硒劑治療自身免疫性甲狀腺炎作用機(jī)制研究進(jìn)展

劉國新 金劍虹 洪郁芝

●綜 述

硒劑治療自身免疫性甲狀腺炎作用機(jī)制研究進(jìn)展

劉國新 金劍虹 洪郁芝

流行病學(xué)調(diào)查顯示自身免疫性甲狀腺炎（AIT）發(fā)生率逐年上升，臨床多在出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥時(shí)才采取對癥治療，早期無癥狀時(shí)無特殊處理，如其中最常見的一種類型橋本甲狀腺炎（HT）占全部AIT患者的90%以上。臨床對于AIT早期如何進(jìn)行干預(yù)、延緩甚至逆轉(zhuǎn)其進(jìn)展尚缺乏有效措施。在過去的近10年中，關(guān)于硒劑治療AIT的研究報(bào)道越來越多，并提示有一定的療效，但對其作用機(jī)制仍存在較多爭議，本文就近幾年來硒劑治療AIT的作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

硒 自身免疫性甲狀腺炎 綜述

今年是硒元素的200歲生日，它于1817年被瑞典化學(xué)家J.J.Berzelius作為硫磺酸的副產(chǎn)物而發(fā)現(xiàn)。硒位于元素周期表第34位，有金屬和非金屬過渡區(qū)的理化性質(zhì)，具有一定的毒性，以致在很大程度上被忽視超過100年，近10來年才被作為人體必需的微量元素而受關(guān)注[1]。硒具有廣泛的生物學(xué)作用，與下列疾病密切相關(guān)[2]：（1）克山病、大骨節(jié)病，與缺碘有關(guān)的地方??；（2）各種癌癥；（3）心血管病、糖尿?。唬?）補(bǔ)體活化和流行性出血熱；（5）男性不育癥[3]和妊娠高血壓；（6）免疫功能損傷與AIDS；（7）輻射損傷、重金屬中毒與職業(yè)病。硒作為免疫調(diào)節(jié)劑為自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT）的治療及延緩病情發(fā)展提供了新的切入點(diǎn)[2]。本文就近幾年來硒劑治療AIT的作用機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

1 硒的生理作用

1.1 硒的代謝與功能 硒是人體一種不可或缺的微量元素，在抗氧化、抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫等方面均有重要作用。硒能夠通過修飾至少30種硒蛋白的表達(dá)而對內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮作用，其中許多硒蛋白都具有明確的功能。硒蛋白家族中主要的是谷胱甘肽過氧化物（GPXs）、硫氧還原蛋白還原酶（TRs）和碘甲狀腺原氨酸脫碘酶（DIs）[3-4]。 這些硒酶分別從抗氧化、修飾氧化還原狀態(tài)和甲狀腺激素代謝3方面改變細(xì)胞功能。此外硒還有參與細(xì)胞生長、凋亡，修飾細(xì)胞信號系統(tǒng)和轉(zhuǎn)錄因子的作用。在甲狀腺激素合成期間，GPX1、GPX3和TR1被上調(diào)，為甲狀腺細(xì)胞提供了相當(dāng)大的保護(hù)，防止過氧化損傷[5]。大鼠中的甲狀腺D1和人類D1和D2也被上調(diào)，以增加生物活性物質(zhì)3,5,3′-三碘甲狀腺氨酸（T3）的產(chǎn)生。GPXs具有氧化還原酶功能，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。TRXs構(gòu)成細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)，存在于許多生物體中，這對于細(xì)胞發(fā)育和增殖至關(guān)重要。DIs催化T4轉(zhuǎn)化為T3，為T3提供了來源。不止如上所述的3種硒蛋白，多種硒蛋白在甲狀腺組織中均有表達(dá)，且都有一定的積極功能。硒作為一種必需微量元素，發(fā)揮的特殊作用有別于一般的微量元素，這是由于硒對人類健康產(chǎn)生影響是硒作為硒代半胱氨酸的構(gòu)成成分整合到多肽鏈中形成硒蛋白一起發(fā)揮作用，而其他金屬元素在體內(nèi)發(fā)揮作用通常是以輔因子形式協(xié)助蛋白發(fā)揮作用。

