腸道菌群對抑郁癥的影響及其可能機(jī)制的研究進(jìn)展

陳珊珊，何 陽綜述，張志華，蘇普玉審校

0 引 言

抑郁癥是以顯著而持久的心境低落、思維遲緩、意志活動減退、認(rèn)知功能損害和軀體癥狀為主要臨床特征的一類心境障礙[1]，具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高自殺率和高致殘率等特點(diǎn)[2]。據(jù)報道，全球抑郁癥患病率已達(dá)4.4%，抑郁癥患者達(dá)3.22億[3]。據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，抑郁癥影響全球3億多人，每年約有80萬抑郁癥患者自殺。盡管已經(jīng)研制出了一系列有效的抗抑郁藥物，但對于重度抑郁癥來說，有超50%的患者對醫(yī)師開出的第一種抗抑郁藥無作用[4]，即使接受多種治療方法，但仍有30%的患者無效；另外，即使傳統(tǒng)治療使一些患者的病情得到緩解，但這些患者也會伴有一些功能障礙[5]。常用的抑郁癥治療方法不僅無作用率高、起效慢，且會帶來嚴(yán)重的不適感和副作用。這些治療不僅使得抑郁癥患者無法正常工作，還會給患者帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低生活質(zhì)量[6]。本文從腸道菌群對抑郁癥的影響以及可能機(jī)制入手，旨在探討腸道菌群變化對抑郁癥的預(yù)防及治療作用，以期將來為抑郁癥患者提供更為有效、副作用更小且成本更低的治療方法提供一些思路。

1 腸道菌群概述

當(dāng)前，已知的腸道菌群具有調(diào)節(jié)人體生理代謝，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，催化哺乳動物免疫系統(tǒng)成熟，刺激腸壁細(xì)胞生長以及維持腸道粘膜屏障的結(jié)構(gòu)完整性等功能[7-8]，腸道菌群還被發(fā)現(xiàn)與一系列疾病如炎癥性腸病[9]、腸易激綜合癥[10]、肥胖癥、糖尿病以及神經(jīng)發(fā)育疾病密切相關(guān)[11]。另外，一些動物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)腸道菌群的組成，多樣性及豐富度可影響無菌小鼠的焦慮抑郁樣行為[12]。臨床實(shí)驗(yàn)也表明抑郁癥患者糞便中菌群的種類與豐度與健康人群相比具有明顯的差異[13]。這些發(fā)現(xiàn)為抑郁癥的治療及預(yù)防提供了新的見解。

2 腸道菌群對抑郁癥的影響

人類腸道是一個營養(yǎng)豐富的環(huán)境，有多達(dá)100萬億個微生物，正常人體腸道微生物主要由兩大門組成，即擬桿菌門和厚壁菌門，占微生物群落的3/4以上[12,14]，另外還有數(shù)量相對較少的變形菌門、放線菌門、疣微菌門和梭桿菌門。雖然腸道菌群與人類健康之間關(guān)系的機(jī)制大多不為人知，但健康個體往往擁有更豐富的微生物多樣性[15]。研究表明，抑郁癥患者的腸道菌群的豐度和多樣性與健康人群大不相同，具體表現(xiàn)在放線菌門、擬桿菌門、變形菌門在抑郁癥患者中的比例較健康人群明顯升高。運(yùn)用16S rRNA基因序列分析技術(shù)對46位抑郁癥患者和30位健康對照的糞便微生物構(gòu)成進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者糞便菌群的α多樣性(Shannon指數(shù)、Simpson指數(shù)和Evenness指數(shù))明顯增高，腸桿菌科的表達(dá)豐度增多，糞桿菌屬的豐度減少[16]。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的β多樣性(微生物系統(tǒng)發(fā)育的相似程度)在抑郁癥患者與健康人之間也存在顯著差異[17]。

