人巨細(xì)胞病毒感染與妊娠期糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究

王婉，辛雅萍，牛茼，李天天，祝藝菡

（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州）

0 引言

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次發(fā)生、發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。大多數(shù)患有GDM 的女性具有以慢性胰島素抵抗為背景的β 細(xì)胞功能障礙[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染與糖尿病的發(fā)生有著密不可分的聯(lián)系[2]。人巨細(xì)胞病毒（Human cytomegalovirus，HCMV）屬于β- 皰疹病毒亞科，在嬰幼兒、孕婦等免疫力低下人群中普遍易感，并能導(dǎo)致多種不良妊娠結(jié)局[3]。研究發(fā)現(xiàn)，HCMV 能夠感染β 細(xì)胞造成β 細(xì)胞的凋亡[4]，而越來越多的研究表明，不同類型的糖尿病可能有β 細(xì)胞死亡或功能損傷引起的病理生理失調(diào)的共同發(fā)病機(jī)制[5]。那么HCMV 感染與GDM 的發(fā)病是否相關(guān)？本研究通過分析GDM 孕婦與健康孕婦間糖脂代謝指標(biāo)及HCMV IgG/IgM 感染陽性率來探討HCMV 感染與GDM 的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年6 月至2019 年6 月來鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院門診常規(guī)孕前檢查、建立圍產(chǎn)期檔案并住院分娩的孕婦共338 例，根 據(jù) 是 否 有GDM 分 為GDM 組（n=156）和NGT組（n=182）。GDM 診 斷 參 考75gOGTT 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn)：服 糖 前 及服 糖 后1h、2h 血 糖 值 分 別 大 于 等 于5.1、10.0 和8.5mmol/L，上述三項(xiàng)指標(biāo)符合任意一項(xiàng)即可診斷[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：單胎妊娠；年齡不超過50 歲；無其他妊娠合并癥；臨床病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：多胎妊娠；孕前糖尿病及特殊類型糖尿??；合并甲狀腺功能亢進(jìn)、高血壓等疾?。缓喜⒆陨砻庖呒膊〖靶母文I功能損害；患有惡性腫瘤者。

1.2 方法

對(duì)孕婦的病歷信息進(jìn)行回顧分析，收集并對(duì)比分析兩組孕婦的年齡、空腹血糖（FPG）、OGTT 空腹血糖、OGTT 1h 血糖、OGTT 2h 血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、CMV IgG/IgM 陽性率等資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 23.0 軟件分析和處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間的比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（百分比）表示，兩組間的比較采用卡方檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman 相關(guān)分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者一般資料對(duì)比分析，GDM 孕婦的年齡和健康孕婦對(duì) 比 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 差 異（29.99±4.21 vs.29.83±3.99，P=0.736）。GDM 孕婦的FPG、HbA1c 水平均明顯高于健康孕婦（FPG：4.90±0.60mmol/L vs.4.35±0.47mmol/L，P＜0.01；HbA1c：5.42±0.35mmol/L vs.5.05±0.33mmol/L，P＜0.01）。GDM 孕婦 的TC、TG、LDL 水 平 也 較 健 康 孕 婦 高（TC：6.21±1.23 vs.5.85±1.34mmol/L，P=0.018；TG：3.21±2.32 vs.2.74±0.92mmol/L，P=0.041；LDL：3.93±1.14 vs.3.46±0.88mmol/L，P＜0.01），且 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余指標(biāo)未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 GDM 組孕婦與健康孕婦一般資料的比較

2.2 HCMV 感染陽性率的比較

GDM 孕婦和健康孕婦在各組的總體HCMV IgG 陽性率分別 為152 例（97.44%）和169（92.86%），差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P=0.055）。GDM 孕婦總體HCMV IgM 陽性率高于健康孕婦[9例（5.77%）vs.2 例（1.10%）]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016）（表2）。

表2 GDM 孕婦與健康孕婦總體HCMV IgG、IgM 感染率的比較 [n（%）]

GDM 孕婦中，未被感染即HCMV IgG(-)/IgM(-)所占比例為2例（1.28%），而健康孕婦未被感染的比例為12 例（6.59%），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015）。HCMV 活動(dòng)性感染即HCMV IgG(+)/IgM(+)在GDM 孕婦中的比例高于健康孕婦[7 例（4.49%）vs.1 例（0.55%）]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）。HCMV 既往感染即CMV IgG(+)/IgM(-)在兩組間的比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[145例（92.95%）vs.168 例（92.31%），P=0.822]。急性感染即HCMV IgG(-)/IgM(+) 在兩組間的比例也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[2 例（1.28%）vs.1 例（0.55%），P=0.597]（表3）。

表3 GDM 孕婦與健康孕婦HCMV 感染率的比較 [n（%）]

2.3 相關(guān)性分析

GDM 孕婦中，HCMV IgG 與各臨床指標(biāo)間無相關(guān)性。HCMV IgM與TC、TG、LDL 呈 正 相 關(guān)（r=0.284，P=0.002；r=0.199，P=0.030；r=0.294，P=0.001），與其他各項(xiàng)指標(biāo)無相關(guān)性。

