乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中ER、PR、Her-2、Ki-67表達(dá)與病理特征及預(yù)后的相關(guān)性

陳余英 周小花 陳曉文 吳華

摘要：目的? 探究Ki-67、ER、PR、Her-2等基因在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（IDC）組織中的表達(dá)，分析其與患者臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性。方法? 收集2013年1月～2014年12月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科乳腺包埋石蠟塊IDC組織74例。采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)ER、PR、Her-2、Ki-67在IDC組織中的表達(dá)，分析其與患者年齡、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果? ①不同年齡、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期的IDC患者ER、PR表達(dá)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IDC患者Her-2表達(dá)低于轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;不同年齡、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期的IDC患者Her-2表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同TNM分期的IDC患者Ki-67表達(dá)情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不同年齡、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IDC患者Ki-67表達(dá)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。? ?②Spearman相關(guān)性分析顯示，ER與PR正相關(guān)，ER與Her-2、PR與Her-2負(fù)相關(guān)，ER、Ki-67和PR、Ki-67負(fù)相關(guān)，Her-2與Ki-67正相關(guān)。③Ki-67陽(yáng)性表達(dá)的IDC患者病死率高于Ki-67陰性表達(dá)的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;不同ER、PR、Her-2表達(dá)情況的IDC患者病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;Ki-67陰性表達(dá)患者的總生存時(shí)間（OS）高于陽(yáng)性表達(dá)患者，COX多因素分析顯示，Ki-67陽(yáng)性表達(dá)是影響IDC患者OS的獨(dú)立因素（95%CI：0.212～0.865，P=0.018）。結(jié)論? Ki-67可作為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌危險(xiǎn)評(píng)估的分子標(biāo)志物，其陽(yáng)性表達(dá)可影響乳腺癌患者的預(yù)后。ER、PR、Her-2的表達(dá)對(duì)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的預(yù)后沒有明顯影響。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;預(yù)后;Ki-67;ER;PR;Her-2

中圖分類號(hào)：R737.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.022

文章編號(hào)：1006-1959（2020）01-0068-05

Correlation of ER，PR，Her-2，Ki-67 Expression with Pathological Features and Prognosis

in Invasive Ductal Carcinoma of the Breast

CHEN Yu-ying1，ZHOU Xiao-hua1，CHEN Xiao-wen2，WU Hua2

（1.Graduate School of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China;

2.Cancer Center，the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China）

Abstract：Objective? To investigate the expression of Ki-67， ER， PR， Her-2 and other genes in breast invasive ductal carcinoma （IDC） tissues， and to analyze their correlation with the clinicopathological characteristics and prognosis of patients. Methods? From January 2013 to December 2014， 74 cases of IDC tissues with breast paraffin embedded in the Department of Pathology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University were collected. Immunohistochemical methods were used to detect the expression of ER， PR， Her-2， and Ki-67 in IDC tissues， and their correlation with patient age， histological grade， TNM stage， lymph node metastasis， and prognosis were analyzed.Results? ①There was no significant difference in ER and PR expression between IDC patients with different age， histological grade， lymph node metastasis and TNM stage （P>0.05）. Her-2 expression in IDC patients without lymph node metastasis was lower than that in metastatic patients，the difference was statistically significant （P<0.05）; there was no significant difference in Her-2 expression among IDC patients of different ages， histological grades， and TNM stages （P>0.05）. Ki-67 expression in IDC patients with different TNM stages was statistically significant （P<0.05）， and Ki-67 expression in IDC patients with different ages， histological grades， and lymph node metastasis was not statistically significant （P>0.05）.②Spearman correlation analysis showed that ER was positively correlated with PR， ER was negatively correlated with Her-2， PR was negatively correlated with Her-2， ER， Ki-67 was negatively correlated with PR， Ki-67， and Her-2 was positively correlated with Ki-67.③The mortality of IDC patients with Ki-67 positive expression was higher than that of Ki-67 negative expression， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in mortality among IDC patients with different expressions of ER， PR， and Her-2 （P>0.05）; the overall survival time （OS） of patients with Ki-67 negative expression was higher than those with positive expression， and COX was multifactor Analysis showed that Ki-67 positive expression was an independent factor affecting OS in patients with IDC （95%CI： 0.212～0.865， P=0.018）.Conclusion? Ki-67 can be used as a molecular marker for the risk assessment of breast invasive ductal carcinoma， and its positive expression can affect the prognosis of breast cancer patients. The expressions of ER， PR， and Her-2 did not significantly affect the prognosis of patients with invasive ductal carcinoma of the breast.

Key words：Breast cancer;Prognosis;Ki67;ER;PR;Her-2

浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）是浸潤(rùn)性乳腺癌分類中最大的一組異型腫瘤，缺乏豐富的特征表現(xiàn)，難以像小葉癌或小管癌那樣將其分成一種特殊的組織學(xué)類型。得益于早期診斷和治療方法的日益完善改善，近幾年乳腺癌患者的存活率顯著增加。目前臨床上多推薦使用腫瘤標(biāo)志物診斷并預(yù)測(cè)乳腺癌的預(yù)后[1]。研究表明，Ki-67增殖指數(shù)高低與腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后密切相關(guān)，是評(píng)判腫瘤預(yù)后的重要參考指標(biāo)之一。雌激素受體（ER）、孕激素受體 （PR）的表達(dá)與雌孕激素的作用密切相關(guān)，人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（Her-2）是一類原癌基因，乳腺癌易患基因1（BRCA-1）是一類抑癌基因，上述因子在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移方面有著重要意義。本研究通過探討ER、PR、Her-2、Ki-67在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者中的表達(dá)及其相關(guān)性，分析ER、PR、Her-2、Ki-67與病理特征間的關(guān)系，旨在為臨床治療IDC提供理論基礎(chǔ)。

