急性心肌梗死早期診斷的血清標(biāo)志物研究進(jìn)展

石國(guó)欣，馮磊光，宋志偉，王丹，蔡華峰

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，哈爾濱 150001)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指人體冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧引起的心肌壞死性疾病。AMI患者起病急驟、病死率高，患者臨床多表現(xiàn)為持久劇烈的胸骨后疼痛，且常伴有血清心肌酶活性進(jìn)行性增高、典型病理性Q波等心電圖異常[1-2]。AMI患者常并發(fā)心力衰竭、心律失常或休克等癥狀，如不及時(shí)處理可能危及生命[3]。AMI在歐美國(guó)家發(fā)病率較高，在美國(guó)，每年約有150萬(wàn)人發(fā)生AMI，近年來(lái)中國(guó)AMI的發(fā)病率也逐漸升高，每年新發(fā)AMI病例約50萬(wàn)，目前患病人數(shù)約200萬(wàn)[4-6]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)資料表明，約1/4 AMI患者的病史與臨床癥狀并不明顯，半數(shù)以上患者的心電圖無(wú)典型異常變化[7-8]。另有研究表明，病理性ST段抬高診斷AMI的靈敏度只有40%～60%[9-10]。由于心肌損傷的血清標(biāo)志物具有較高的特異度和靈敏度，且簡(jiǎn)便易行，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床診斷，成為AMI早期臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[11]。因此，通過早期血清標(biāo)志物等生化檢查診斷AMI，及時(shí)發(fā)現(xiàn)AMI早期信號(hào)，不僅可以降低AMI的病死率，同時(shí)在降低疾病治療成本、減輕家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及對(duì)發(fā)病前期的預(yù)測(cè)、疾病的預(yù)后方面也均具有關(guān)鍵性的意義[12-13]?，F(xiàn)就AMI早期診斷的經(jīng)典血清標(biāo)志物的研究進(jìn)展予以綜述。

1 心肌肌鈣蛋白

肌鈣蛋白(troponin，Tn)是原肌球蛋白的亞基，是調(diào)節(jié)肌肉收縮的重要蛋白質(zhì)。Tn根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)以及功能的不同分為3個(gè)亞型，即TnT、TnI和TnC，每一種Tn又進(jìn)一步分為快骨骼肌型Tn、慢骨骼肌型Tn以及心肌型Tn(cardiac troponin，cTn)三個(gè)亞型[14]。cTnT主要與cTnI以復(fù)合物的形式存在于心肌細(xì)肌絲上，其中6%～8%的cTnT以游離形式存在于心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，92%～95%以結(jié)合蛋白的形式存在于細(xì)肌絲上[15-16]。與其他亞型cTn相比，cTnT具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性、親水性以及高度的抗原反應(yīng)性，因此常作為血清標(biāo)志物用于臨床診斷[17]。在TnI的3種亞型中，cTnI在人體內(nèi)含量甚微，僅3%左右，97%的cTnI以結(jié)合蛋白的形式存在，但cTnI具有相對(duì)較強(qiáng)的心肌特異性[18-19]。由于cTnT與cTnI分子量較小，在心肌損傷時(shí)游離型的分子可迅速?gòu)男募〖?xì)胞進(jìn)入循環(huán)血液，隨后結(jié)合型cTnT與cTnI迅速分解，進(jìn)而使游離形態(tài)的小分子cTnT和cTnI持續(xù)釋放入血[16,18]。此外，cTnT與cTnI在血液內(nèi)降解較慢，因此在血液中可產(chǎn)生持續(xù)性升高現(xiàn)象[18]。

研究表明，對(duì)于AMI的診斷，由于cTnT與cTnI的心肌特異性以及特異的抗原特異性，該血清標(biāo)志物可檢測(cè)出肌酸激酶同工酶-MB(creatine kinase isoenzymes-MB，CK-MB)不易檢測(cè)出的微小損傷變化，甚至在更早期可通過cTnT與cTnI檢測(cè)出異常變化[20]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，cTn最早可在AMI發(fā)生2 h后即出現(xiàn)異常升高，其中cTnI在11～24 h即升至最高水平，7～10 d降至正常；cTnT在24～48 h可升至最高水平，10～14 d降至正常[19]。通過檢測(cè)AMI早期血清學(xué)cTn的變化，結(jié)合患者病情全面評(píng)估，對(duì)疾病進(jìn)行早期干預(yù)與介入，可顯著降低AMI的復(fù)發(fā)率、病死率及致殘率。此外，cTnT指標(biāo)異常也提示患者可能具有營(yíng)養(yǎng)不良、多發(fā)性心肌炎或慢性腎功能不全，還可作為不穩(wěn)定型心絞痛預(yù)后的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

