自擬消疹方對EGFR-TKI 相關(guān)皮疹的臨床研究

黃卿，廖大忠

（西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州）

0 引言

目前，惡性腫瘤已成為人類健康的主要?dú)⑹种?，已成為影響人類生存的重大疾病之一，在中國，肺癌已?jīng)成為惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率居首的疾病。其中，80%以上為非小細(xì)胞肺癌[1]。隨著時(shí)代的發(fā)展，生命科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步。分子靶向治療為肺癌等惡性腫瘤的治療提供了新的思路和方法。靶向藥物的應(yīng)用能顯著提高惡性腫瘤患者的無進(jìn)展生存期[2]。目前以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點(diǎn)的藥物統(tǒng)稱為表皮生長因子受體拮抗劑(EGFRIs)，主要分為兩大類：酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)和單克隆抗體(mAbs)。臨床上常用的EGFR-TKIs 主要有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、?？颂婺?、拉帕替尼等[3]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是通過抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的活性，進(jìn)而降低表皮生長因子受體的磷酸化活性，干擾其信號傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞生長，阻礙血管生成，并最終達(dá)到誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的目的，這也就造成了它對正常細(xì)胞的損害導(dǎo)致的不良反應(yīng)，包括皮疹、手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、周圍神經(jīng)病變等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。其中EGFR-TKI 相關(guān)皮疹發(fā)生率可達(dá)50%～90%，常見為頭面部、頸部和軀干部的痤瘡樣皮疹[4]。皮疹發(fā)生機(jī)制主要與EGFRIs 影響了皮膚濾泡和濾泡間質(zhì)細(xì)胞的EGFR 信號通路有關(guān)，細(xì)胞生長的抑制和調(diào)亡、黏附、分化增加，遷移減少，并激活炎性反應(yīng)，從而引起特異性的皮膚毒性反應(yīng)[5]。近年來多項(xiàng)臨床觀察、研究表明，中醫(yī)藥結(jié)合靶向藥物治療有增效減毒的效果。如何發(fā)揮中醫(yī)藥的診療優(yōu)勢？可能是國人在分子靶向治療相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)領(lǐng)域研究的一個(gè)嶄新突破點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共收集2019 年1 月至2019 年10 月在我科經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌經(jīng)組織檢測具有EGFR 突變且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者64 例。進(jìn)行隨機(jī)分組，治療組32 例，對照組32 例。兩組性別、年齡、使用靶向藥物類別、治療前的皮疹分級及中醫(yī)證候評分等指標(biāo)基線比較不具有差異性，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考由普通高等教育“十一五”國家規(guī)劃教材《皮膚性病學(xué)》人民衛(wèi)生出版社出版；張學(xué)軍主編。藥疹也稱為藥物性皮炎，是藥物通過口服、注射、吸入、栓劑、外用藥吸收等各種途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚黏膜炎癥的反應(yīng)。痤瘡樣藥疹皮損表現(xiàn)為毛囊性丘疹、丘膿皰疹等痤瘡樣皮損，多見于面部及胸背部，病程進(jìn)展緩慢，一般無全身癥狀。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考普通高等教育“十一五”國家規(guī)劃教材《中醫(yī)外科學(xué)》中國中醫(yī)藥出版社制定，李曰慶主編。藥毒指藥物通過口服、注射或皮膚黏膜直接用藥等途徑，進(jìn)入人體后所引起的皮膚或點(diǎn)膜的急性炎癥反應(yīng)。同時(shí)參考其中粉刺的定義：粉刺是一種顏面、胸、背等處生丘疹如刺，擠出白色碎米樣粉汁為主要臨床表現(xiàn)的皮膚病。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）病理診斷明確的非小細(xì)胞肺癌患者；2）正在使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑且出現(xiàn)皮疹的患者；3）皮疹評級符合NCI-CTCAEversion4.0 評級標(biāo)準(zhǔn)I 級以上患者，且皮疹持續(xù)超過1天。4）年齡＞20 周歲且≤75 周歲；5）治療前卡氏評分＞60 分；6）預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；7）入組前未發(fā)現(xiàn)任何其他皮膚類疾病；8）既往無肝腎功能不全等病史；9）依從性良好，知曉本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）已停用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的患者；2） 無明確病理診斷者；3）存在其他嚴(yán)重的并發(fā)癥，如嚴(yán)重的感染、未控制的器質(zhì)性病變及肝腎功能衰竭等病史；4）妊娠期或哺乳期婦女；精神類疾病患者；5）不滿足任意一條納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；6）對本試驗(yàn)藥物過敏的患者；7）出現(xiàn)其他皮膚類疾病的患者。

