多囊卵巢綜合征胰島素抵抗機(jī)制與藥物治療

陸超亦，錢云

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，南京 210011)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌綜合征之一。我國漢族育齡期女性的PCOS發(fā)病率約為5.6%[1]。根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷(即符合高雄激素血癥、排卵稀發(fā)/無排卵以及卵巢多囊樣變)，PCOS的主要臨床表現(xiàn)為排卵障礙/月經(jīng)紊亂、肥胖、糖脂代謝異常等，其中約70%的PCOS患者伴有胰島素抵抗(insulin resis-tance，IR)和代償性高胰島素血癥。IR會引發(fā)血脂異常、高血壓、葡萄糖不耐受和代謝綜合征，使心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的患病風(fēng)險大大增加[2-3]。在生殖方面，合并IR的PCOS患者排卵率、妊娠率均下降，促排卵治療效果欠佳，妊娠糖尿病、妊娠高血壓等妊娠期并發(fā)癥，流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率均增高[4]。胰島素信號通路異常被認(rèn)為是參與PCOS-IR發(fā)生的重要發(fā)病因素之一，通路中多個環(huán)節(jié)與IR的發(fā)病有關(guān)[2-4]。

由于IR對PCOS的發(fā)展起到明顯的推動作用，故針對IR的治療是必要的。根據(jù)2018年的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》，臨床治療中聯(lián)合運(yùn)用胰島素增敏劑可以有效降低PCOS患者的血清胰島素、雄激素及黃體生成素水平，恢復(fù)月經(jīng)周期，提高排卵率及妊娠率等[5]。此外，胰島素增敏劑可抑制患者糖脂代謝紊亂，降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥及妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生率、改善患者生活質(zhì)量及生育結(jié)局。傳統(tǒng)的胰島素增敏劑主要有二甲雙胍和吡格列酮，兩者也是常用的降糖藥，但均存在明顯不良反應(yīng)、對代謝表型較輕的PCOS患者療效不明顯等問題，傳統(tǒng)胰島素增敏劑在PCOS中的治療并不理想[6-7]。因此，越來越多的研究嘗試引入新型胰島素增敏劑用于PCOS-IR治療，這些新型藥物中肌醇、N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)得到了廣泛關(guān)注，相關(guān)臨床試驗證明這些新型增敏劑對PCOS代謝及生殖異常的改善效果顯著[8-9]。現(xiàn)就PCOS中胰島素信號通路異常及胰島素增敏劑的研究進(jìn)展予以綜述。

1 PCOS-IR的分子機(jī)制

IR是指胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥以維持血糖穩(wěn)定。胰島素主要通過3條經(jīng)典通路發(fā)揮作用：磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)通路調(diào)節(jié)葡萄糖及脂質(zhì)代謝；促分裂原活化的蛋白激酶-胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路刺激細(xì)胞生長分化，影響有絲分裂；蛋白激酶C通路參與基因表達(dá)調(diào)控及代謝[10]。PCOS中胰島素信號通路的缺陷主要存在于PI3K通路的多個環(huán)節(jié)中，主要包括胰島素受體、胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter，GLUT)等異常。

1.1胰島素受體自體磷酸化異常 胰島素與細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用，這是啟動胰島素信號通路的關(guān)鍵。胰島素受體具有蛋白質(zhì)酪氨酸激酶活性，能由配體介導(dǎo)發(fā)生自磷酸化。配體結(jié)合引導(dǎo)胰島素受體特定酪氨酸殘基自磷酸化，進(jìn)一步激活自身激酶活性，開啟信號通路[11]。與體重相匹配的正常育齡期女性相比，PCOS患者胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝入的半數(shù)有效量顯著升高，說明胰島素敏感性下降，胰島素敏感性降低提示胰島素受體結(jié)合或磷酸化存在缺陷[12]。

Cheatham和Kahn[13]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者體外培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞中分離得到胰島素受體的酪氨酸自磷酸化明顯減少。在脂肪細(xì)胞、骨骼肌中，與對照組相比，PCOS組的脂肪組織胰島素受體數(shù)量及親和力并無差異，但胰島素受體的絲氨酸磷酸化顯著增加，提示絲氨酸磷酸化抑制了正常的受體信號[11,14]。以上結(jié)果均支持磷酸化異常是PCOS胰島素受體缺陷的原因。Li等[15]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的皮膚成纖維細(xì)胞裂解物和正常的人胰島素受體混合，會導(dǎo)致胰島素受體絲氨酸磷酸化增加，而使用絲氨酸激酶抑制劑可以糾正磷酸化異常。上述非胰島素依賴性的胰島素受體絲氨酸磷酸化增加是PCOS的獨(dú)有改變，在其他原因所導(dǎo)致的IR、肥胖、2型糖尿病等患者中均未發(fā)現(xiàn)，提示此種表現(xiàn)可能是非獲得性的。且胰島素受體的磷酸化異常可以持續(xù)存在于體外培養(yǎng)的細(xì)胞中，表明PCOS胰島素受體存在基因突變[15-16]。這些結(jié)果證明，胰島素受體磷酸化異?？赡懿糠衷l(fā)于PCOS改變，針對性干預(yù)胰島素受體的功能，能夠?qū)μ囟ǖ腜COS-IR患者產(chǎn)生更好的治療效果。