cTnI由于氨基酸編碼的不同可以體現(xiàn)出與骨骼肌不同的心肌特異性與敏感性，但cTnI指標(biāo)的敏感性與特異性是隨著AMI患者胸痛癥狀發(fā)作的時(shí)間而發(fā)生變化的，AMI患者發(fā)生胸痛4 h內(nèi)，cTnI檢測(cè)指標(biāo)可能是正常的，此時(shí)診斷的靈敏度只有25%～77%；在AMI患者發(fā)病12 h后，該指標(biāo)的靈敏度顯著提高，達(dá)90%以上，該階段cTnI對(duì)疾病診斷的準(zhǔn)確率更高；cTnT在AMI患者發(fā)生胸痛4 h內(nèi)診斷的靈敏度僅為50%左右，胸痛發(fā)生后6 h診斷的靈敏度為63%～82%，而12 h后診斷的靈敏度才可以為確診提供有力證據(jù)，即診斷靈敏度為100%[21]。因此，將cTn與cTnI作為AMI早期診斷指標(biāo)時(shí)，應(yīng)考慮到該指標(biāo)在AMI發(fā)生的早期具有較低的靈敏度而導(dǎo)致的誤判，這也是運(yùn)用cTnT與cTnI進(jìn)行AMI早期診斷的缺點(diǎn)，需要在2 h后再次檢測(cè)予以確定。

2 肌紅蛋白

肌紅蛋白(myoglobin，Mb)是機(jī)體主要用來(lái)儲(chǔ)存和運(yùn)輸氧的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，只存在于心肌組織和橫紋肌中，其中心肌組織中Mb的含量較為豐富[22]。Mb是迄今為止最早被證明的心肌損傷血清標(biāo)志物，且臨床上常作為最靈敏的AMI檢測(cè)指標(biāo)之一，在AMI發(fā)生1～3 h內(nèi)即可檢測(cè)出；Mb作為小分子血清標(biāo)志物，在心肌損傷發(fā)生時(shí)可迅速轉(zhuǎn)入外周血，1～3 h在外周血中達(dá)高峰，12～24 h即可降至正常水平[23]。血清Mb水平越高、出現(xiàn)異常的時(shí)間越早、異常水平持續(xù)時(shí)間越久，AMI出現(xiàn)梗死的面積和重量也越大[24]。AMI時(shí)，通常血清Mb增高的幅度較大，多高達(dá)最高參考值的十余倍以上，AMI中心肌前壁梗死的患者M(jìn)b水平異常幅度最高，血清標(biāo)志物持續(xù)的時(shí)間也最長(zhǎng)，與患者的預(yù)后有一定相關(guān)性[14]。因此，Mb可作為判斷AMI梗死面積以及疾病預(yù)后的重要指標(biāo)。

然而，在實(shí)際應(yīng)用過程中，由于Mb檢測(cè)的特異性較差，因此一直備受限制。Mb指標(biāo)異常患者并不一定發(fā)生AMI，Mb也廣泛存在于人體的骨骼肌內(nèi)，骨骼肌損傷、肌營(yíng)養(yǎng)不良、多發(fā)性心肌炎、急慢性腎衰竭等同樣可能引起Mb指標(biāo)異常升高[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)，AMI癥狀發(fā)生后6 h，Mb的靈敏度為79%～100%[26]。胡娟娟等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Mb診斷的靈敏度和特異度分別為77.2%和70.6%。若患者急性胸痛癥狀發(fā)生4 h，Mb仍未出現(xiàn)異常，表明患者發(fā)生AMI的概率較低，若超過8 h Mb未出現(xiàn)異常，則可排除AMI的可能[27]。因此，Mb不可作為AMI早期診斷指標(biāo)，但可以作為AMI排除指標(biāo)或者聯(lián)合其他特異性較強(qiáng)的血清標(biāo)志物作為輔助診斷。此外，臨床上還可以采用Mb與碳酸酐酶的比值，判斷Mb是來(lái)源于骨骼肌組織還是心肌組織[28]。