1材料與方法

1.1材料來源? 收集2013年1月～2014年12月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌包埋石蠟塊IDC組織74例，同時(shí)收集患者的組織學(xué)分級(jí)、年齡、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的表達(dá)情況，通過查閱病歷資料及電話隨訪方式獲得或者總生存期（OS），隨訪截止日期為2019年6月。

1.2方法? 將入組的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌包埋石蠟塊溶蠟重新包埋，切片厚度為4 mm，HE染色，境下觀察。免疫組化檢測(cè)ER、PR、Her-2與Ki-67的表達(dá)情況，抗體和試劑盒均購(gòu)自上海彩偌實(shí)業(yè)有限公司，所有操作步驟均按照說明書進(jìn)行。

1.3判定標(biāo)準(zhǔn)? Ki-67定位于細(xì)胞核或胞漿[2]，陽(yáng)性細(xì)胞為細(xì)胞核呈黃色或棕黃色顆粒的細(xì)胞，取任意5個(gè)高倍視野（400倍），平均陽(yáng)性細(xì)胞率≤14%為陰性（-），>14%為陽(yáng)性（+）[3，4]。HER-2參照ASO/CAP指南推薦的評(píng)分系統(tǒng)[5]，根據(jù)胞膜著色強(qiáng)度評(píng)定分為 0、（+）、（++）、（+++），>30%浸潤(rùn)癌細(xì)胞出現(xiàn)連續(xù)而完整的強(qiáng)胞膜著色為（+++），（+++）才為真正的陽(yáng)性。ER和PR為細(xì)胞核著色，當(dāng)細(xì)胞核中出現(xiàn)黃色著色物為陽(yáng)性（見圖1）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理? 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用（n）表示，行？字2檢驗(yàn);Ki-67、ER、PR及Her-2之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析;生存分析采用Kaplan-Meier法，生存曲線間的比較采用Log-rank檢驗(yàn)，用COX分析檢測(cè)影響因素是否為獨(dú)立影響因素，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 IDC患者ER、PR、HER-2及Ki-67表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系? 不同年齡、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期的IDC患者ER、PR表達(dá)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IDC患者Her-2表達(dá)低于轉(zhuǎn)移患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;不同年齡、組織學(xué)分級(jí)、TNM分期的IDC患者Her-2表達(dá)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。不同TNM分期的IDC患者Ki-67表達(dá)情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不同年齡、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IDC患者Ki-67表達(dá)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 IDC組織中ER、PR、Her-2及Ki-67表達(dá)的相關(guān)性? Spearman相關(guān)性分析顯示，ER與PR正相關(guān)，ER與Her-2、PR與Her-2負(fù)相關(guān)，ER、Ki-67和PR、Ki-67負(fù)相關(guān)，Her-2與Ki-67正相關(guān)，見表2。

2.3 ER、PR、Her-2及Ki-67表達(dá)與IDC患者預(yù)后的關(guān)系? Ki-67陽(yáng)性的IDC患者病死率高于陰性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），不同ER、PR、Her-2表達(dá)情況的IDC患者病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。Ki-67低表達(dá)組的總生存時(shí)間（OS）高于高表達(dá)組，隨著Ki-67的表達(dá)增加，患者的生存時(shí)間減少，見圖2。

2.4 Ki-67在IDC中表達(dá)與預(yù)后的COX回歸分析? COX多因素分析顯示，Ki-67高表達(dá)是IDC患者OS的獨(dú)立預(yù)后影響因素（95%CI：0.212～0.865，P=0.018），見圖3。

[11]楊虹，曾福仁，劉劍侖，等.ER、PR、HER-2、Ki-67與乳腺癌新輔助化療療效相關(guān)性分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（24）：54-57.

[12]韋曉霞，姜瑞瑞，雷婷，等.RT-qPCR法定量檢測(cè)乳腺癌FFPE樣本ER、PR、HER2、Ki-67表達(dá)的初步分析[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2018，34（9）：968-971.

[13]張燕娜，周易冬，茅楓，等.孕激素受體與Ki-67指數(shù)組合對(duì)激素受體陽(yáng)性中分化早期乳腺癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2019，10（5）：539-545.

[14]馮軻昕，王翔，王昕.增殖細(xì)胞核抗原Ki-67及其在新輔助化療前后的變化與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系[J].癌癥進(jìn)展，2019，17（13）：1494-1497，1582.

[15]王寶娜，王翔，王靖，等.Ki67在乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義[J].中華腫瘤雜志，2014，36（4）：273-275.

[16]Goldhirsch A，Ingle JN，Gelber RD，et al.Thresholds for therapies： highlights of the StGallen International Expert Consensus on the Primary? Therapy of Early Breast Cancer 2009[J].Ann Oncol，2009，20（8）：1319-1329.

[17]張功學(xué)，齊峰，丁凱，等.Ki67、Her-2及EGFR在乳腺癌組織中表達(dá)的臨床意義[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2018，25（3）：375-379.

[18]孫秀玲.浸潤(rùn)性乳腺癌HER-2蛋白過表達(dá)人群中ER、PR的表達(dá)及與HER-2基因擴(kuò)增之間的相關(guān)性[J].中國(guó)婦幼保健，2015，30（24）：4226-4228.

[19]于喜法，秦合軍.ER、PR、C-erbB-2、P53和 Ki-67在乳腺癌組織中的表達(dá)及與其臨床病理特征相關(guān)性[J].實(shí)用癌癥雜志，2018，33（1）：39-42.

收稿日期：2019-11-01;修回日期：2019-11-12

編輯/王朵梅