1.2IRS水平升高 盡管胰島素受體自體磷酸化異常解釋了部分IR的發(fā)生機(jī)制，但仍有約50%的PCOS-IR 患者并不存在胰島素受體異常，這部分患者胰島素受體下游的胰島素通路信號活動減少[17]。IRS是銜接胰島素受體和下游信號通路的重要磷酸化蛋白。胰島素受體酪氨酸磷酸化后首先激活I(lǐng)RS，IRS共有4種類型，其中IRS-1和IRS-2被磷酸化激活后，可以通過Src同源結(jié)構(gòu)域結(jié)合并活化PI3K，激活PI3K通路[7]。

在PCOS中，IRS的表達(dá)水平異常升高。Dunaif等[17]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者骨骼肌中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝入明顯減少，PI3K的活性也隨之顯著下降，但骨骼肌水平胰島素受體中PI3K的水平并未降低，說明胰島素作用異常并非PI3K含量異常所致。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者骨骼肌中IRS-1的絲氨酸312位點磷酸化異常，IRS-1表達(dá)水平異常升高，在校準(zhǔn)IRS-1至正常水平后，PI3K的活性顯著下降[18]，提示IRS-1水平的升高很可能是代償性的。Yen等[19]通過免疫印跡法檢測發(fā)現(xiàn)，PCOS患者卵泡膜細(xì)胞中的IRS-1、IRS-2表達(dá)水平均明顯升高，這一結(jié)果也支持了IRS異常升高是繼發(fā)于胰島素代謝功能異常的觀點。且由于PCOS-IR僅表現(xiàn)為胰島素代謝功能異常，但其有絲分裂、基因調(diào)控及甾體激素分泌功能未受影響，卵巢組織中顯著增加的IRS-1、IRS-2促使卵泡膜細(xì)胞合成過量的雄激素，這可能是PCOS發(fā)生高雄激素血癥的重要機(jī)制之一[10]。以上證據(jù)似乎均說明IRS的異常表達(dá)并不是PCOS的原發(fā)致病因素。但是，IRS的改變并不都是繼發(fā)性的，PCOS-IR患者也常伴有IRS基因突變。其中IRS-1基因最常見的變種gly972arg(RS1801278)，以及IRS-2基因中最常見的變體gly1057asp(RS1805097)均可影響PCOS患者的IR和2型糖尿病的易感性[20-21]。盡管這些基因突變并非PCOS所特有，但I(xiàn)RS存在基因突變說明IRS的異?？赡軈⑴cPCOS-IR的發(fā)病。

1.3GLUT表達(dá)減少 GLUT是胰島素代謝通路最終的“效應(yīng)器”，葡萄糖代謝主要由GLUT4控制，PCOS 患者脂肪細(xì)胞中GLUT4密度明顯降低可導(dǎo)致胰島素反應(yīng)性改變[22]。2型糖尿病及肥胖患者中也存在類似的脂肪細(xì)胞胰島素功能缺陷，但這一缺損可以通過改善高血糖、高胰島素血癥及減重等方式彌補(bǔ)，說明這種缺陷屬于獲得性缺陷[23]。PCOS的類似缺陷還可以出現(xiàn)在非肥胖及葡萄糖不耐受患者中，可見PCOS的GLUT4表達(dá)減少不完全繼發(fā)于代謝異常[24]。然而，GLUT4低表達(dá)是否是PCOS的原發(fā)性缺陷，目前缺少相關(guān)報道。在經(jīng)典的PI3K通路中，激活PI3K并通過一系列胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子刺激GLUT4從細(xì)胞內(nèi)囊泡易位至細(xì)胞表面，最終完成葡萄糖攝取[11]。PI3K通路中的眾多底物及信號分子若發(fā)生磷酸化異?；虮磉_(dá)減少，均可能導(dǎo)致GLUT4的密度降低。因此，明確GLUT4和PCOS的因果關(guān)系，仍需要更深入的研究。

