吲哚菁綠標記熒光預防胃癌術后吻合口瘺的研究

程翔 張軍

摘要：胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，近年來胃癌發(fā)病率雖在全球范圍有所下降，但排名仍然靠前。手術切除是胃癌的主要治療措施，可明顯改善患者預后，但術后易出現并發(fā)癥，其中吻合口漏是術后胃癌患者常見且嚴重的并發(fā)癥，嚴重影響患者長期生存和預后。吲哚菁綠標記熒光技術通過評估術中吻合口灌注，能改善術后吻合口愈合情況，進一步降低吻合口瘺發(fā)病率。本文通過對吻合口瘺的發(fā)生、吲哚菁綠標記熒光技術介紹、吲哚菁綠標記熒光技術在胃癌術中的應用、實施方法及吲哚菁綠標記熒光技術評估吻合口灌注的效果作一綜述，旨在為吲哚菁綠標記熒光預防胃癌術后吻合口瘺提供參考。

關鍵詞：胃癌;吲哚菁綠;吻合口瘺;手術并發(fā)癥

中圖分類號：R735.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.015

文章編號：1006-1959（2020）01-0043-03

Study on Indocyanine Green-labeled Fluorescence to Prevent Anastomotic Fistula

After Gastric Cancer Operation

CHENG Xiang，ZHANG Jun

（Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Gastric cancer is a malignant tumor originating from the gastric mucosa epithelium. Although the incidence of gastric cancer has declined globally in recent years， it still ranks high. Surgical resection is the main treatment of gastric cancer， which can significantly improve the prognosis of patients， but complications are prone to occur after surgery. Anastomotic leakage is a common and serious complication of gastric cancer patients after surgery， which seriously affects the long-term survival and prognosis of patients. Indocyanine green-labeled fluorescence technology can improve the healing of anastomosis and reduce the incidence of anastomotic fistula by evaluating the anastomotic perfusion during the operation. In this article， the occurrence of anastomotic fistula， introduction of indocyanine green-labeled fluorescence technology， application of indocyanine green-labeled fluorescence technology in gastric cancer surgery， and implementation methods and indocyanine green-labeled fluorescence technology to evaluate the effect of anastomotic perfusion This review aims to provide a reference for indocyanine green labeled fluorescence to prevent anastomotic fistula after gastric cancer surgery.

Key words： Gastric cancer;Indocyanine green;Anastomotic fistula;Surgical complications

胃癌（gastric cancer）是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，有數據顯示[1，2]，中國胃癌的發(fā)病率為30/10萬，居于第2位，而死亡率為21.48/10萬，居于第3位。手術切除是胃癌的主要治療措施，可明顯改善患者生存率，但術后易發(fā)生各種并發(fā)癥，其發(fā)生率可達20%～46%[3]，不僅影響患者術后生活質量、增加住院時間，更對患者長期生存和預后有著重要影響[4-6]。其中，吻合口瘺（anastomotic leak）是胃癌術后最常見的嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)生因素復雜，針對此類并發(fā)癥的干預，除了術前控制患者全身因素（如低蛋白血癥、糖尿病等）及術中精細操作外，重點在于預防。吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）標記熒光技術的出現，為解決上述問題提供了可行的方案。該技術通過術中實時評估吻合口灌注情況，能預防低灌注的產生，進而促進術后吻合口愈合并降低吻合口瘺的發(fā)病率?；诖耍疚耐ㄟ^對吻合口瘺的發(fā)生、ICG標記熒光技術介紹、ICG標記熒光技術在胃癌術中的應用、實施方法及ICG標記熒光技術評估吻合口灌注的效果作一綜述，為ICG標記熒光用于胃癌術后吻合口瘺的防治提供參考依據。

1吻合口瘺的發(fā)生

胃癌術后吻合口瘺常發(fā)生于術后1～14 d，發(fā)生率為1%～6%，其臨床表現差別很大，從完全無癥狀到感染性休克，是胃癌患者術后常見的嚴重并發(fā)癥，也是死亡的重要原因[7，8]。有研究報道[8]，胃癌D2根治術的吻合口瘺發(fā)生率與胃癌D1根治術基本一致;且胃十二指腸的吻合口瘺發(fā)生率高于胃空腸吻合，涉及食管的吻合口瘺發(fā)生率更高[8]。而發(fā)生吻合口瘺的原因復雜，受多方面因素影響，主要與吻合技術和手術操作密切相關，其次與吻合口局部感染、局部供血不良、吻合后張力過大等有關[9，10]。吻合口瘺發(fā)生率的其他危險因素還包括術后頻繁劇烈咳嗽和吞咽過量飲食等。近年來，隨著外科手術技術的提高和圍手術期處理的經驗積累，特別是吻合器械的臨床應用，吻合口瘺的發(fā)生率和死亡率明顯降低。有研究表明[11]，吻合口的局部灌注不足是吻合口瘺的獨立危險因素。若能術中評估局部灌注、提早預防，則術后吻合口瘺的發(fā)生率將進一步降低。

