“養(yǎng)陰祛風止咳方”治療咳嗽變異型哮喘32例臨床研究

孫航成 蘇克雷 張業(yè)清 肖慶齡 劉 茜

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院，江蘇南京210028；2.南京中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，江蘇南京210023）

咳嗽變異型哮喘（cough variant asthma，CVA）是以刺激性干咳為主要或唯一的表現(xiàn)，不伴有喘息、氣促等癥狀，通常被認為是典型哮喘的一種特殊類型，也是臨床上引起慢性咳嗽最常見的疾病之一[1-2]?，F(xiàn)代醫(yī)學多采用吸入皮質類固醇或β2受體激動劑、抗組胺等藥物口服治療CVA，短期療效尚可，長期使用副作用較大，且停藥后易反復[3]。中醫(yī)學根據(jù)CVA的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“咳嗽病”范疇。多數(shù)醫(yī)家普遍認為CVA致病因素主要為風邪，病變部位在肺，故又稱CVA為“風咳”，從祛風止咳論治多可取得一定療效[4-5]。江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院朱啟勇教授為第五批、第六批全國老中醫(yī)藥專家學術經驗繼承工作指導老師，臨證40余載，學驗俱豐。朱教授認為，肺為嬌臟，喜潤惡燥，咳嗽日久容易耗氣傷陰，即便未進入慢性咳嗽時窗期，也容易耗傷肺陰，臨證喜用養(yǎng)陰祛風止咳法治療CVA，獲效頗豐[6]?；谇捌谂R床實踐基礎，本研究擬以臨床癥狀、肺功能指標及血清嗜酸性粒細胞（Eos）計數(shù)等指標為療效載體，進一步評價朱教授驗方——養(yǎng)陰祛風止咳方治療CVA的臨床療效與安全性，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 所有病例均為2014年1月至2015年12月期間在江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院呼吸科門診就診的患者，共64例，按隨機數(shù)字表法分為治療組32例和對照組32例。治療組男17例，女15例；年齡18～65歲，平均年齡（34.19±11.09）歲；病程2～14月，平均病程（7.25±3.73）月。對照組男16例，女16例；年齡18～65歲，平均年齡（33.84±11.43）歲；病程2～14月，平均病程（6.91±2.70）月。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 咳嗽時間＞2月，持續(xù)或反復發(fā)作，痰少或無痰，多伴有咽癢，遇刺激性氣味加重，以夜間或清晨咳嗽為甚；呼氣峰值流速（peak expiratory flow rate，PEFR）日間變異率＞20%，或支氣管舒張試驗（bronchial diastolic test，BDT）陽性，或支氣管激發(fā)試驗（bronchial provocation test，BPT）陽性；使用支氣管舒張劑和（或）糖皮質激素治療有效；排除其他原因誘發(fā)的慢性咳嗽。[1]

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 辨證屬風盛攣急、肺陰虧虛（陰虛風咳）證。主癥：咳嗽陣作，無痰或少痰。次癥：①咽癢，遇冷空氣、刺激性氣味等誘發(fā)或加重；②咳嗽時可伴有咯痰；③氣急、胸悶；④鼻塞、鼻癢，流涕、打噴嚏等。舌脈：舌紅，少苔，脈細數(shù)。凡具備主癥及≥2項次癥，同時參考舌脈即可診斷。[7]

1.3 納入標準 年齡在18～65歲之間，性別不限；符合CVA的西醫(yī)診斷標準；中醫(yī)辨證屬于陰虛風咳證；所有患者均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 其他原因引起的慢性咳嗽者，如上氣道咳嗽綜合征、鼻后滴綜合征、慢性咽炎、胃食管反流性咳嗽等；有肺結構病變及嚴重肺系疾病者，如慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺癌、肺結核、呼吸衰竭等；合并嚴重心腦、血液系統(tǒng)疾病以及肝腎功能不全者；妊娠期和（或）哺乳期婦女；對已知藥物過敏者；依從性較差，不能配合完成方案者及佛教徒拒絕使用蟲類藥者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑（信必可都保，瑞典阿斯利康制藥有限公司生產，規(guī)格：160 μg：4.5 μg/吸×60吸），每次1吸，每日2次。

2.2 治療組 給予復方中藥養(yǎng)陰祛風止咳方口服。方藥組成：南沙參12 g，北沙參12 g，天冬12 g，麥冬12 g，青果10 g，木蝴蝶3 g，訶子10 g，烏梅10 g，防風10 g，蟬蛻6 g，地龍10 g，炙甘草6 g。中藥飲片統(tǒng)一由江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院煎藥室代煎，每日1劑，每劑煎為2袋，200 mL/袋，分早、晚2次溫服。