2 IR的藥物治療

IR嚴(yán)重威脅PCOS患者的代謝及生殖能力，不能完全依賴于促排卵等輔助生殖治療。而胰島素增敏劑能降低血清胰島素水平、增加胰島素靈敏度、改善PCOS患者的糖脂代謝功能。合理聯(lián)合運(yùn)用胰島素增敏劑，可以有效提高PCOS患者排卵率、妊娠率，恢復(fù)月經(jīng)周期，并降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率[5]。目前較常見胰島素增敏劑有二甲雙胍、吡格列酮等傳統(tǒng)藥物，以及肌醇、N-乙酰半胱氨酸等新型藥物。

2.1二甲雙胍 二甲雙胍為雙胍類藥物，是使用最廣泛的口服降糖藥，通過間接激活A(yù)MP，依賴AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)降低血糖。二甲雙胍能夠抑制泛醌氧化還原酶復(fù)合體的活性，影響電子呼吸鏈，導(dǎo)致ATP的合成減少。當(dāng)體內(nèi)AMP/ATP比值增高時，AMPK激活。AMPK激活后可以抑制葡萄糖刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素以及肝臟糖異生，從而降低血糖及胰島素水平。在骨骼肌細(xì)胞中，AMPK激活使蛋白激酶B的底物AS160磷酸化水平升高，進(jìn)一步促進(jìn)GLUT4向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移，增加葡萄糖攝入[25]。

二甲雙胍是臨床輔助治療PCOS最常見的胰島素增敏劑。Naderpoo等[26]通過Meta分析對二甲雙胍的治療效果進(jìn)行評估，該研究包括12項隨機(jī)對照試驗，608例PCOS患者，持續(xù)時間3～12個月不等，結(jié)果表明，與對照組相比，二甲雙胍組患者用藥6個月后體質(zhì)指數(shù)顯著下降、皮下脂肪減少，且月經(jīng)周期紊亂得到明顯改善。可見，二甲雙胍治療PCOS患者代謝異常、排卵障礙療效顯著。目前國際認(rèn)可的PCOS患者體重管理方法是服用二甲雙胍及干預(yù)生活方式，減肥是PCOS治療的一個關(guān)鍵問題，但并不是所有PCOS患者均存在肥胖或超重，PCOS是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變的異質(zhì)性綜合征，二甲雙胍并不能對所有分型產(chǎn)生廣泛效果。有研究指出，不同體質(zhì)指數(shù)PCOS患者服用二甲雙胍的時間不同，效果差距較大，該研究隨機(jī)納入119例PCOS患者，超重組患者IR指數(shù)及胰島素水平在用藥12個月后明顯下降，但在用藥24個月后又回到了基線水平；而正常體重組患者雖然黃體生成素水平明顯降低，但I(xiàn)R指數(shù)及胰島素水平在整個用藥期間均無明顯改變[27]。由此可見，二甲雙胍對非肥胖型PCOS患者的療效并不理想，且需要用藥6～12個月才能獲得最佳療效。在實際就診過程中，非肥胖型PCOS患者多合并IR及糖耐量異常，此類患者服用二甲雙胍的獲益較少，且由于二甲雙胍的胃腸道不良反應(yīng)較嚴(yán)重，部分患者無法長期服藥，故使二甲雙胍的臨床應(yīng)用受到限制[6]。

2.2吡格列酮 吡格列酮為噻唑烷二酮類藥物，是人工合成的過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)的配體。PPARs是一類核轉(zhuǎn)錄因子，其中PPARγ起轉(zhuǎn)錄抑制作用。PPARγ與視黃酸類受體結(jié)合形成異二聚體，再與配子(即噻唑烷二酮類藥物)結(jié)合激活，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。PPARγ激活后，c-Cbl相關(guān)蛋白的合成增加，可促進(jìn)c-Cbl的酪氨酸磷酸化，磷酸化的c-Cbl與c-Cbl 相關(guān)蛋白、脂筏標(biāo)記蛋白形成三元復(fù)合物，定位到脂筏上，最終通過第二信使刺激GLUT4易位到細(xì)胞膜[28]。