2 ICG標記熒光技術的介紹

ICG是在第二次世界大戰(zhàn)中發(fā)展起來的一種攝影技術，并于1957在梅奧診所進行了人體醫(yī)學研究。在1959獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準后，ICG最初主要用于肝功能和心臟病學診斷[12]。靜脈內注射ICG后，98%與血漿蛋白結合，并被局限在血管內運輸，最后在肝臟中代謝，僅通過肝臟和膽管排除。其半衰期為3～4 min，入血后10～20 min可被完全代謝，因此可在短時間內重復注射。有研究表明[13]，ICG不被腸粘膜吸收，毒性較低，如果患者沒有碘化物過敏，ICG的劑量小于2 mg/kg時是無毒的。目前靜脈注射ICG推薦劑量為0.2～0.5 mg/kg[14]。ICG熒光具有很高的對比度和靈敏度，可探測到數毫米的組織，其吸收光譜和熒光光譜均處于近紅外區(qū)，通常在750～800 nm間被激發(fā)，并在832 nm的最大峰附近觀察到熒光[13，15]。近紅外線熒光系統的設計即是基于此原理，將熒光激發(fā)與熒光接收顯影融合在一起，實現ICG的熒光成像。

3 ICG標記熒光技術在胃癌術中的應用

近年來，ICG標記熒光技術已被廣泛應用于臨床，如在血管外科的血管吻合術后評估組織灌注情況，在乳腺癌、胃癌和結直腸癌手術中探測前哨淋巴結等[16]。有報道指出[17，18]，該方法還被證明是評估胃腸道吻合口灌注的準確工具，并與改善術后吻合口愈合相關。

一般情況下，手術醫(yī)生通過腸系膜中可觸及的脈搏，切緣處的活動性出血和組織顏色變化等來測量評估吻合口的灌注情況。但這種主觀方法缺乏吻合口漏的預測準確性，很難評估灌注充分或不足區(qū)域間的邊界。隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展，目前已有相關方法來評估吻合口的灌注情況。Nakashima Y等[19]研究使用帶蒂大網膜作為手術選擇，通過ICG標記熒光技術評估吻合口周圍的血流，并獲得了良好效果。Zehetner J等[20]研究在術中使用ICG標記熒光技術對150例患者的胃移植物的灌注情況進行評估和量化，結果顯示血流灌注區(qū)域與吻合口漏的發(fā)生有關。Ohi M等[21]研究表明，ICG標記熒光技術可用來評估食管-胃腸道吻合口的灌注情況。任朋等[22]研究采用ICG判斷腸管的血流情況，結果顯示其可明顯降低患者術后吻合口瘺的發(fā)生率，且不會延長手術時間和增加手術難度。以上研究均證實采用ICG標記熒光技術實時評估術中灌注情況，可有效降低吻合口瘺的發(fā)生風險，并證實將吻合口放置在良好的灌注區(qū)域時，吻合口瘺的可能性將進一步降低，其原因可能為ICG標記熒光技術通過成像系統就可以動態(tài)觀察腸管的血流情況;同時，ICG在可見光下對組織幾乎不會染色，不會影響手術視野，其本身的特性完全可以應用于腹腔鏡手術中。

4 ICG標記熒光技術在胃癌術中的實施

在進行ICG標記熒光評估灌注時，必須要確定最佳時間。大多數情況下，其是在吻合后進行的，如果熒光顯示存在分界，可能需重新調整吻合部位;另有研究認為，評估應在吻合之前進行，以便根據灌注情況確定定位[22-25]。由于ICG性質特殊，在注射前相對不穩(wěn)定，并且熒光較弱，尤其是當暴露于光線下時，必須在稀釋后6～10 h內使用。因此，在醫(yī)療應用中，ICG以粉末形式進行生產和分發(fā)，以減少其在使用前的分解。但ICG與血漿蛋白結合后，其在注射幾秒鐘內就具有光譜穩(wěn)定性[13]。有研究指出[26]，ICG應現用現配，以無菌注射用水配制成2.5 mg/ml的濃度，注射完成時間不應超過30 min。注射路徑可由外周經靜脈置管注射入1～3 ml ICG溶液，隨后注射入10 ml生理鹽水沖管。術中ICG靜脈注射完成后，NIR腹腔鏡調整至綠色熒光模式，注射完成后3～5 min內注意觀察吻合口的熒光情況;出現綠色熒光后，不斷切換綠色與紅藍色熒光模式，密切觀察吻合口及附近胃壁或腸壁熒光的完整度、強度[27，28]。因ICG其半衰期為3～4 min，入血后10～20 min可被完全代謝，因此在短時間內重復注射無問題，必要時可重復給藥;評估重建部位時，建議連續(xù)兩次操作之間至少應間隔15 min[13，26]。