3 CK-MB

肌酸激酶(creatine kinase，CK)主要包括腦型CK-BB、肌肉型CK-MM以及雜化型CK-MB三種亞型，其中雜化型CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞外漿層，且含量較低，在正常人體內(nèi)含量不到5%[29]。CK-MB的臨床運(yùn)用較為普遍，早期曾作為診斷AMI的“金標(biāo)準(zhǔn)”，AMI發(fā)生2～4 h，患者外周血清CK-MB水平就開始增高，9～30 h外周血中CK-MB水平升至高峰，2～4 d即可降至正常[27,30]。在早期CK-MB活性檢測(cè)作為一種較為先進(jìn)的技術(shù)，但由于對(duì)測(cè)定方法的技術(shù)要求較高而限制了其使用。后期改良的CK-MB自動(dòng)檢測(cè)技術(shù)具有可靠性強(qiáng)、成本低以及快速性的特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用，在現(xiàn)代新型血清標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)出現(xiàn)之前屬于首要的檢測(cè)手段[31]。CK-MB活性檢測(cè)技術(shù)對(duì)于心電圖顯示無(wú)異?；騽?dòng)態(tài)心電圖無(wú)法監(jiān)測(cè)到的AMI的診斷具有更高的指導(dǎo)意義，較心電圖的正確性或診斷率更高[32]。但由于CK-MB在人體內(nèi)出現(xiàn)早、升高快且消退快，CK-MB活性檢測(cè)無(wú)法應(yīng)用于AMI的晚期[33]。然而，CK-MB的這一特點(diǎn)導(dǎo)致該指標(biāo)可用于AMI梗死范圍以及再發(fā)的診斷，這也是CK-MB在診斷AMI上區(qū)別于cTn、Mb的主要特點(diǎn)之一，即如果患者CK-MB指標(biāo)在降低后又出現(xiàn)升高，表明患者心肌再次出現(xiàn)梗死，這也是CK-MB診斷AMI的最大優(yōu)勢(shì)[34]。

近年來(lái)，CK-MB在診斷AMI方面的缺點(diǎn)逐漸暴露：①由于人體骨骼肌內(nèi)同樣存在少量的CK-MB，其診斷AMI的特異性較低，較易出現(xiàn)假陽(yáng)性；②由于CK-MB升高快、消退快的特點(diǎn)，在診斷再次心肌梗死過程中對(duì)時(shí)間的要求較高；③CK-MB對(duì)心肌微小型損傷檢測(cè)的靈敏度較低等[35-37]。這些缺點(diǎn)均在不同程度上阻礙了CK-MB的進(jìn)一步應(yīng)用。而CK-MB質(zhì)量檢測(cè)克服了以上缺點(diǎn)，現(xiàn)已成為提高AMI診斷率的重要手段。研究發(fā)現(xiàn)，在急性胸痛癥狀發(fā)生12 h后，采取CK-MB質(zhì)量檢測(cè)診斷AMI的靈敏度與特異度分別為96.8%和89.6%[38]。通過CK-MB質(zhì)量檢測(cè)可以幫助臨床醫(yī)師判斷不穩(wěn)定型心絞痛患者的疾病預(yù)后，進(jìn)而根據(jù)具體檢測(cè)情況制訂相應(yīng)的診療方案，這些微小的心肌損傷或病變檢測(cè)均是CK-MB活性檢測(cè)很難達(dá)到的[39]。運(yùn)用CK-MB質(zhì)量檢測(cè)還可以對(duì)損傷心肌的危險(xiǎn)程度進(jìn)行分級(jí)分層，尤其是對(duì)于AMI，檢測(cè)結(jié)果可幫助臨床醫(yī)師制訂適合AMI患者的具體措施[35]。

此外，在AMI早期診斷過程中，聯(lián)合檢測(cè)較單獨(dú)CK-MB質(zhì)量檢測(cè)具有一定的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)CK-MB質(zhì)量檢測(cè)聯(lián)合CK-MB活性檢測(cè)應(yīng)用價(jià)值的分析研究發(fā)現(xiàn)，CK-MB質(zhì)量檢測(cè)聯(lián)合活性檢測(cè)診斷AMI的誤診率顯著低于單獨(dú)CK-MB質(zhì)量檢測(cè)或單獨(dú)CK-MB活性檢測(cè)方法，兩者聯(lián)合的診斷價(jià)值顯著高于單一方法檢測(cè)[40]。CK-MB活性檢測(cè)聯(lián)合cTnI、Mb可提高AMI早期診斷的準(zhǔn)確率，并可作為AMI預(yù)后指標(biāo)運(yùn)用于臨床[41]。

