié)構(gòu)形態(tài)計量學(xué)、高通量組學(xué)、細(xì)胞電生理學(xué)、單細(xì)胞測序等技術(shù)的廣泛應(yīng)用，血管穩(wěn)態(tài)與血管重構(gòu)的研究不斷深入和豐富，血管重構(gòu)概念不斷拓展，血管醫(yī)學(xué)研究也得到不斷發(fā)展。廣義的血管重構(gòu)現(xiàn)象包括多種形式，血管腔徑與血管橫截面積可出現(xiàn)增大、縮小或不變[2-3]。機(jī)體內(nèi)肌性和彈性的大中動脈，主要由外膜、中膜、內(nèi)膜3 層結(jié)構(gòu)組成。相對于血管的由單層內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）組成的內(nèi)膜和以血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）為主的中膜，外膜雖然結(jié)構(gòu)松散，但分布有諸多細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、血管相關(guān)淋巴管、滋養(yǎng)血管、周圍腎上腺素能神經(jīng)及多種細(xì)胞成分。血管外膜最主要的細(xì)胞成分為外膜成纖維細(xì)胞（AFs），此外還包含其他一些細(xì)胞，如免疫細(xì)胞樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、祖細(xì)胞、血管滋養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞等。血管外膜是一個結(jié)構(gòu)功能復(fù)雜的集合體，參與血管的支撐結(jié)構(gòu)與血管的功能穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，集神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能于一體[2]。血管重構(gòu)是血管結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變的主動過程，它涉及ECs、VSMCs 與AFs 等細(xì)胞增殖、遷移、分化、自噬、凋亡、ECM 重塑、降解及重新排列。血管重構(gòu)對微環(huán)境改變與外界刺激的復(fù)雜動態(tài)反應(yīng)過程，包括局部細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)導(dǎo)因子、生長因子、調(diào)節(jié)因子及血管活性物質(zhì)的合成與釋放以及血流動力學(xué)之間動態(tài)的相互作用，最后引發(fā)血管結(jié)構(gòu)及功能變化[3]。血管重構(gòu)既是維持血管穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)性生理過程又是諸多重要血管疾病共同的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。血管穩(wěn)態(tài)重構(gòu)機(jī)制涉及了心血管代謝、遺傳與表觀遺傳調(diào)控、氧化應(yīng)激、免疫炎癥、血流動力學(xué)、生物力學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等領(lǐng)域。在北京大學(xué)董爾丹院士、天津醫(yī)科大學(xué)朱毅教授的推動下，2013年國家自然科學(xué)基金委員會（NSFC）醫(yī)學(xué)科學(xué)部啟動“血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)的調(diào)控機(jī)制”重大研究計劃，實施周期為8 年，總經(jīng)費2 億元，這是我國首個心血管領(lǐng)域重大研究計劃項目，同時也是迄今為止針對血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最大的科研資助項目[4]。該計劃以解決重大心血管疾病具有共性的前沿科學(xué)問題為導(dǎo)向，利用多學(xué)科交叉手段重點開展血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)調(diào)控機(jī)制的基礎(chǔ)研究[4]。截至2020 年1 月，該計劃共資助158 項研究類項目，其中包括“重點支持項目”21 項、“培育項目”126 項和“集成項目”11 項。北京大學(xué)孔煒教授、首都醫(yī)科大學(xué)/上海交通大學(xué)鐘久昌教授、上海交通大學(xué)卜軍教授、上海大學(xué)肖俊杰教授及天津醫(yī)科大學(xué)艾玎教授均獲得了該血管重大研究計劃項目資助，并受邀在2020 年度本刊“基于血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)調(diào)控機(jī)制的藥物研發(fā)”專題刊登了各自課題組血管穩(wěn)態(tài)重構(gòu)研究的最新進(jìn)展，為深入揭示血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)的機(jī)制及高血壓等重大心腦血管疾病的早期診斷、防治及藥物靶點研究提供了新的思路。

血管醫(yī)學(xué)是一門新興學(xué)科，其基于“血管健康”的整體理念，將人的血管網(wǎng)絡(luò)作為一個整體，研究心、腦、腎、肺、肝、腸道、外周等器官和系統(tǒng)疾病的早期預(yù)警、血管介入、內(nèi)科外科綜合干預(yù)治療、康復(fù)訓(xùn)練及健康管理[5]。血管重構(gòu)損傷及血管病變的早期評價和識別，主要通過對血管結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)進(jìn)行個體化分析，對相關(guān)心血管危險因素潛在的長期血管損害效應(yīng)進(jìn)行評估，以盡早精準(zhǔn)干預(yù)。通過各種手段調(diào)節(jié)腎素血管緊張素系統(tǒng)、Elabela-Apelin-APJ 系統(tǒng)、生物鐘核受體系統(tǒng)、Hippo-YAP-TAZ 信號通路、尿酸等很可能逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)損傷，成為血管疾病治療的新途徑。因此，深入探討其在血管穩(wěn)態(tài)重構(gòu)中的生理和病理生理機(jī)制，開發(fā)以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）-Ang-(1-9)-AT2受體軸、ACE2-Ang-(1-7)-Mas 受體軸、Elabela-Apelin-APJ 系統(tǒng)及生物鐘核受體系統(tǒng)為干預(yù)靶點的新型藥物，對于高血壓、動脈粥樣硬化、腦卒中等多種血管疾病防治具有重要的臨床價值和廣闊前景。總體而言，圍繞基于血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)調(diào)控的信號機(jī)制及藥物靶點研究，我國科學(xué)家已經(jīng)利用了血管醫(yī)學(xué)與生物信息學(xué)等多學(xué)科交叉、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)結(jié)合遺傳譜系示蹤等多種技術(shù)手段，取得了血管醫(yī)學(xué)上重要進(jìn)展，極大推動了我國血管醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展。以血管穩(wěn)態(tài)重構(gòu)為病理基礎(chǔ)的心腦血管疾病嚴(yán)重威脅人類健康，已成為醫(yī)學(xué)科學(xué)家力求攻克的主要方向。圍繞心腦血管疾病的重要發(fā)病環(huán)節(jié)——血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)的研究，今后將更加側(cè)重于從血管胚胎發(fā)育發(fā)生，血管代謝相關(guān)活性物質(zhì)，非編碼RNA（微小RNA、長鏈非編碼RNA、環(huán)狀RNA），小泛素樣修飾蛋白（SUMO）化等表觀遺傳修飾及人工智能在血管醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用等多環(huán)節(jié)多途徑入手，結(jié)合人群、器官、分子、細(xì)胞及整體水平研究，為開發(fā)維持血管穩(wěn)態(tài)重構(gòu)的新藥物靶點，建立新的防治與預(yù)警干預(yù)指標(biāo)關(guān)鍵節(jié)點和信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)而努力，為減少患者不良血管事件的發(fā)生與減少血管病變帶來的經(jīng)濟(jì)、軀體及心理的沉重負(fù)擔(dān)而努力，為實現(xiàn)2030 健康中國的目標(biāo)而努力！