椎體轉(zhuǎn)移瘤患者碘125粒子內(nèi)放療聯(lián)合經(jīng)皮椎體成形術(shù)后疼痛緩解時(shí)間的影響因素分析

胡 瑋，王駿臣，余新林，李月春

0 引 言

隨著惡性腫瘤治療技術(shù)的不斷發(fā)展，腫瘤患者的生存率明顯改善，其生存時(shí)間也顯著延長；但同時(shí)伴隨著腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的增加[1]。研究表明，有30%～90%的腫瘤患者出現(xiàn)椎體等部位的骨轉(zhuǎn)移，其中70%的椎體轉(zhuǎn)移瘤為溶骨性破壞，易繼發(fā)椎體病理性骨折，致脊柱穩(wěn)定性下降，產(chǎn)生神經(jīng)功能障礙，甚至截癱，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。如何在控制和延緩腫瘤病灶發(fā)展的同時(shí)改善受侵椎體力學(xué)穩(wěn)定性、緩解疼痛是目前研究的重心。經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebroplasty，PVP)治療椎體轉(zhuǎn)移瘤可增強(qiáng)椎體的強(qiáng)度和脊柱穩(wěn)定性，殺滅局部腫瘤細(xì)胞，緩解疼痛。因碘125(I125)粒子具有持續(xù)性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，近年來有研究將PVP聯(lián)合I125粒子植入用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療[3-4]。但關(guān)于PVP聯(lián)合I125粒子植入治療后椎體轉(zhuǎn)移瘤患者疼痛緩解時(shí)間相關(guān)影響因素鮮有報(bào)道[5-6]。本研究回顧性分析220例采用PVP聯(lián)合I125粒子植入治療椎體轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，旨在探討其疼痛緩解時(shí)間的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2017年1月至2019年5月期間在我院經(jīng)I125粒子內(nèi)放療聯(lián)合PVP治療的220例椎體轉(zhuǎn)移瘤患者臨床資料及3個(gè)月和6個(gè)月臨床隨訪資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①椎體轉(zhuǎn)移瘤，有病理學(xué)證據(jù)，且經(jīng)ECT全身骨顯影、椎體CT、MRI確診；②原發(fā)病灶經(jīng)病理檢查證實(shí)為惡性腫瘤；③預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①霍奇金淋巴瘤、小細(xì)胞癌、生殖細(xì)胞癌等對放療敏感的腫瘤類型；②治療期間配合除I125粒子外的其他放療、和靶向藥物治療者；③合并嚴(yán)重的精神障礙、神經(jīng)癥狀及認(rèn)知障礙者；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間<6個(gè)月。

1.2治療方法所有患者入院后均進(jìn)行CT掃描，并將CT軸位圖像輸入TPS計(jì)劃系統(tǒng)。使用瓦里安Varian三維適形放射治療計(jì)劃系統(tǒng)(Varian，Variseed 8.0)制定放療計(jì)劃和評估。參照《CT引導(dǎo)性非血管介入診療學(xué)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)立靶區(qū)(設(shè)定90%等計(jì)量線)[7]、根據(jù)TPS計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)算I125粒子的數(shù)目、分布、病灶及周圍組織放射劑量。

1.2.1I125粒子植入術(shù)患者取俯臥位，經(jīng)CT掃描定位并進(jìn)行體表標(biāo)記，常規(guī)消毒、鋪巾。經(jīng)利多卡因局部浸潤麻醉后，使用粒子植入針，由CT掃描確定針尖位于預(yù)定靶位，進(jìn)行I125粒子植入，放射粒子置放在椎體破壞灶周邊及椎體后緣處，邊植入粒子邊退針，粒子間距約5 mm。術(shù)后經(jīng)CT掃描確定粒子植入椎體分布情況，并將圖像輸入TPS系統(tǒng)進(jìn)行術(shù)后驗(yàn)證。

1.2.2PVP手術(shù)I125粒子植入術(shù)后1周，采用數(shù)字減影血管造影機(jī)透視定位病變椎體，常規(guī)術(shù)前消毒、鋪巾。經(jīng)利多卡因局部浸潤麻醉后使用一次性13G骨活檢針(美國COOK公司，型號：13G，長度 65 mm)穿刺。以椎弓根入路且椎體破壞較重一側(cè)為主，必要時(shí)雙側(cè)椎弓根入路。穿刺針達(dá)椎體前1/3處，在無菌條件下將骨水泥裝入注入系統(tǒng)內(nèi)。通過穿刺針緩慢注入，注入過程在X線透視下進(jìn)行。操作過程中若感到阻力增加、骨水泥向椎管內(nèi)及椎間孔內(nèi)滲漏、骨水泥接近椎體邊緣應(yīng)立即停止。如骨水泥注入已到達(dá)對側(cè)，則進(jìn)行單側(cè)注射；若對填充效果不滿意則采取雙側(cè)注射。術(shù)后立即復(fù)查CT顯示放射粒子與骨水泥分布情況，行術(shù)后質(zhì)量驗(yàn)證。