5 ICG標記熒光技術評估吻合口灌注的效果

對于灌注效果的評估，已有學者進行了相關研究。Kim JC等[23]研究采用ICG標記熒光技術評估灌注效果，其將ICG灌注程度分為5級，通過半定量判斷ICG所顯示的腸管血流灌注情況。Ohi M等[21]研究將食管-胃吻合后的區(qū)域進一步劃分灌注效果，在ICG注射后15～40 s內可視化的區(qū)域歸為快灌注區(qū)域，40～60 s內可視化的區(qū)域歸為慢灌注區(qū)域，未可視化的歸為低灌注區(qū)域;其中快或慢灌注區(qū)域均定義為灌注良好，而低灌注定義為灌注不足。Kumagai Y等[24]研究通過使用ICG標記熒光技術檢查分析食管-胃吻合后的消化道，建立了“90 s規(guī)則”以確認吻合部位的良好血液灌注;若在ICG熒光血管造影顯示90 s內增強的區(qū)域進行吻合，表明重建胃管中的血流灌注量已足夠;若切除顯示增強時間超過90 s的區(qū)域，表明建胃管中的血流灌注量可以避免胃管壞死。此外，還有研究通過特殊軟件制作具有參數的熒光強度曲線，使組織灌注測量更為精準[25]。Huh YJ等[26]研究根據Sherwinter評分系統對血供情況給出了具體的標準：1分為無熒光，2分為有斑片狀無熒光部位，3分為熒光完全且強度均勻，4分為熒光完全且局部呈高強度，5分為熒光完全且整體呈高強度。該評分建議各吻合口或殘端的血供評分應在3分或以上，可減少因血供障礙導致的消化道瘺。

6總結

盡管胃癌患者可通過手術治療獲得臨床療效，但術后嚴重并發(fā)癥仍影響著患者遠期生存和生活質量。因此，對胃癌患者的治療不應只著眼于癌癥本身，而應綜合治療，防治胃癌術后各種并發(fā)癥，改善患者的生活質量。使用ICG標記熒光技術，對腹腔鏡尤其全腹腔鏡胃癌根治術具有重要意義。通過術中靜脈注射ICG，可在熒光腹腔鏡直接觀察吻合口的灌注情況，再經過量化評估，能顯著降低因血供障礙引起的胃癌術后消化道瘺的發(fā)生率。但ICG標記熒光技術的遠期療效仍需更多證據加以證實，以期獲得確切的循證醫(yī)學證據。其需要通過大規(guī)模的多中心隨機對照試驗進行進一步研究，以建立該技術在相關吻合術中的廣泛使用和技術標準化的實用性。

參考文獻：

[1]李道娟，梁迪，靳晶，等.上消化道惡性腫瘤流行病學趨勢[J].腫瘤預防與治療，2018，31（1）：62-68.

[2]Chen W，Sun K，Zheng R，et al.Cancer incidence and morta1ity in China，2014[J].Chinese J Cancer Res，2018，30（1）：1.

[3]Fujiya K，Tokunaga M，Mori K，et al.Long-Term Survival in Patients with Postoperative Intra-Abdominal Infectious Complications After Curative Gastrectomy for Gastric Cancer：A Propensity Score Matching Analysis[J].Annals of Surgical Oncology，2016，23（5）：1-8.

[4]Jin LX，Sanford DE，Squires MH，et al.Interaction of Postoperative Morbidity and Receipt of Adjuvant Therapy on Long-Term Survival After Resection for Gastric Adenocarcinoma：Results From the U.S.Gastric Cancer Collaborative[J].Annals of Surgical Oncology，2016，23（8）：2398-2408.

[5]Aahlin EK，Olsen F，Uleberg B，et al.Major postoperative complications are associated with impaired long-term survival after upper abdominal cancer surgery：A complete national cohort study[J].Clinical Nutrition ESPEN，2016，16（1）：32.

[6]Takeuchi D，Koide N，Suzuki A，et al.Postoperative complications in elderly patients with gastric cancer[J].Journal of Surgical Research，2015，198（2）：317.