除了經(jīng)典的作用通路，Gupta等[29]發(fā)現(xiàn)吡格列酮能夠刺激肌醇磷酸多糖(inositol phosphoglycan，IPG)介質(zhì)釋放。IPG是一種受胰島素介導(dǎo)分泌的細(xì)胞內(nèi)第二信使，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不依賴于PI3K通路，在PI3K信號通路異常的患者中，IPG可以代償性介導(dǎo)胰島素作用發(fā)揮調(diào)控糖代謝的功能，但并不意味著吡格列酮對PCOS的治療效果優(yōu)于二甲雙胍。一項對84例 PCOS患者的研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)服用吡格列酮患者的空腹血糖濃度、空腹胰島素和IR指數(shù)在3個月后顯著下降，但與二甲雙胍組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[30]。值得注意的是，吡格列酮降低血清雄激素的作用明顯強(qiáng)于二甲雙胍，提示吡格列酮對伴有高雄激素血癥PCOS患者具有更好的效果。但吡格列酮和二甲雙胍聯(lián)合用藥組與單一用藥組對IR的抑制差異無統(tǒng)計學(xué)意義[30]?？梢?，在改善PCOS患者的胰島素靈敏度方面，吡格列酮與二甲雙胍相比并無顯著優(yōu)勢，相反與二甲雙胍類似，吡格列酮同樣存在低血糖、貧血、水腫、肝功能異常等不良反應(yīng)[7]。目前，國內(nèi)大多數(shù)臨床相關(guān)研究存在樣本量不足、隨訪時間短、觀察指標(biāo)不全面等問題。吡格列酮和二甲雙胍均是治療糖尿病的常用藥物，多數(shù)PCOS患者的代謝異常表型輕微，嚴(yán)重IR及高糖血癥比較罕見，臨床輔助使用胰島素增敏劑主要是為了提高排卵率、恢復(fù)月經(jīng)周期，但吡格列酮和二甲雙胍均存在較明顯的不良反應(yīng)，且對非肥胖型PCOS-IR患者的治療效果不理想，患者依從性不高，常常出現(xiàn)自行停藥，因此需要尋找不良反應(yīng)小、對PCOS針對性更強(qiáng)的新型胰島素增敏劑。

2.3肌醇 肌醇是一種新型胰島素增敏劑，近年來大量研究將肌醇用于PCOS、IR及糖尿病治療中，其療效備受關(guān)注。肌醇是肌醇三磷酸的前體，而肌醇三磷酸作為第二信使參與許多激素(如促甲狀腺激素、卵泡雌激素和胰島素)的調(diào)節(jié)[31]。肌醇有兩種異構(gòu)體，肌肉肌醇(myo-inositol，MI)及D-手性-肌醇(D-chiral-inositol，DCI)。包含DCI在內(nèi)的IPG缺失使細(xì)胞內(nèi)第二信使水平顯著降低，信號通路傳遞出現(xiàn)障礙，是導(dǎo)致PCOS發(fā)生的重要機(jī)制之一。人體體內(nèi)主要的肌醇為MI，通過胰島素依賴的通路轉(zhuǎn)化為DCI，Baillargeon等[32]發(fā)現(xiàn)PCOS患者體內(nèi)胰島素介導(dǎo)的DCI-IPG分泌受損，且PCOS患者尿液中DCI清除率為正常女性的6倍，這使得PCOS患者體內(nèi)的DCI水平明顯下降，推測其原因可能為：①PCOS患者體內(nèi)肌醇的轉(zhuǎn)化功能出現(xiàn)異常，MI無法轉(zhuǎn)化為DCI；②高糖環(huán)境可能對腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)能力產(chǎn)生損傷，DCI的重吸收降低。

補(bǔ)充MI/DCI可以修復(fù)第二信使傳遞障礙，從而提高胰島素靈敏度。Genazzani等[8]研究發(fā)現(xiàn)，服用MI及葉酸8周后，PCOS患者血清雄激素水平、空腹胰島素水平均下降及OGTT試驗2 h胰島素曲線下面積減小，且基線空腹胰島素高于12 mU/L的患者下降更顯著。這一結(jié)果說明MI在改善肥胖PCOS患者IR的同時，對非肥胖型PCOS患者同樣有效，這是MI不同于二甲雙胍、吡格列酮等傳統(tǒng)胰島素增敏劑的優(yōu)勢。MI和DCI聯(lián)合治療的臨床結(jié)果優(yōu)于單一藥物治療。Monastra等[33]研究表明，與單一用藥相比，MI和DCI聯(lián)合給藥通過不同的作用通路，對PCOS-IR具有協(xié)同改善作用。目前證據(jù)顯示，MI/DCI劑量比例為40∶1時治療PCOS的效果最好，DCI水平進(jìn)一步升高對生殖功能的改善并無益處[34]。國外對于肌醇用于PCOS治療研究已經(jīng)有20年之久，但國內(nèi)相關(guān)的臨床研究較少，需要更高級別的臨床證據(jù)證明肌醇在我國人群的治療效果。由于肌醇目前尚無明確的不良反應(yīng)，且對非肥胖型PCOS患者，改善IR及高雄激素血癥的效果同樣顯著，對于無法耐受長期服用二甲雙胍及吡格列酮，以及肥胖和IR表型不嚴(yán)重的PCOS患者，肌醇是很好的替代藥物[35]。