Kelly等[18]對34名抑郁癥患者和33名健康對照者進(jìn)行微生物群落、犬尿氨酸和色氨酸、細(xì)胞因子等分析，研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，抑郁組腸道菌群的多樣性、豐富度及組成均改變，犬尿氨酸與色氨酸比值明顯高于對照組，白介素-6水平也明顯升高。將抑郁癥患者和健康對照者的糞便菌群移植入缺乏腸道菌群的大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)接受抑郁癥患者糞便菌群移植的大鼠表現(xiàn)出快感缺失樣行為(抑郁樣癥狀)，以及明顯的犬尿氨酸水平升高，色氨酸代謝紊亂，腸道菌群豐富度降低，表明腸道菌群的改變確實(shí)可以誘發(fā)抑郁癥狀。Zheng等[19]也得到了類似的結(jié)果，并且發(fā)現(xiàn)接受抑郁癥患者糞便菌群移植的小鼠的行為及菌群表型與提供糞便微生物的抑郁癥患者一致，說明腸道菌群可通過影響機(jī)體代謝引發(fā)抑郁癥狀。Nishino等[20]用分別接種了嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis, Bi)和勞特式球菌(Blautia coccoides, Bc)的無菌小鼠后代與無菌小鼠作為研究對象，在無菌隔離器中進(jìn)行行為測試 ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有時間點(diǎn)上，Bc小鼠和無菌小鼠的DT30(焦慮抑郁樣行為的一個參數(shù))均無顯著差異，Bi小鼠的DT30水平明顯下降，這個結(jié)果表明，不同菌株對宿主造成的行為表型具有差異。

以上實(shí)驗(yàn)均表明，糞便菌群移植可誘發(fā)個體產(chǎn)生焦慮和抑郁癥狀。早期研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌的人類受試者表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)的抑制及早期焦慮樣行為[21]。對低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide, GOS)和低聚果糖(fructo-oligosaccharide, FOS)聯(lián)合使用是否會對個體行為產(chǎn)生影響進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)FOS和GOS聯(lián)合治療既有抗抑郁作用，又有抗焦慮作用，除使壓力對微生物群的影響正常化外，F(xiàn)OS和GOS聯(lián)合用藥還降低了由長期壓力引起的皮質(zhì)酮和促炎細(xì)胞因子水平的升高，以及抑郁焦慮行為的減少[22]。這些研究均證明補(bǔ)充益生菌也具有改善焦慮和抑郁癥狀的作用，起到與抗抑郁藥物相同的功效。

3 抑郁癥的微生物-腸-腦軸機(jī)制

當(dāng)前，大量研究表明腸道微生物參與調(diào)控機(jī)體復(fù)雜的生理過程，尤其在情緒處理和行為方面起著關(guān)鍵作用[23]?；趯υ跓o菌環(huán)境中飼養(yǎng)的嚙齒類動物的研究，腸道微生物群已經(jīng)被證實(shí)可影響情緒行為、壓力和疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)以及大腦神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的發(fā)育[24]。腸道微生物群紊亂也被發(fā)現(xiàn)與包括帕金森病在內(nèi)的許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[25]。大腦和腸道之間的雙向交流通路早已得到認(rèn)可。為了闡明機(jī)體腦功能和腸道微生物之間的相互作用，微生物-腸-腦軸這一概念應(yīng)運(yùn)而生。由于抑郁癥的產(chǎn)生機(jī)制目前尚未明確，本文基于微生物-腸-腦軸機(jī)制，從單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、炎癥因子以及下丘腦-垂體-腎上腺軸等角度闡述腸道菌群在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的可能作用途徑。