1.2 硒的分布與攝入量 硒在地球上含量呈現(xiàn)出不同的區(qū)域性，在美國、委內(nèi)瑞拉大部分地區(qū)土壤中碘硒含量豐富，而在歐洲、非洲、亞洲大部分地區(qū)碘硒含量較低[6]，我國72%地區(qū)屬于低硒或者缺硒地區(qū)，人均硒攝入量不足30μg/d，特別是大骨節(jié)病和克山病高發(fā)地區(qū)，硒攝入量不足11μg/d，這解釋了為什么國內(nèi)外文獻(xiàn)中研究硒與甲狀腺疾病多半為上述缺硒地區(qū)學(xué)者。世界衛(wèi)生組織建議了硒的每日攝入量，在不同的國家有不同的要求：英國70μg，日本88μg，加拿大98～224μg，美國50～200μg。中國營養(yǎng)學(xué)會建議國民硒每日攝入量50～250μg，安全攝入量400μg/d，中毒量800μg/d[7]。補(bǔ)硒量也不是越多越好，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血漿硒水平升高可能會增加代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)，提高空腹血糖水平，在心血管疾病和癌癥的預(yù)防方面需要謹(jǐn)慎使用，血硒在70～90μg/L為安全水平，甲狀腺功能減退及AIT等的患病率也并未因血硒水平的進(jìn)一步增高而降低[8]。

2 硒蛋白在甲狀腺組織中的表達(dá)

甲狀腺是人體硒含量最多的器官，硒對維持甲狀腺代謝起至關(guān)重要的作用[2]。硒在甲狀腺中主要結(jié)構(gòu)是硒蛋白，包括GPXs、TRs和DIs，它們具有減少DNA損傷、抗氧化作用[9]。GPXs催化過氧化氫和有機(jī)過氧化物的還原，從而保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，該酶中硒代半胱氨酸位于蛋白的催化部位，所以把硒認(rèn)為是一個(gè)抗氧化劑。TRs和還原型輔酶Ⅱ構(gòu)成了硫氧化還原系統(tǒng)，這是所有有機(jī)生物細(xì)胞內(nèi)的主要氧化還原系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)對胚胎發(fā)育也起著至關(guān)重要的作用。硒與甲狀腺的關(guān)系尤為密切，硒所具有的抗氧化作用對保護(hù)甲狀腺免受氧化損傷更有意義，因?yàn)樵诩谞钕偌に睾铣蛇^程中甲狀腺濾泡持續(xù)產(chǎn)生過氧化氫，需要一個(gè)強(qiáng)有力的抗氧化系統(tǒng)抵御過氧化氫及活性氧中間產(chǎn)物對甲狀腺細(xì)胞的損害；體內(nèi)的脫碘酶均為硒蛋白，而脫碘酶對甲狀腺激素的產(chǎn)生及代謝起著重要作用。DI1、DI2和DI3構(gòu)成了DIs家系，DI1、DI2催化T4轉(zhuǎn)為T3，DI3催化T4轉(zhuǎn)化為rT3[10]。

3 硒與AIT的關(guān)系

3.1 AIT AIT是一種自身免疫性甲狀腺疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與基因、免疫因素、放射因素、生活節(jié)奏、高碘飲食、硒和維生素D缺乏癥、暴露于輻射以及內(nèi)分泌等多種因素有關(guān)[11]。橋本甲狀腺炎（HT）占全部AIT患者的90%以上。AIT的發(fā)病率在一般人群中約為1%，以女性多見，發(fā)病率是男性的5～10倍，在女性絕經(jīng)后期這種趨勢更為明顯[12-13]，病理學(xué)表現(xiàn)多為甲狀腺小葉濾泡上皮細(xì)胞出現(xiàn)壞死脫落、濾泡塌陷、腔內(nèi)膠質(zhì)缺如、炎性灶局部濾泡結(jié)構(gòu)消失，由纖維組織和彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞可見明顯的嗜酸性改變。血清學(xué)檢查提示甲狀腺過氧化物酶自身抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）變化明顯，是AIT診斷的主要抗體。TPOAb在＞80%的AIT患者血清中高滴度存在[14]，TgAb在40%～70%的AIT患者血清中高滴度存在[15]。硒缺乏可引起甲狀腺細(xì)胞和組織的損傷。然而，硒缺乏與AIT發(fā)生或發(fā)病率增加的關(guān)聯(lián)仍未清楚。

3.2 甲狀腺疾病患者中硒含量的研究 施秉銀[10]在陜西省安康地區(qū)進(jìn)行了一項(xiàng)富硒與缺硒甲狀腺疾病發(fā)病情況的調(diào)查研究，總樣本量達(dá)6 142人，除了土壤中硒水平有較大差異外，其生活方式和碘鹽使用情況完全相同，富硒地區(qū)血硒平均水平為103.6μg/L，而缺硒地區(qū)平均血硒水平為57.4μg/L，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；缺硒地區(qū)總體甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、AIT及甲狀腺腫大)患病率顯著高于富硒地（30.5%vs 18.0%）；且血硒水平＜47μg/L者上述疾病患病率最高，隨著血硒水平升高其患病率逐漸下降。血硒水平在70～90μg/L或以上者患病率最低。