2組均以4周為1個療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫(yī)癥狀積分 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]，將主癥咳嗽按無、輕、中、重度，分別記0、3、6、9分；將次癥咽癢、咳痰按無、輕、中、重度，分別記0、2、4、6分；將次癥氣急、鼻塞按無、輕、中、重度，分別記0、1、2、3分。

3.1.2 肺功能指標 采用肺功能儀測定2組患者治療前后第1秒用力呼氣量占預計值百分比（FEV1% pred）及1秒用力呼氣量/用力肺活量（FEV1/FVC）水平。

3.1.3 血清Eos計數(shù) 治療前后檢測2組患者血清Eos。附參考值：正常絕對值為（0.05～0.5）×109/L，超過0.5×109/L為升高。

3.1.4 安全性評價 對2組患者治療前后進行血常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖（12導）等理化檢查，及時記錄出現(xiàn)的不良反應。

3.2 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]制定。臨床控制：咳嗽、咯痰等臨床癥狀及體征完全消失，證候積分降低率≥95%；顯效：咳嗽、咯痰等臨床癥狀及體征明顯減輕，70%≤證候積分降低率＜95%；有效：咳嗽、咯痰等臨床癥狀及體征均有好轉，30%≤證候積分降低率＜70%；無效：咳嗽、咯痰等臨床癥狀及體征無改善或加重，證候積分降低率＜30%。附：證候積分降低率=（治療前證候總積分-治療后證候總積分）/治療前證候總積分×100%。

3.3 統(tǒng)計學方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結果

3.4.1 2組臨床療效比較 治療組32例，臨床控制10例，顯效9例，有效10例，無效3例，總有效率90.63%；對照組32例，臨床控制5例，顯效6例，有效15例，無效6例，總有效率81.25%。2組總有效率比較具有顯著性差異（P＜0.05），說明治療組臨床療效顯著優(yōu)于對照組。

3.4.2 2組中醫(yī)癥狀積分比較 治療1周后，2組患者的咳嗽、咽癢、咳痰癥狀積分均較治療前明顯下降（P均＜0.01）；治療組患者的氣急、鼻塞癥狀積分較治療前明顯下降（P＜0.01），且顯著低于對照組（P＜0.01）。治療4周后，2組患者的咳嗽、咽癢、咳痰、氣急、鼻塞癥狀積分均較治療前顯著下降（P均＜0.01），且治療組患者的氣急、鼻塞癥狀積分顯著低于對照組（P＜0.01）。詳見表1。

表1 治療組與對照組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s） 單位：分

表1 治療組與對照組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，?P＜0.01。

組別 例數(shù) 時間 中醫(yī)癥狀積分咳嗽 咽癢 咳痰 氣急 鼻塞治療組 3 2治療前 7.3 1±1.5 1 5.1 2±1.1 3 0.7 8±0.9 7 1.9 7±0.5 4 0.9 1±0.6 9治療1周 4.4 1±1.5 2* 3.5 6±1.3 2* 0.2 2±0.6 1* 1.3 4±0.6 0*? 0.2 5±0.4 4*?治療4周 1.8 8±1.9 8* 1.8 8±1.9 0* 0±0* 0.5 3±0.6 7*? 0±0*?對照組 3 2治療前 7.0 3±1.4 5 4.3 1±1.0 3 0.6 3±0.9 4 2.0 3±0.6 5 0.7 5±0.6 7治療1周 4.0 3±1.4 5* 3.5 6±0.9 8* 0.1 9±0.5 9* 1.9 4±0.5 0 0.8 4±0.6 8治療4周 1.8 8±1.8 3* 2.5 0±1.6 1* 0.0 6±0.3 5* 1.4 1±0.7 1* 0.2 5±0.4 4*

3.4.3 2組肺功能比較 治療后，2組患者的FEV1% pred、FEV1/FVC均較治療前顯著改善（P均＜0.01），且治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01）。詳見表2。

表2 治療組與對照組治療前后肺功能指標比較 單位：%

3.4.4 2組血清Eos計數(shù)比較 治療后，2組患者血清Eos計數(shù)均較治療前顯著改善（P均＜0.01），且治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01）。詳見表3。

表3 治療組與對照組治療前后血清Eos計數(shù)比較（±s） 單位：109/L

表3 治療組與對照組治療前后血清Eos計數(shù)比較（±s） 單位：109/L

注： 與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，?P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 32 0.68±0.16 0.43±0.11*?對照組 32 0.69±0.20 0.50±0.15*

3.5 2組安全性觀察 2組患者在治療期間血常規(guī)、肝功能、腎功能及12導心電圖均未見明顯異常。在用藥觀察期間，對照組有1人出現(xiàn)輕微心悸，1人出現(xiàn)輕微手抖，查心電圖未見異常，考慮與吸入β2 受體激動劑福莫特羅有關，未做特殊處理，囑其繼續(xù)吸入，不影響后續(xù)治療。治療組未見明顯不良反應。