3.1影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、去甲腎上腺素、多巴胺等。一般認(rèn)為，積極情緒、情感的產(chǎn)生是由于腦內(nèi)分泌了足夠量的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)腦內(nèi)缺乏單胺類神經(jīng)遞質(zhì)就會引起抑郁癥狀，而提高這些神經(jīng)遞質(zhì)水平，就能產(chǎn)生抗抑郁作用[26]。臨床上大多數(shù)抗抑郁藥物都是基于該機(jī)制開發(fā)的。有些腸道上皮細(xì)胞具有內(nèi)分泌或旁分泌功能，可影響神經(jīng)遞質(zhì)或其前體的產(chǎn)生。以5-HT為例，人體超90%的5-HT是在腸道中產(chǎn)生的。有些腸道菌群可產(chǎn)生色氨酸或者是影響色氨酸的代謝及合成，如腸嗜鉻細(xì)胞，通過色氨酸羥化酶1發(fā)生，產(chǎn)生5-羥色氨酸，并進(jìn)一步代謝成5-HT[27]。色氨酸作為5-HT的前體，腸道微生物激活吲哚胺2，3-雙加氧酶(indoleamine 2,3- dioxygenase, IDO)，通過犬尿氨酸途徑，減少色氨酸的含量，導(dǎo)致5-HT數(shù)量減少，從而引發(fā)抑郁癥狀[28]。除此之外，5-羥色胺受體(5-HTR)在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中也具有重要作用，5-HTR的眾多亞型中，5-HT1AR與抑郁癥最緊密，該受體主要存在于和大腦情緒相關(guān)的海馬、杏仁核和額葉皮質(zhì)等腦區(qū)。除5-HT外，腸道菌群還可產(chǎn)生其他物質(zhì)，如γ-氨基丁酸、兒茶酚胺類、褪黑素等，這些物質(zhì)主要通過迷走神經(jīng)來調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[29]。所以改善腸道菌群紊亂現(xiàn)象，使腸道及血循環(huán)中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平升高，可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，緩解抑郁癥狀。

3.2改變神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性神經(jīng)可塑性機(jī)制涉及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)，BDNF維持著腦神經(jīng)元的生長發(fā)育，BDNF的表達(dá)會在應(yīng)激的情況下受到抑制，BDNF水平降低，神經(jīng)元發(fā)生萎縮或凋亡就會引起抑郁癥狀，而抗抑郁治療則是通過抑制神經(jīng)凋亡、增加神經(jīng)可塑性，來改善抑郁狀況[30-31]。BDNF含量減少還能引起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及其突觸減少、海馬復(fù)合體萎縮、細(xì)胞毒性增加等，這些均可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[32]。用來自無特定病原體小鼠或益生菌給藥小鼠的糞便對這些無菌小鼠進(jìn)行定植，分別導(dǎo)致行為和BDNF水平的部分和完全正?；f明當(dāng)腸道菌群改變時，確實(shí)會引起B(yǎng)DNF的改變[33]。關(guān)于腸道微生物與BDNF之間聯(lián)系的具體機(jī)制目前尚無定論。但是一項(xiàng)對小鼠膈下迷走神經(jīng)切除的研究表明，膈下迷走神經(jīng)切斷可以降低海馬區(qū)BDNF mRNA的表達(dá)[34]。證明迷走神經(jīng)與海馬BDNF的表達(dá)相關(guān)。迷走神經(jīng)是腸道和大腦之間主要的雙向溝通通道之一，腸道菌群的變化通過迷走神經(jīng)傳入大腦，由大腦發(fā)出指令，改變BDNF濃度，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁發(fā)生。

3.3誘發(fā)炎癥因子水平的改變細(xì)胞因子分為促炎細(xì)胞因子(如IL-8和TNF-α)和抗炎細(xì)胞因子(如 IL-10和TGF-β)。細(xì)胞因子假說認(rèn)為，與壓力相關(guān)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，會導(dǎo)致氧化性和亞硝化性腦損傷增加，并通過IDO途徑產(chǎn)生色氨酸分解代謝產(chǎn)物，降低了色氨酸和5-HT的利用率，從而產(chǎn)生抑郁[35]。一些研究也證實(shí)了全身注射促炎細(xì)胞因子可誘導(dǎo)抑郁樣行為。而抗抑郁治療可使升高的細(xì)胞因子水平恢復(fù)正常[36]。除此之外，細(xì)胞因子還參與神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、谷氨酸和血清素)的產(chǎn)生、代謝和運(yùn)輸以及誘導(dǎo)谷氨酸失調(diào)，導(dǎo)致興奮性中毒，從而減少BDNF的產(chǎn)生，引發(fā)抑郁[37]。腸道微生物可與腸黏膜細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)釋放促炎和抗炎細(xì)胞因子，當(dāng)促炎細(xì)胞因子明顯多于抗炎細(xì)胞因子時，可引起炎癥，誘導(dǎo)抑郁樣行為。以乳酸菌為例，可將色氨酸分解為吲哚三醛，吲哚通過減少TNF-α介導(dǎo)的核因子-kB的激活,降低促炎細(xì)胞因子IL-8的表達(dá),和增加抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)，來發(fā)揮抗炎作用。腸道微生物還可將色氨酸代謝為色氨酸分解物，色氨酸分解物通過促進(jìn)腸黏膜層、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化，使細(xì)胞因子平衡向抗炎方向傾斜，從而促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)[38]。