1.5 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)

1）由于自身或外界原因，在試驗(yàn)期間停止使用靶向藥物的患者；2）由于自身或外界原因，未按規(guī)定方法用藥的患者；3）由于自身或外界原因，使用了除本試驗(yàn)之外的任意藥物治療皮疹；4）藥物并對觀察結(jié)果造成影響，導(dǎo)致有效性產(chǎn)生誤差的患者；5）死亡的患者。

1.6 研究終止標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重的安全問題或其他不良事件，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；2）試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價(jià)值；3）試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大失誤，難以評價(jià)藥物效應(yīng)。

1.7 治療方法

治療組：患者每日按時(shí)服用吉非替尼或厄洛替尼或?？颂婺岢霈F(xiàn)皮疹后當(dāng)日即開始外用紅霉素軟膏加口服自擬消疹方（沙參、麥冬、玉竹、黃精、荊芥、梔子、赤芍、金銀花、生地黃、白鮮皮、生甘草），患者均采用此方劑內(nèi)服，每日口服1 劑，分2 次口服?？诜蓚€(gè)療程28 天。

紅霉素軟膏外用涂抹患處，每日2 次。療程28 天。

對照組：患者每日按時(shí)服用吉非替尼或厄洛替尼或埃克替尼出現(xiàn)皮疹后當(dāng)日即開始使用外用紅霉素軟膏，將軟膏涂抹于皮疹局部，每日2 次。（不再口服其他治療皮疹中藥或西藥制劑）。療程28 天。

1.8 觀察指標(biāo)

分別記錄用藥第14 天（一個(gè)療程）、第28 天（兩個(gè)療程）的指標(biāo)，記錄包括：（1）患者皮疹分級。（2）中醫(yī)證侯評分：采用中醫(yī)證候評分量表記錄。（3）生活質(zhì)量：采用皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)問卷。

安全性觀察：分別于治療前及治療28 天后記錄患者血常規(guī)，心電圖及肝功能、腎功能檢查情況。

1.9 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

1.9.1 患者皮疹分級標(biāo)準(zhǔn)

采用NCI-CTCAE version4.0 痤瘡樣皮疹分級（2009）的標(biāo)準(zhǔn)：

1級：丘疹和膿皰小于10% 的體表面積；伴有/ 不伴有瘙癢或壓痛。2級：丘疹和膿皰占10%-30% 體表面積；伴有/ 不伴有瘙癢或壓痛；有心理影響；輔助性日常生活受限。3級：丘疹和膿皰大于30% 體表面積；伴有/ 不伴有瘙癢或壓痛；日常生活自理受限；伴有局部感染。4級：丘疹和膿皰覆蓋在任何體表面積；伴有/不伴有瘙癢或壓痛；存在廣泛感染；危及生命。5級：死亡。

1.9.2 中醫(yī)證侯評分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》總論要求，及其中關(guān)于痤瘡和濕疹的標(biāo)準(zhǔn)，制定了以下中醫(yī)癥侯觀察要點(diǎn)：

1）皮疹累及部位數(shù)（如：面部，前胸部，背部，頸部，肩部等）

0 分，無皮損；2 分，1 個(gè)部位；4 分，2 個(gè)部位；6 分，3 個(gè)或更多其它部位。

2）皮疹面積估算

0 分，無皮損；2 分，小于一個(gè)自身手掌面積；4 分，在一個(gè)至兩個(gè)自身手掌面積之間；6 分，超過兩個(gè)自身手掌面積。

3）皮疹顏色

0 分，正常膚色；2 分，局部輕度紅腫，顏色較暗；4 分，局部明顯紅腫，顏色紅；6 分，紅腫范圍向周圍侵潤，顏色鮮紅。

4）皮疹程度

0 分，正常膚色；2 分，僅有粉刺；4 分，粉刺、皮疹并見；6 分，并見粉刺、丘疹和膿皰。

5）瘙癢與疼痛

0 分，無瘙癢與疼痛；2 分，偶爾出現(xiàn)痛癢，不影響生活、工作和學(xué)習(xí)；4 分，陣發(fā)痛癢，影響生活、工作和學(xué)習(xí)；6 分，劇烈，嚴(yán)重影響生活、工作和學(xué)習(xí)。

