惡性腫瘤合并HBV感染患者化療后HBV再激活及相關(guān)高危因素分析

周建偉 林介軍 張慧 朱方超 黃智銘

惡性腫瘤合并HBV感染患者化療后HBV再激活及相關(guān)高危因素分析

周建偉 林介軍 張慧 朱方超 黃智銘

目的 探討惡性腫瘤合并HBV感染患者化療后HBV再激活及相關(guān)高危因素。方法 選擇經(jīng)病理學(xué)檢查確診為惡性腫瘤且需化療的患者78例，其中HBsAg陽(yáng)性者（觀察組）34例，HBsAg陰性者（對(duì)照組）44例。觀察兩組患者在化療過(guò)程中HBV再激活的情況，對(duì)兩組患者在治療前與治療后的肝功能指標(biāo)進(jìn)行比較，分析HBV再激活的影響因素。 結(jié)果 觀察組患者出現(xiàn)HBV再激活9例（26.47%），化療后肝功能損害發(fā)生率52.94%（18/34），高于對(duì)照組29.55%（13/44），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。糖皮質(zhì)激素、蒽環(huán)類(lèi)藥物為HBV再激活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05或0.01）。 結(jié)論 惡性腫瘤合并HBV感染患者接受化療時(shí)肝功能損害較HBV陰性者嚴(yán)重，存在HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，激素與蒽環(huán)類(lèi)的應(yīng)用是HBV再激活的高危因素。

惡性腫瘤 化療 再激活

化療是惡性腫瘤最重要的治療方法之一，但在化療藥物殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也常引起正常的器官和細(xì)胞損傷，而肝損傷是最常見(jiàn)的表現(xiàn)。2008年我國(guó)人群中HBsAg陽(yáng)性率高達(dá)7.18%，依此推算我國(guó)HBV攜帶者約有九千多萬(wàn)[1]。當(dāng)惡性腫瘤患者合并HBV感染時(shí)，在化療過(guò)程中更易出現(xiàn)肝功能損害及HBV再激活現(xiàn)象，甚至存在致命性危險(xiǎn)。本文旨在探討惡性腫瘤合并HBV感染患者化療后HBV再激活及相關(guān)高危因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取溫州市中心醫(yī)院2014年5月至2015年12月接受化療（包括術(shù)后輔助化療）的惡性腫瘤患者78例，入院24h內(nèi)均行病毒性肝炎血清學(xué)檢測(cè)，HBV陽(yáng)性（除外其他肝炎病毒感染）的腫瘤患者34例作為觀察組，HBV陰性者44例作為對(duì)照組。其中觀察組男14例，女20例，年齡27～52（40.17±12.32）歲；對(duì)照組男19例，女25例，年齡25～53（40.25±13.57）歲，兩組性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)診斷后有化療指征的惡性腫瘤患者（包括術(shù)后輔助化療）；第1次化療前ALT、AST和TBil水平均低于正常參考范圍上限的1.25倍；預(yù)期壽命均≥6個(gè)月。觀察組除滿(mǎn)足標(biāo)準(zhǔn)外，病毒血清學(xué)檢查證實(shí)為HBV陽(yáng)性，HBV-DNA定量低于檢測(cè)下限。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類(lèi)型病毒性肝炎；任何重癥或未控制的全身性疾病；肝癌或惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移；化療前曾接受核苷酸、干擾素等抗病毒治療。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 參照《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》（第3版）[1]，按疾病選擇相應(yīng)的化療方案及藥物，所有患者接受全身靜脈化療≥4個(gè)周期，化療藥物包括環(huán)磷酰胺（CTX）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）、卡鉑（CBP）、吉西他濱（GEM）、長(zhǎng)春新堿（VCR）等，藥物劑量依據(jù)患者的體表面積計(jì)算，根據(jù)患者AUC計(jì)算卡鉑用量；化療前1d和化療后3～7d檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、HBV-DNA等；化療期間患者出現(xiàn)明顯HBV再激活和肝腎功能損傷、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)則給予護(hù)肝和抗病毒、粒細(xì)胞集落刺激因子等對(duì)癥支持治療，必要時(shí)適當(dāng)推遲下次化療時(shí)間；每化療2個(gè)周期后復(fù)查CT及B超進(jìn)行療效評(píng)價(jià)?；煼桨敢?jiàn)表1。