3.4導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的紊亂下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，參與機(jī)體的眾多調(diào)控，在人體急慢性應(yīng)激中發(fā)揮重要作用，在抑郁癥的病理生理機(jī)制中也占有重要地位。HPA軸的過度活躍和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)的升高是導(dǎo)致人類抑郁和焦慮癥狀的主要原因。當(dāng)病原體、壓力等應(yīng)激源過度作用于機(jī)體時，HPA軸功能亢進(jìn)，中樞CRH分泌增多，外周血促腎上腺皮質(zhì)激素和皮脂醇含量升高，就會出現(xiàn)抑郁癥等精神類疾病[39]。研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥的眾多可能機(jī)制中均有HPA軸的參與。腸道菌群與黏液素和抗菌肽密切相關(guān)，長期壓力會破壞由粘液素和抗菌肽構(gòu)成的抵御病原菌屏障的完整性，導(dǎo)致腸道菌群紊亂，有害細(xì)菌增多，釋放更多有毒物質(zhì)刺激腸道表皮細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)。炎癥因子的過度分泌，可激活HPA軸，機(jī)體長期受緊張、壓力等不良刺激，導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn)，引起神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙，通過多種途徑引起抑郁癥狀[40]。HPA失調(diào)導(dǎo)致BDNF表達(dá)水平下降，5-HT合成減少，谷氨酸受體表達(dá)減少，影響神經(jīng)可塑性和神經(jīng)環(huán)路功能。急慢性應(yīng)激還可使腸黏膜屏障功能障礙，增加結(jié)腸旁細(xì)胞通透性，促進(jìn)了管腔內(nèi)脂多糖的交叉以及細(xì)胞移位，大量脂多糖進(jìn)入血循環(huán)，脂多糖識別Toll樣受體使促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，促炎細(xì)胞因子作用于5-HT系統(tǒng)、HPA 軸等，使HPA軸過度活動，導(dǎo)致抑郁樣行為產(chǎn)生[41]。

4 結(jié)語與展望

當(dāng)前，大量研究證實(shí)了腸道菌群與抑郁癥之間密切相關(guān)，但之間孰因孰果尚無定論?？赡苁悄承┨囟ǖ氖录驂毫τ|發(fā)情緒變化，而這些情緒變化隨后會改變腸道微生物群；也可能是消化或感染引起的腸道菌群變化會導(dǎo)致抑郁樣行為。所以，兩者之間的因果關(guān)聯(lián)尚待進(jìn)一步探究。抑郁癥除傳統(tǒng)的藥物治療、心理治療外，腸道菌群療法也被提上日程。目前通過糞便菌群移植和益生菌療法來改變腸道菌群，兩者皆被證實(shí)可有效改善個體的抑郁癥狀。但此類研究大多是基于抗生素處理動物或無菌動物等動物實(shí)驗(yàn)，鑒于嚙齒類動物和人類基因的差異性，故從動物實(shí)驗(yàn)到人群中的推廣應(yīng)用尚需得到進(jìn)一步突破，需要更多相關(guān)臨床研究來證實(shí)腸道菌群療法在人群中實(shí)施的可行性。