1.2.3多發(fā)病的處理手術(shù)操作每次計(jì)劃和使用的手術(shù)器械及耗材只針對單節(jié)椎體進(jìn)行。如發(fā)生多發(fā)椎體轉(zhuǎn)移，可分次、分組對轉(zhuǎn)移椎體進(jìn)行此手術(shù)治療。理論上每次手術(shù)最多治療不超過2節(jié)椎體(需結(jié)合患者病情評估)。每次手術(shù)可間隔2d后再次對其他轉(zhuǎn)移椎體進(jìn)行治療，直至完全解決全部轉(zhuǎn)移椎體。

1.3資料收集及術(shù)后隨訪分析數(shù)據(jù)包括患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、原發(fā)腫瘤類型、椎體轉(zhuǎn)移部位、骨折椎體部位(胸椎、腰椎、胸腰段)、骨水泥注入量、Karnofsky功能狀態(tài)評分(簡稱KPS評分)[8]、放療照射劑量、疼痛緩解程度、從出現(xiàn)疼痛開始至接受放療的間隔時(shí)間?；颊叱鲈汉蟮?和6個(gè)月進(jìn)行隨訪，并進(jìn)行CT復(fù)查。

1.4療效評定于患者治療前和治療后3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)采用視覺模擬評分法(VAS)對進(jìn)行疼痛程度評估。疼痛分布情況分為：1～4分為輕度疼痛；5～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛[9]。治療后疼痛緩解總有效率=(中度緩解+明顯緩解+完全緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

若使用鎮(zhèn)痛藥物劑量增加20%以上或放療后已停用鎮(zhèn)痛藥物者因椎體轉(zhuǎn)移灶所致疼痛需重新服用，則判定為放療后疼痛進(jìn)展。記錄前后時(shí)間，即為疼痛緩解時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以n(%)形式表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；對符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后VAS比較采用配對t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)測量數(shù)據(jù)資料的差異比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析。采用Cox回歸分析疼痛緩解的影響因素。以P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般情況及治療情況本組納入220例患者中，男116例、女104例，年齡65～84歲，平均(72.66±3.49)歲，原發(fā)腫瘤包括肺癌74例、頭頸部腫瘤36例、肝癌38例、乳腺癌15例、宮頸癌13例、前列腺癌13例、胃癌9例、卵巢癌8例、食管癌5例、其他9例；椎體轉(zhuǎn)移：單發(fā)73例，多發(fā)147例。全部病例共涉及225節(jié)椎體，其中2例轉(zhuǎn)移瘤累計(jì)9節(jié)椎體，其余207例均為1節(jié)椎體。所有椎體包括腰椎142節(jié)、胸椎12節(jié)、胸腰段71節(jié)。所有患者均完成聯(lián)合治療。每節(jié)椎體粒子植入數(shù)目5～15顆(平均10顆/節(jié))；每節(jié)椎體注入骨水泥量3～15 mL，其中胸椎3～5 mL/節(jié)、腰椎5 mL/節(jié)。

2.2I125粒子內(nèi)放療聯(lián)合PVP治療前后VAS評分及治療后疼痛緩解情況治療前，本組患者VAS評分為(8.25±1.06)分，治療3個(gè)月時(shí)下降至(4.03±1.12)分，治療6個(gè)月時(shí)下降至(1.14±0.03)分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3547.18，P=0.000)。治療后患者疼痛緩解總有效率3個(gè)月時(shí)為89.09%(196/220),其中輕度緩解33例、中度緩解57例、明顯緩解79例、完全緩解27例；6個(gè)月時(shí)為99.09(218/220)，其中輕度緩解8例、中度緩解60例、明顯緩解102例、完全緩解48例。治療后6個(gè)月患者疼痛緩解總有效率較治療后3個(gè)月時(shí)顯著提高(2=19.784，P=0.000)。

2.3影響I125粒子內(nèi)放療聯(lián)合PVP后疼痛緩解時(shí)間的單因素分析治療后3個(gè)月時(shí)，不同性別、年齡(≥70歲)、BMI(≥24.0 kg/m2)、腫瘤類型、KPS評分(≥60分)的患者其治療后疼痛控制時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而不同I125粒子內(nèi)放療照射劑量(≥2Gy/次)、出現(xiàn)疼痛開始至接受放療不同間隔時(shí)間(≥7d)患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表 1 影響I125粒子內(nèi)放療聯(lián)合PVP后疼痛緩解時(shí)間的單因素分析

2.4聯(lián)合治療后疼痛緩解時(shí)間的影響因素的Cox回歸分析將I125粒子內(nèi)放療照射劑量、出現(xiàn)疼痛開始至接受放療的間隔時(shí)間、疼痛緩解程度等因素作為自變量，性別、年齡、BMI、腫瘤類型、KPS評分等為控制變量，疼痛緩解時(shí)間為因變量，進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，出現(xiàn)疼痛開始至接受放療的間隔時(shí)間與疼痛緩解程度是聯(lián)合治療后疼痛緩解時(shí)間的影響因素(P<0.05)。見表2。