表1 惡性腫瘤患者化療方案（例）

1.2.2 觀測(cè)指標(biāo) 化療前1d和化療后3～7d檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，觀察組患者進(jìn)行HBV-DNA定量檢測(cè)，化療期間注意觀察并記錄患者消化道及其他不良反應(yīng)。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) HBV激活標(biāo)準(zhǔn)[2]：在化療期間，如果患者的HBV-DNA水平明顯升高，且大于或等于原來(lái)的10倍，則診斷為HBV再激活。肝臟損害的臨床判定標(biāo)準(zhǔn)[3]：ALT、AST、TBil中的任意一項(xiàng)升高超過(guò)正常上限1.25倍以上認(rèn)為存在肝損傷，記為0度；超過(guò)正常上限的2.5倍則為Ⅰ度肝損傷；超過(guò)正常上限的5倍則為Ⅱ度肝損傷；超過(guò)正常上限的10倍則為Ⅲ度肝損傷；超過(guò)正常上限的20倍則為Ⅳ度肝損傷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；利用logistic多因素回歸分析篩選獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HBV再激活情況分析 觀察組在第4個(gè)周期化療后，出現(xiàn)HBV再激活9例（26.47%），第1～4個(gè)化療周期中出現(xiàn)HBV再激活者分別為1、3、7、9例，即隨著化療周期數(shù)的增加出現(xiàn)HBV再激活的人數(shù)逐漸上升，病毒定量在2.47×104～3.0×106GE/ml，對(duì)照組患者未出現(xiàn)HBV再激活的現(xiàn)象。

2.2 化療4個(gè)周期后兩組患者肝功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 化療4個(gè)周期后兩組患者肝功能指標(biāo)比較

由表2可見(jiàn)，兩組治療前ALT、AST、TBil比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.930、0.700、0.712，均P＞0.05）。治療后，兩組ALT、AST、TBil均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.125、2.403、4.557、3.855、2.870、2.769，均P＜0.05），治療后觀察組ALT、AST高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.493、2.015，均P＜0.05），TBil差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.897，P＞0.05）。

2.3 化療4個(gè)周期后兩組肝損傷程度比較 觀察組出現(xiàn)肝損傷18例（52.94%），其中Ⅲ度肝損傷4例，Ⅱ度7例，Ⅰ度7例；對(duì)照組出現(xiàn)肝損傷13例（29.55%），其中Ⅱ度肝損傷5例，Ⅰ度8例，兩組肝損傷發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.384，P＜0.05）。

2.4 HBV再激活的影響因素分析

2.4.1 HBV再激活影響因素的單因素分析 將HBV是否再激活作為因變量，對(duì)年齡、性別、是否使用糖皮質(zhì)激素、是否使用蒽環(huán)類(lèi)藥物、化療方案和癌癥種類(lèi)等因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，使用糖皮質(zhì)激素、蒽環(huán)類(lèi)藥物與HBV再激活有關(guān)（均P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 HBV再激活影響因素的單因素分析（例）

2.4.2 HBV再激活影響因素的多因素分析 將HBV是否再激活作為因變量，其中0=HBV未再激活，1= HBV再激活，對(duì)以上分析中出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的項(xiàng)目進(jìn)行多因素分析，賦值如下：是否使用糖皮質(zhì)激素（0=否，1=是），是否使用蒽環(huán)類(lèi)藥物（0=否，1=是），變量納入方法為“進(jìn)入”，結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素、蒽環(huán)類(lèi)為獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05或0.01），見(jiàn)表4。

表4 HBV再激活影響因素的多因素分析

3 討論

惡性腫瘤是目前我國(guó)因疾病而死亡的首要原因，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[4]，慢性乙型肝炎是我國(guó)最常見(jiàn)的傳染病之一，腫瘤合并HBV感染的患者數(shù)量不斷增多。臨床中發(fā)現(xiàn)當(dāng)惡性腫瘤患者合并有HBV感染時(shí)，在化療過(guò)程中更容易出現(xiàn)肝功能損害及HBV再激活現(xiàn)象，據(jù)報(bào)道HBV再激活現(xiàn)象的發(fā)生率可高達(dá)50%，如果不及時(shí)進(jìn)行治療，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝功能衰竭，甚至導(dǎo)致患者死亡[5]。