4 討論

CVA與典型哮喘（classic asthma，CA）有 著類似的病理生理學特征和嗜酸粒細胞性氣道炎癥機制，極易因冷空氣、刺激性氣味或運動誘發(fā)甚至加劇[10]。因此，有學者將CVA視為CA的早期階段，其原因可能是CVA長時間地損傷小氣道功能和肺功能，最終引發(fā)CA發(fā)生[11]。布地奈德/福莫特羅粉吸入劑是一種吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）和長效β2-受體激動劑（long-acting β2 agonists，LABA）的復合制劑，能有效抑制患者氣道的局部免疫反應，是患者治療期間所使用的一種有效藥物[12]。大量的臨床研究顯示ICS/LABA對哮喘的維持和緩解治療有非常好的療效[13]，《哮喘全球倡議》推薦3至4級CVA患者使用ICS/LABA控制性治療，這一提議被各國指南接受并推薦[14]。肺功能檢測是臨床上最常用的哮喘診斷與評價控制情況的方法之一，而血清嗜酸性粒細胞亦在哮喘氣道炎癥中起著舉足輕重的作用，因而在臨床中也被用來評估哮喘的病情及對藥物治療的反映[15-16]。因此，本研究以布地奈德/福莫特羅粉吸入劑為陽性對照藥物，以觀察養(yǎng)陰祛風止咳方對CVA患者肺功能和血清Eos的改善情況。

朱啟勇教授在長期臨證中積累了豐富的經驗，主張辨病與辨證結合，認為CVA病位主要在肺，基本病因及病理演變?yōu)橥飧酗L邪，久咳耗傷肺陰；或飲食不節(jié)，嗜食肥甘辛辣之品，致使中焦火旺，上灼肺陰，肺失潤降；或失治誤治，誤用辛熱之藥加重陰傷；或腎水不足，肺金失去滋潤而致肺陰虛證。其總的病機為本虛標實，風邪襲肺為標，肺陰虧耗為本，終致肺失宣發(fā)肅降，肺氣上逆故見咳嗽不止，肺陰虧耗則干咳少痰、口干。治療上推崇以養(yǎng)陰清肺、祛風止咳為大法，依據(jù)中醫(yī)藥理論，并結合科研工作和中藥現(xiàn)代藥理研究，獨創(chuàng)養(yǎng)陰祛風止咳方。方中南北沙參、天冬、麥冬養(yǎng)陰清肺、止咳祛痰；防風祛風解表，為“風藥中潤劑”，散風而無傷陰之弊；蟬蛻疏風利咽，青果、木蝴蝶清熱利咽；烏梅、訶子斂肺止咳，一方面可防止防風發(fā)散太過，又可加強潤肺之功；地龍清肺息風止咳，兼以平喘；炙甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰清肺、祛風利咽、斂肺止咳之功。同時，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)：南沙參、北沙參均具有鎮(zhèn)咳祛痰，增強免疫的作用[17-19]。天冬總皂苷具有抗炎、抑制炎性因子以鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘的作用[20]。麥冬皂苷具有鎮(zhèn)咳的作用，甚至有抗非小細胞肺癌的功能[21]。防風多糖可通過抑制炎癥因子以抗菌、抗炎，其還具有良好的抗過敏特性，甚至能夠抵抗由卵白蛋白所引起的過敏性休克[22]。烏梅中苦杏仁苷是其發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用的有效成分之一[23]。青果中所含沒食子酸為清熱利咽的主要成分[24]。木蝴蝶中的黃酮類化合物具有鎮(zhèn)咳、祛痰之功效[25]。訶子具有抗菌作用及較強的鎮(zhèn)咳作用，且效果強于可待因[26]。蟬蛻具有明顯抗過敏、解熱等作用[27]。地龍中的廣地龍醇提物具有明顯的舒張動物支氣管的作用[28]。炙甘草具有鎮(zhèn)咳、平喘、抗炎、抗過敏及調節(jié)免疫等多種作用[29]。綜合上述現(xiàn)代藥理研究，諸藥同用，具有抗炎、抗菌、抗過敏、鎮(zhèn)咳、祛痰等作用?；谠摲讲捎灭B(yǎng)陰祛風止咳法治療CVA臨床療效顯著[6]，目前已申請為院內制劑而在臨床廣泛使用。

本研究結果表明，養(yǎng)陰祛風止咳方治療CVA在改善咳嗽、咽癢、咳痰、氣急、鼻塞等癥狀，改善肺功能及血清Eos計數(shù)方面均顯著優(yōu)于常規(guī)西藥布地奈德福莫特羅粉吸入劑，且安全性良好，值得臨床推廣。