6）舌象

0 分，舌質(zhì)淡紅，苔薄白；2 分，舌紅，苔薄黃；4 分，舌質(zhì)鮮紅，苔薄黃或膩；6 分，舌質(zhì)鮮紅，苔厚膩。

7）脈象

0 分，平脈；2 分，脈數(shù)；4 分，脈滑數(shù)；6 分，脈細(xì)澀。

痊愈：皮疹完全消退，癥狀消失，評分減少＞95%

顯效：臨床癥狀、體征消失明顯改善，95% ＞證侯積分減少≥70%；

有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，70%＞證候積分減少≥50%；

無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足50%。

計(jì)算公式為（尼莫地平法）=[( 治療前積分- 治療后積分)÷治療前積分]×100%。

1.9.3 生活質(zhì)量變化評定標(biāo)準(zhǔn)

本臨床觀察釆用皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)問卷。計(jì)分方法為：共10 題，每題非常嚴(yán)重計(jì)3 分，嚴(yán)重計(jì)2 分，少些計(jì)1 分，無計(jì)0 分。分?jǐn)?shù)在30-0 分之間，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越差，反之，生活質(zhì)量越好。（1）在過去一個(gè)星期里，你的皮膚瘙癢，酸痛，痛或者刺痛的程度怎樣呢？（2）在過去一個(gè)星期里，你因?yàn)槠つw問題而產(chǎn)生尷尬或者太注意自己的程度怎樣呢？（3）在過去一個(gè)星期里，你在上街購物、打掃屋子的時(shí)候，皮膚問題對你的影響有多大？（4）在過去一個(gè)星期里，你的皮膚問題對你選擇衣服方面的影響有多大？（5）在過一個(gè)星期里，你的皮膚問題對你的社交或者休閑生活的影響有多大？（6）在過去一個(gè)星期里，你的皮膚對你做運(yùn)動(dòng)造成的困難有多大？（7）在過去一個(gè)星期里，你的皮膚有沒有防礙到你的工作或?qū)W習(xí)？如果是“有”，在過去一個(gè)雖期里，你的皮膚問題對你的工作或?qū)W習(xí)造成的問題有多大？（8）在過一個(gè)星期里，你的皮膚問題引起你同配偶或者同好朋友或者同親戚之間的問題有多大？（9）在過去一個(gè)星期里，你的皮膚問題引起性方面的困難有多大？（10）在過一個(gè)星期里，皮膚護(hù)理帶給你的問題有多大？

1.9.4 安全性評價(jià)指標(biāo)

檢查治療前及治療28 天后的血常規(guī)、肝腎功、心電圖等。

1.10 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 25 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與統(tǒng)計(jì)分析。分別采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)、卡方分析、配對t 檢驗(yàn)、Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)比較治療組和對照組各個(gè)指標(biāo)之間的差異。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組二個(gè)療程（28 天）后皮疹分級比較

Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組二個(gè)療程（28 天）后皮疹分級分布具有顯著差異（P＜0.05）。二個(gè)療程（28 天）時(shí)，治療組的療效優(yōu)于對照組，見表1。

表1 兩組二個(gè)療程（28 天）后皮疹分級比較

2.2 兩組二個(gè)療程（28 天）后中醫(yī)證候積分比較

兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組二個(gè)療程（28 天）后中醫(yī)證候積分具有顯著差異（P＜0.05）。二個(gè)療程（28 天）時(shí)，治療組的療效優(yōu)于對照組，見表2。

表2 兩組二個(gè)療程（28 天）后中醫(yī)證候積分比較

2.3 兩組二個(gè)療程（28 天）后生活質(zhì)量評分比較

兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組二個(gè)療程（28 天）后生活質(zhì)量評分具有顯著差異（P＜0.05）。二個(gè)療程（28 天）時(shí)，治療組的療效優(yōu)于對照組，見表3。