3.3 硒對AIT的干預(yù)作用

3.3.1 改善AIT抗體 有學(xué)者回顧了截止到2014年的補(bǔ)硒劑對AIT的療效評價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn)，共有787例患者的9項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析[16]。結(jié)果表明，3個(gè)月時(shí)TPOAb滴度和TgAb滴度沒有明顯變化，持續(xù)6個(gè)月的硒劑補(bǔ)充可顯著降低TPOAb滴度，但不降低TgAb滴度；持續(xù)補(bǔ)充硒劑至12個(gè)月后，患者顯示出顯著降低的TPOAb滴度和TgAb滴度，補(bǔ)充硒劑后的患者與安慰組患者相比，改善情緒或健康的機(jī)會較高，患者心理狀況改善，無明顯不良事件。然而，Toulis等[17]報(bào)道硒劑補(bǔ)充3個(gè)月時(shí)TPOAb滴度亦顯著降低。Ga rtner等[18]報(bào)道，3個(gè)月后補(bǔ)硒組患者TPOAb滴度顯著低于安慰劑組，當(dāng)隨訪6個(gè)月的一些患者時(shí)，結(jié)果無變化，但9例停止治療患者TPOAb滴度顯著增加[19]。這些文獻(xiàn)都表明，補(bǔ)硒對AIT有一定程度的積極作用，主要表現(xiàn)在降低TPOAb、TgAb抗體滴度和改善患者情緒方面。Wichman等[20]的一篇納入9項(xiàng)研究的Meta分析亦得出與上述類似結(jié)果。

3.3.2 療效與年齡有關(guān) Bonfig等[21]發(fā)現(xiàn)，硒劑治療AIT與患者的年齡有一定的關(guān)系。在成人中，補(bǔ)充硒劑可降低AIT患者的TPOAb濃度，但在兒童和青少年中，不管是多少劑量的硒劑，補(bǔ)硒不會降低兒童和青少年的TPOAb濃度。這其中的原因可能與硒發(fā)揮治療作用與AIT患者當(dāng)時(shí)體內(nèi)性激素水平有關(guān)，這也為研究AIT發(fā)病原因提供了新的思路。

3.4 硒干預(yù) AIT的作用機(jī)制 硒治療自身免疫性疾病作用機(jī)制復(fù)雜，其治療AIT的作用機(jī)制主要包括以下兩個(gè)方面。AIT患者的甲狀腺上皮細(xì)胞可表達(dá)人類白細(xì)胞抗原（HLA）-Ⅱ類抗原分子，類似于巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞，但正常健康人的甲狀腺上皮細(xì)胞不能表達(dá)HLA-Ⅱ類分子，AIT患者甲狀腺細(xì)胞上HLA-Ⅱ類分子的異常表達(dá)是通過自身抗原作用來啟動和維持的。Balazs等[22]研究發(fā)現(xiàn)，硒具有明顯的自由基清除作用，能使IFN-γ誘導(dǎo)的HLA-Ⅱ類分子的表達(dá)下調(diào)，從而增加甲狀腺細(xì)胞上清液的抗氧化能力，減緩或抑制AIT的發(fā)生、發(fā)展。硒在體內(nèi)有調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化、參與甲狀腺激素合成及釋放等功能，硒缺乏可通過引起CD8+T細(xì)胞比例降低，輔助性 T細(xì)胞作用增強(qiáng)，從而使B淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生抗甲狀腺抗體破壞甲狀腺組織[23]。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的缺乏與ATD的發(fā)展密切相關(guān)[24-25]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CD4CD25 FoxP3 T細(xì)胞對AIT的發(fā)展具有預(yù)防作用[26]。令人驚訝的是，硒在NOD.H-2h4小鼠的碘誘導(dǎo)的AIT模型中可上調(diào)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[25]。

4 小結(jié)

硒作為一種人體必需的微量元素，對于維持甲狀腺的功能和減輕甲狀腺炎癥反應(yīng)有重要作用，其對AIT的治療作用可能是通過調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化作用來實(shí)現(xiàn)的，但具體作用機(jī)制仍不清楚。補(bǔ)充硒劑在AIT防治中顯示出可喜的效果，但補(bǔ)充何種形式的硒及如何診斷缺硒、補(bǔ)硒劑量、評價(jià)硒營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)仍需要進(jìn)一步的研究。

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2017-05-11）

（本文編輯：李媚）

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