表 2 聯(lián)合治療后疼痛緩解時(shí)間的影響因素的Cox回歸分析

3 討 論

椎體轉(zhuǎn)移瘤以溶骨性破壞和劇烈疼痛為主要臨床表現(xiàn)，常引起椎體病理性骨折、脊髓受壓等多種并發(fā)癥，對患者的生活質(zhì)量及生命安全造成嚴(yán)重威脅[10]。經(jīng)皮穿刺注射骨水泥是治療椎體轉(zhuǎn)移瘤的主要方法，具有創(chuàng)傷小、止痛起效快、療效佳等優(yōu)點(diǎn)，能通過向病椎內(nèi)注入灌注劑，增加椎體的抗壓性，加固椎體強(qiáng)度，可延緩椎體病變進(jìn)程，防治椎體塌陷和再骨折的發(fā)生[11-12]。經(jīng)皮穿刺注射骨水泥治療止痛效果良好，其原因可能與以下因素有關(guān)：病椎內(nèi)注入的PMMA灌注劑單體有細(xì)胞毒性作用，能使腫瘤細(xì)胞脫水、凝固，最終凋亡。此外PMMA聚合時(shí)產(chǎn)生的熱量能將腫瘤細(xì)胞及痛覺神經(jīng)末梢細(xì)胞消融，變硬的PMMA能加固椎體強(qiáng)度，增加椎體支撐力，防治骨折在發(fā)生，從而維持脊柱功能[13-15]。

I125粒子近距離植入是近年來放療治療的新技術(shù)，能持續(xù)發(fā)出低能γ射線，破壞生長周期中G2、M期腫瘤細(xì)胞核DNA雙鏈斷裂。此外，I125粒子植入可提高靶區(qū)局部與正常組織劑量分配比，組織間植入粒子γ射線能持續(xù)殺滅腫瘤細(xì)胞，使腫瘤失去增殖能力[16-17]。與外照射治療椎體轉(zhuǎn)移瘤療效比較，I125粒子具有以下優(yōu)勢：①治療區(qū)定位精確；組織間植入粒子γ射線，使靶區(qū)照射劑量迅速增高，而粒子種植范圍之外照射劑量下降；②I125粒子治療椎體轉(zhuǎn)移瘤，不會增加正常脊髓組織的損傷，通過延長照射時(shí)間和低劑量率，有效作用時(shí)間較長[18-19]。PVP 和I125粒子聯(lián)合治療椎體轉(zhuǎn)移瘤，能利用PVP止痛起效迅速、加固椎體的作用和放射粒子有效作用較長，且可以對周圍軟組織腫塊進(jìn)行治療的優(yōu)勢，在緩解疼痛癥狀的同時(shí), 還能能較長期地預(yù)防病理性骨折的發(fā)生。邱國欽等[20]對比了單純經(jīng)皮椎體成形術(shù)及經(jīng)皮椎體成形術(shù)聯(lián)合I125粒子植入治療的療效，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周時(shí)兩組的止痛有效率均達(dá)到70%以上，但術(shù)后1個(gè)月至1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組疼痛緩解率明顯優(yōu)于單純治療組。本研究結(jié)果顯示，患者治療3個(gè)月時(shí)其VAS評分顯著低于治療前，且治療后6個(gè)月時(shí)該評分進(jìn)一步降低，證實(shí)經(jīng)皮椎體成形術(shù)聯(lián)合I125粒子植入治療的止痛效果顯著，且具有較好的時(shí)間效應(yīng)，與以往相關(guān)研究研究結(jié)果類似[20]。吳梅祥等[21]研究也證實(shí)，骨水泥聚合反應(yīng)過程中釋放出的熱量可達(dá)70 ℃，足可以使腫瘤組織和椎體痛覺神經(jīng)末梢壞死，而不會對放射粒子造成損壞，這是因?yàn)镮125粒子有效半徑小且能量隨距離迅速衰減，使得防護(hù)和保存變得相對容易，因此不會影響I125粒子的照射效果，兩者聯(lián)合使用起到了優(yōu)勢互補(bǔ)的作用。

本次研究通過Cox回歸分析結(jié)果顯示，控制性別、年齡、BMI、腫瘤類型、KPS評分等相關(guān)變量后，疼痛緩解時(shí)間與疼痛緩解程度和出現(xiàn)疼痛開始至接受放療的間隔時(shí)間顯著相關(guān)。這表明椎體轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)后應(yīng)盡早進(jìn)行PVP和I125粒子植入聯(lián)合治療，聯(lián)合I125治療時(shí)間越早，療效越好，疼痛控制時(shí)間越好。但本研究還存在一定局限性，首先是研究為回顧性的，存在回憶偏倚，在因果論證方面強(qiáng)度不足；此外，本研究隨訪時(shí)間僅為6個(gè)月，未能進(jìn)一步觀察長期結(jié)局。未來需進(jìn)一步開展多中心、大樣本的前瞻性研究，并延長隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步論證上述結(jié)論。

綜上所述，椎體轉(zhuǎn)移瘤患者采用PVP和I125粒子植入聯(lián)合治療后能有效緩解患者疼痛，且疼痛緩解時(shí)間受疼痛緩解程度和疼痛出現(xiàn)時(shí)間至放療間隔時(shí)間的影響，應(yīng)引起臨床重視。