表3 兩組二個(gè)療程（28 天）后生活質(zhì)量評分比較

3 討論

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKIs）是晚期非小細(xì)胞肺癌里程碑式的藥物，具有表皮生長因子受體（EGFR）突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受EGFR-TKIs 治療后，中位總生存期得到了顯著的延長，已成為晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線用藥[6][7]。然而，其最為常見的皮膚毒性反應(yīng)，不僅影響了患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致中止治療，極大降低了藥物的療效和患者的預(yù)后。美國MMASCC 專家組組Lacouture 教授在2015 年第20屆NCCN 會議上對靶向治療藥物相關(guān)皮膚毒性的治療進(jìn)行了最新總結(jié)。他認(rèn)為最佳治療策略是早期干預(yù)，這是預(yù)防癌癥治療皮膚副作用惡化的關(guān)鍵。推薦EGFR 抑制劑治療患者使用外用類固醇、口服抗生素、保濕劑來治療皮膚毒性[8]。目前西醫(yī)治療EGFRTKI 相關(guān)性皮疹多以激素類或抗生素類軟膏為主，且療效欠佳[9]。中醫(yī)治療多采用內(nèi)治法和（或）外治法。王雄文[10]等采用疏風(fēng)解毒消疹方（生地、丹參、蜂晚、地膚子、徐長卿、白鮮皮、生甘草）結(jié)合證型辨證治療應(yīng)用吉非替尼治療出現(xiàn)皮疹患者23例，結(jié)果顯示兩組患者治愈率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），證實(shí)疏風(fēng)解毒消疹方辨證治療皮疹療效明顯。單驗(yàn)方：姜苗[11]博士采用“瘡瘍?nèi)齼扇健保ㄉS芪30 g，金銀花30g，當(dāng)歸50g，生甘草10g，川蜈蚣1 條）治療腫瘤出現(xiàn)EGFRIs 相關(guān)皮疹患者10 例，結(jié)果顯示9例患者有效，1 例無效。張培影等[12]將60 例放化療失敗肺腺癌患者隨機(jī)分為對照組（吉非替尼治療）和治療組（吉非替尼加消疹散治療）各30 例，兩組患者臨床療效及皮疹發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示中藥消疹散可有效降低吉非替尼引起的皮疹反應(yīng)。周堅(jiān)[13]采用益肺湯結(jié)合吉非替尼治療氣陰兩虛痰瘀毒結(jié)型晚期非小細(xì)胞肺腺癌患者，結(jié)果顯示治療組患者皮疹發(fā)生程度較輕于對照組。EGFR-TKI 相關(guān)皮疹屬祖國醫(yī)學(xué)“中藥毒”“藥毒疹”等范疇。肺癌患者經(jīng)癌毒及各種治療手段的攻伐，臟腑虧虛、氣血津液暗耗而邪毒殘留，表現(xiàn)為本虛體質(zhì)，在此基礎(chǔ)上易受邪毒引觸而加重臟腑功能素亂，內(nèi)不穩(wěn)則外不固，外邪乘虛入侵，與外泛之藥毒相合，客于皮毛化表，使皮毛失養(yǎng)、氣血失和，發(fā)為藥疹，其本質(zhì)是本虛在內(nèi)而毒邪結(jié)聚在外?；蝻L(fēng)熱之邪侵襲腠理，或濕熱蘊(yùn)蒸，郁于肌膚；或外邪郁久化火，血熱妄行，溢于肌膚；或火毒熾盛，燔灼營血，外發(fā)于皮膚，內(nèi)攻于臟腑。久而導(dǎo)致陰液耗竭。《素問？評熱病論》曰＂邪之所湊，其氣必虛＂?！夺t(yī)宗必讀》曰＂治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅＂。

我科在廖大忠教授的指導(dǎo)下基于以上理論基礎(chǔ)，在養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上，輔祛風(fēng)、利濕、清熱、解毒、涼血諸藥合用，虛實(shí)兼顧，標(biāo)本同治，以益氣養(yǎng)陰，涼血解毒為基本治則，自擬消疹方，主要成分包括：沙參、麥冬、玉竹、黃精、荊芥、梔子、赤芍、金銀花、生地黃、白鮮皮、生甘草等。北沙參、麥冬具有養(yǎng)陰清肺、益胃生津的功效。其中甾體皂苷類化合物是麥冬的主要活性部位，其具有抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗皮膚衰老等作用[14]。玉竹、黃精有養(yǎng)陰潤燥，生津止渴的作用，研究發(fā)現(xiàn)玉竹具有抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、抑菌、抗炎等廣泛的藥理作用[15]。荊芥，具有解表祛風(fēng)、透疹止血等功效。研究表明其具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、消疹作用[16]。梔子瀉火除煩、抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛[17]。赤芍涼血活血，金銀花清熱解毒、疏散風(fēng)邪，生地黃清熱生津、涼血止血，白鮮皮疏風(fēng)解毒、清熱燥濕，佐以甘草解毒、調(diào)和諸藥。本臨床研究顯示，我科自擬益氣養(yǎng)陰、涼血解毒之消疹方對EGFR 相關(guān)皮疹有較好效果，可減輕皮疹不良反應(yīng)，改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量。值得臨床推廣應(yīng)用。