4 心型脂肪酸結(jié)合蛋白

cTn、Mb以及CK-MB作為診斷AMI三大傳統(tǒng)的經(jīng)典血清標(biāo)志物，在其應(yīng)用領(lǐng)域得到了較高的重視，但相較近年國(guó)內(nèi)外研究較熱門的新型血清標(biāo)志物心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart type fatty acid-binding protein，h-FABP)，以上指標(biāo)在AMI診斷過程中仍略顯滯后或特異性較低。心肌損傷發(fā)生數(shù)小時(shí)后，心肌組織內(nèi)的異常血清標(biāo)志物釋放入血，導(dǎo)致cTn、Mb或CK-MB異常增高，當(dāng)發(fā)現(xiàn)這種異常增高時(shí)，AMI導(dǎo)致的不可逆損傷已經(jīng)產(chǎn)生，因此cTn、Mb以及CK-MB等指標(biāo)的敏感性較差[42]。h-FABP是心臟中含量較高的小胞質(zhì)蛋白，具有較高的心臟特異性，可通過機(jī)體能量代謝體系最終生成ATP。h-FABP以下特性可能與其在臨床診斷中的意義具有一定的關(guān)聯(lián)性：①在心肌中具有較高的濃度；②具有較小的分子量；③具有較高的心肌特異性；④心肌受損傷后可及早地釋放入血等[43]。h-FABP在AMI早期1～3 h內(nèi)即可檢測(cè)出，從心肌組織快速釋放入血，4～6 h達(dá)到高峰，20 h后降至正常水平，現(xiàn)被推薦為AMI的優(yōu)良指標(biāo)之一[44-45]。h-FABP克服了傳統(tǒng)指標(biāo)在AMI早期診斷特異度與靈敏度低的缺點(diǎn)。近年來(lái)，文獻(xiàn)報(bào)道了h-FABP在AMI早期診斷過程中取得的令人滿意的結(jié)果，h-FABP在臨床應(yīng)用過程中顯示出了較高的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值，指標(biāo)的特異性和敏感性使h-FABP在癥狀發(fā)生的0～3 h即可出現(xiàn)較高濃度和靈敏度，尤其是血清學(xué)水平異常出現(xiàn)的時(shí)間與Mb相當(dāng)，但特異性優(yōu)于Mb[44,46]。另有文獻(xiàn)指出，h-FABP的敏感性和特異性均優(yōu)于cTn和CK-MB，甚至以往其他傳統(tǒng)血清標(biāo)志物(如C反應(yīng)蛋白)[47]。研究表明，AMI患者每延遲1 h開通血管治療，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2%，發(fā)作6 h后再行治療，死亡風(fēng)險(xiǎn)可增加至11%[48-49]。因此，找出一種理想的血清標(biāo)志物對(duì)于AMI的早期診療及患者預(yù)后均具有重要意義。目前h-FABP是AMI早期診斷較為標(biāo)準(zhǔn)化的血清標(biāo)志物，且其在早期AMI再梗死的診斷以及評(píng)估心肌梗死面積方面均可發(fā)揮重要的作用。

5 小 結(jié)

AMI的首發(fā)癥狀多為壓榨性胸痛，但由于很多疾病均可能存在胸痛癥狀，因此對(duì)胸痛癥狀的鑒別診斷是臨床急需解決的問題。但AMI的確診僅依靠臨床癥狀或心電圖檢測(cè)是完全不夠的，早期AMI并無(wú)具體表現(xiàn)，因此需要在疾病早期利用特異性標(biāo)志物進(jìn)行診斷。cTn、Mb以及CK-MB在AMI早期診斷中均具有各自的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也存在不足。而改良的CK-MB質(zhì)量檢測(cè)、傳統(tǒng)血清標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)以及近年來(lái)研究較多的新型血清標(biāo)志物h-FABP在AMI早期診斷過程中彌補(bǔ)了以上各項(xiàng)生物標(biāo)志物的不足。