[7]Kim SH，Son SY，Park YS，et al.Risk Factors for Anastomotic Leakage： A Retrospective Cohort Study in a Single Gastric Surgical Unit[J].Journal of Gastric Cancer，2015，15（3）：167-175.

[8]陸云飛.胃癌手術并發(fā)癥的處理[J].腹部外科，2018（1）：5-8.

[9]陳偉克，肖榮耀，蔡皎皓，等.胃癌根治術后吻合口瘺的危險因素及術前NRS2002評分的預測價值[J].浙江醫(yī)學，2019，41（4）：45-47.

[10]Bootsma BT，Huisman DE，Plat VD，et al.Towards optimal intraoperative conditions in esophageal surgery：a review of literature for the prevention of esophageal anastomotic leakage[J].International Journal of Surgery，2018，54（Pt A）：113-123.

[11]Ryan CE，Paniccia A，Meguid RA，et al.Transthoracic Anastomotic Leak After Esophagectomy：Current Trends[J].Annals of Surgical Oncology，2017，24（1）：281-290.

[12]Yannuzzi LA.Indocyanine Green Angiography：A Perspective on Use in the Clinical Setting[J].American Journal of Ophthalmology，2011，151（5）：745-751.e1.

[13]Reinhart MB，Huntington CR，Blair LJ，et al.Indocyanine Green： Historical Context，Current Applications，and Future Considerations[J].Surgical Innovation，2016，23（2）：166-175.

[14]Daele EV，Nieuwenhove YV，Ceelen WP，et al.Near-infrared fluorescence guided esophageal reconstructive surgery：A systematic review[J].World J Gastrointest Oncol，2019，11（3）：250-263.

[15]Alander JT，Kaartinen I，Laakso A，et al.A Review of Indocyanine Green Fluorescent Imaging in Surgery[J].International Journal of Biomedical Imaging，2012，2012（1）：940585.

[16]鄭朝輝，涂儒鴻，林建賢，等.吲哚菁綠熒光成像在腹腔鏡胃癌根治術淋巴結清掃中的應用[J].腹腔鏡外科雜志，2019，24（3）：182-184.

[17]Kudszus S，Roesel C，Schachtrupp A，et al.Intraoperative laser fuorescence angiography in colorectal surgery： a noninvasive analysis to reduce the rate of anastomotic leakage.Langenbecks Arch Surg，2010，395（8）：1025-1030.

[18]Protyniak B，Dinallo AM，Boyan WP，et al.Intraoperative indocyanine green fluorescence angiography--an objective evaluation of anastomotic perfusion in colorectal surgery[J].American Surgeon，2015，81（6）：580.

[19]Nakashima Y，Saeki H，Yukaya T，et al.Blood Flow Assessment with Indocyanine Green Fluorescence Angiography for Pedicled Omental Flap on Cervical Esophagogastric Anastomosis after Esophagectomy[J].Journal of the American College of Surgeons，2016：S1072751516001241.

[20]Zehetner J，Demeester SR，Alicuben ET，et al.Intraoperative Assessment of Perfusion of the Gastric Graft and Correlation With Anastomotic Leaks After Esophagectomy[J].Annals of Surgery，2015，262（1）：74-78.

[21]Ohi M，Toiyama Y，Mohri Y，et al.Prevalence of anastomotic leak and the impact of indocyanine green fluorescein imaging for evaluating blood flow in the gastric conduit following esophageal cancer surgery[J].Esophagus，2017，14（4）：351-359.

[22]任朋，張燁，陶建新，等.吲哚菁綠顯像對減少腹腔鏡結直腸癌根治術后吻合口漏的作用[J].臨床外科雜志，2018，26（10）：39-41.

[23]Kim JC，Lee JL，Yoon YS.Utility of indocyanine-green fluorescent imaging during robot-assisted sphincter-saving surgery on rectal cancer patients[J].Int J Med Robot，2016，12（4）：710-717.

[24]Kumagai Y，Hatano S，Sobajima J，et al.Indocyanine green flfluorescence angiography of the reconstructed gastric tube during esophagectomy：efficacy of the 90-second rule[J].Dis Esophagus，2018，31（12）.

[25]涂儒鴻，林建賢，鄭朝輝，等.吲哚菁綠熒光成像在腹腔鏡胃癌根治術淋巴結清掃中的應用價值[J].中華消化外科雜志，2019，18（5）：466-471.

[26]Huh YJ，Lee HJ，Kim TH，et al.Efficacy of Assessing Intraoperative Bowel Perfusion with Near-Infrared Camera in Laparoscopic Gastric Cancer Surgery[J].Journal of Laparoendoscopic & Advanced Surgical Techniques，2018.

收稿日期：2019-10-19;修回日期：2019-10-28

編輯/杜帆