3 討論

GDM 是一種以糖脂代謝紊亂為主要特征的妊娠期代謝性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM 孕婦的FPG、HbA1c均高于健康孕婦，表明GDM 孕婦體內(nèi)存在明顯的糖代謝紊亂，體內(nèi)持續(xù)的高血糖狀態(tài)會(huì)刺激胰島素合成的增加，導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)一步加重高血糖狀態(tài)。妊娠期處于體脂快速累積的過程，GDM孕婦往往也伴隨著脂代謝紊亂，其與糖代謝紊亂相互影響，形成惡性循環(huán)。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM 孕婦TC、TG 和LDL 水平高于健康孕婦，表明GDM 孕婦體內(nèi)存在著明顯的脂代謝紊亂。研究表明，膽固醇的升高能夠削弱β 細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性來影響葡萄糖攝取，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌減少[7]。由此可見，糖代謝與脂代謝相互影響，共同影響著GDM 的發(fā)病。

HCMV 是β-皰疹病毒科的一種雙鏈DNA 病毒，在免疫功能低下人群中的感染風(fēng)險(xiǎn)較高。HCMV 在母親到胎兒或新生兒的垂直傳播很常見，并容易造成多種妊娠不良結(jié)局[3]。研究發(fā)現(xiàn)，HCMV 的感染能夠增加新發(fā)T2DM 患者的發(fā)生率[8]，也有研究表明，HCMV 感染會(huì)導(dǎo)致罹患1 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加[2,9]。妊娠這一特殊時(shí)期很容易造成HCMV 感染，HCMV 的感染可能導(dǎo)致胰島的免疫損傷，破壞胰島β 細(xì)胞[10]，那么，HCMV 與妊娠期糖尿病的發(fā)生有無關(guān)系呢？本研究發(fā)現(xiàn)，GDM 孕婦總體HCMV IgG 陽性率高于健康孕婦，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而GDM 孕婦總體HCMV IgM陽性率高于健康孕婦，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，HCMV IgM 陽性為確定感染的標(biāo)志，提示GDM 孕婦更容易發(fā)生HCMV 感染，與既往研究一致[11]。研究發(fā)現(xiàn)，HCMV 能誘導(dǎo)編碼脂肪酶的基因轉(zhuǎn)錄增加，增加脂質(zhì)合成和脂質(zhì)積累，以及病毒包膜的產(chǎn)生[12]。GDM 孕婦在妊娠期間體脂快速積累，HCMV 的感染又進(jìn)一步增加了脂質(zhì)合成，增強(qiáng)的脂質(zhì)合成又為HCMV 病毒包膜的形成提供了基礎(chǔ)，進(jìn)一步加重了GDM 孕婦體內(nèi)的脂代謝紊亂。且相關(guān)性分析表明，HCMV IgM 與TC、TG、LDL 呈正相關(guān)，進(jìn)一步表明HCMV 感染可能通過增加脂質(zhì)合成從而影響GDM 的發(fā)病。HCMV 還能誘導(dǎo)人細(xì)胞產(chǎn)生和分泌促炎因子[13]，在GDM 發(fā)病機(jī)制中，低度炎癥起著重要作用，多種促炎因子都與GDM 的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[14]。妊娠本就是一種炎癥狀態(tài)，妊娠期體脂的累積和HCMV 的感染進(jìn)一步加重了炎癥狀態(tài)，均表明HCMV 可能通過加重脂代謝紊亂和炎癥來誘導(dǎo)GDM 的發(fā)生。

HCMV 一旦感染人體即通過建立潛伏感染存在于整個(gè)生命周期，在免疫力降低或受到抑制時(shí)可能重新激活[15,16]。研究發(fā)現(xiàn)，我國北京地區(qū)正常孕婦IgG 陽性率89.1%～94.9%，而歐美等發(fā)達(dá)國家孕婦IgG 陽性率為40%～83%，表明我國婦女的活動(dòng)性感染主要為再激活感染或再感染[17]。研究表明，HCMV 陽性的個(gè)體具有更高的糖化血紅蛋白和空腹血糖水平，高血糖可能直接或間接增加HCMV 復(fù)制的效率和頻率。升高的葡萄糖促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，刺激HCMV 的啟動(dòng)子區(qū)域，這對(duì)于CMV 的再激活是必須的[18,19]。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM 孕婦中，未被感染即HCMV IgG(-)/IgM(-) 所占比例低于健康孕婦，而活動(dòng)性感染即HCMV IgG(+)/IgM(+)比例明顯高于健康孕婦，且有統(tǒng)計(jì)差異。提示高血糖狀態(tài)更容易導(dǎo)致CMV 的再激活，而CMV 感染能夠引起β 細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的功能失調(diào)，引起糖代謝紊亂，再加上GDM 孕婦體內(nèi)脂代謝紊亂和炎癥，共同導(dǎo)致了GDM 的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，GDM 孕婦體內(nèi)高血糖狀態(tài)更容易導(dǎo)致HCMV 的激活，且HCMV 感染可能通過加重體內(nèi)的糖脂代謝紊亂和炎癥導(dǎo)致GDM 的發(fā)生和發(fā)展。通過研究HCMV 對(duì)GDM 的影響，本研究從不同的角度揭示了GDM 的發(fā)病機(jī)制，為GDM 的預(yù)防和治療提供了新思路。