本研究中化療前觀察組與對(duì)照組中均未見(jiàn)肝功能異常的病例?；?個(gè)周期后，兩組ALT、AST水平較化療前增高,說(shuō)明化療可以引起肝功能損傷。而化療后觀察組ALT、AST水平較對(duì)照組升高更明顯，提示化療對(duì)觀察組肝功能的損傷更加明顯。在化療過(guò)程中，觀察組發(fā)生不同程度肝損傷18例（52.94%），而對(duì)照組13例（29.55%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步提示化療導(dǎo)致觀察組肝損傷的程度高于對(duì)照組。兩組TBil治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均無(wú)明顯黃疸表現(xiàn)，肝損傷患者的癥狀主要是無(wú)典型癥狀的肝炎。在出現(xiàn)肝功異常后及時(shí)進(jìn)行拉米夫定護(hù)肝治療，治療后的第2個(gè)月，患者肝功能損害現(xiàn)象明顯好轉(zhuǎn)。

本研究化療4個(gè)周期后，觀察組出現(xiàn)HBV再激活9例（26.47%），隨著化療周期數(shù)的增多出現(xiàn)HBV再激活的病例逐漸上升，說(shuō)明化療可引起腫瘤患者出現(xiàn)HBV再激活情況，蒽環(huán)類(lèi)與HBV激活明顯相關(guān)?；熕幬镆餒BV再激活的原因尚不完全明確，有學(xué)者研究可能與患者的病毒狀態(tài)及使用皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)或利妥昔單抗藥物、HBV基因型和基因突變等因素相關(guān)[6]。患者的病毒含量及其自身HBV的攜帶狀態(tài)是導(dǎo)致病毒激活現(xiàn)象的重要因素，而Steinburg等[7]的研究提示細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物和服用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物更易活化這種HBV突變基因，從而導(dǎo)致病毒出現(xiàn)再活化,引起肝損傷，此類(lèi)毒株導(dǎo)致的肝損傷較野生型株更為嚴(yán)重。蒽環(huán)類(lèi)藥物能夠增加患者機(jī)體內(nèi)HBV-DNA含量，從而可以為其激活提供應(yīng)答元件。HBV感染患者罹患肝癌等癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。

在臨床中，為降低化療引起HBV再激活情況及減輕肝損傷，對(duì)HBV感染的腫瘤患者，則在密切監(jiān)測(cè)HBV-DNA、肝功能及乙肝抗原、抗體指標(biāo)的情況下謹(jǐn)慎地進(jìn)行抗腫瘤治療，一旦發(fā)現(xiàn)HBV-DNA水平升高，即在ALT升高前行抗病毒治療。

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Risk factors of HBV reactivation in HBV-infected patients with malignant tumor undergoing chemotherapy

ZHOU Jianwei,LIN Jiejun,ZHANG Hui,et al.Department of Gastroenterology,Wenzhou Central Hospital,Wenzhou 325000,China

Malignant neoplasms Chemotherapy Reactivate

2017-01-07）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.14.2017-51

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)定理臨床學(xué)院/溫州市中心醫(yī)院消化內(nèi)科（周建偉、林介軍、張慧、朱方超）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科（黃智銘）

黃智銘，E-mail：13706658620@126.com

【 Abstract】 Objective To investigate the risk factors of HBV reactivation in HBV-infected patients with malignant neoplasms undergoing chemotherapy. Methods Seventy eight patients with malignant tumors undergoing chemotherapy, including 34 patients with positive HBsAg(study group)and 44 patients with negative HBsAg(control group),were enrolled in the study.The reactivation of HBV during chemotherapy was observed;the liver function indicators were measured before and after treatment and compared between two groups.The risk factors related to HBV reactivation were analyzed. Results HBV reactivation occurred in9 cases(26.47%)of study group.The incidence of liver injury after chemotherapy was 52.94%(18/34), which was higher than that of control group(29.55%,13/44),the difference was statistically significant(P＜0.05).The administration of glucocorticoids and anthracycline drugs was a risk factor of HBV re-activation in HbsAg-positive patients. Conclusion Liver damage during chemotherapy is more serious in cancer patients with HBV infection,and the use of steroids and anthracyclinesincreased the risk of HBVreactivation in those patients.