2.4NAC NAC是谷胱甘肽的前體，是一種強(qiáng)抗氧化劑。與上述藥物不同，NAC主要通過改善氧化應(yīng)激損傷間接改善胰島素功能，降低體內(nèi)炎癥因子的水平。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)等炎癥因子可增加IRS絲氨酸磷酸化，終止胰島素信號通路，抑制下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。而NAC可以解除抑制，使IRS恢復(fù)正常的酪氨酸/絲氨酸磷酸化平衡?；钚匝躅?reactive oxygen species，ROS)會氧化損傷胰島β細(xì)胞，使胰島β細(xì)胞數(shù)量減少，NAC可以清除體內(nèi)堆積的ROS，減輕β細(xì)胞損傷，從而增加肝臟、肌肉及外周脂肪組織對胰島素的敏感性[36]。

NAC最早在2002年被用于PCOS的治療，證據(jù)顯示，NAC用藥5～6周，即可明顯改善PCOS患者的胰島素敏感性、睪酮水平及脂質(zhì)分布[9]。Javanmanesh等[37]為對比NAC與二甲雙胍療效，將94例PCOS患者隨機(jī)分為兩組分別接受NAC及二甲雙胍治療，服藥24 周后，與二甲雙胍組相比，NAC組患者空腹胰島素、血糖水平及IR指數(shù)顯著下降，除此以外，NAC組患者的月經(jīng)周期及低密度脂蛋白、高密度脂蛋白顯著改善?？梢?，NAC在改善PCOS胰島素敏感性、脂質(zhì)代謝以及排卵障礙方面的治療效果優(yōu)于二甲雙胍。但另一項納入了100例PCOS患者的研究中，與二甲雙胍組相比，NAC組空腹血糖、胰島素水平、空腹血糖/胰島素比值下降，但總睪酮水平顯著降低[38]，提示NAC對代謝異常的作用與二甲雙胍相當(dāng)，但NAC改善高雄激素血癥的效果更佳。另外，二甲雙胍組中2例患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)退出試驗，而NAC組無不良反應(yīng)發(fā)生。NAC作為抗氧化劑，不但可以改善IR水平，還能減輕慢性炎癥導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷，顯著改善PCOS的代謝及生殖功能，且無不良反應(yīng)，患者依從性更高，是傳統(tǒng)胰島素增敏劑的有力補(bǔ)充。

2.5其他 小檗堿(即黃連素)，是一種中醫(yī)常用的植物生物堿。我國小檗堿被用于治療糖尿病已有數(shù)千年的歷史。小檗堿與二甲雙胍的作用機(jī)制很相似，均通過激活A(yù)MPK改善胰島素敏感性。既往研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿對離體線粒體的檸檬酸循環(huán)有抑制作用，可以通過抑制線粒體中葡萄糖氧化，增加葡萄糖酵解，并使得AMP/ATP比值持續(xù)增高，間接激活A(yù)MPK，增加葡萄糖攝入[39]。小檗堿降低IR的活性與二甲雙胍相近，Li等[40]通過Meta分析得出，小檗堿與二甲雙胍在改善PCOS患者IR、糖脂代謝及生殖內(nèi)分泌等方面無明顯差異。但也有研究認(rèn)為，小檗堿聯(lián)合來曲唑提高PCOS患者排卵率的效果優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合用藥，推測小檗堿和來曲唑?qū)R具有協(xié)同抑制作用[41]。小檗堿與二甲雙胍的效果相近，但小檗堿的胃腸道不良反應(yīng)明顯減少，且價格便宜，有利于提高患者的治療依從性。

3 小 結(jié)

PCOS患者胰島素信號通路在胰島素受體自磷酸化、IRS、GLUT4等環(huán)節(jié)均存在缺陷，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，胰島素代謝功能異常，機(jī)體代償性分泌過多胰島素，從而導(dǎo)致IR及高胰島素血癥。過量胰島素刺激卵泡膜細(xì)胞合成雄激素，引起高雄激素血癥惡化。胰島素信號通路異常在PCOS發(fā)病中發(fā)揮重要作用，然而，胰島素信號通路缺陷的發(fā)生機(jī)制尚不明確，部分缺陷與PCOS的因果關(guān)系尚存在爭議。隨著高通量測序技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的PCOS相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，通過分子生物學(xué)手段，可以進(jìn)一步探索PCOS-IR的發(fā)生機(jī)制，進(jìn)而為治療PCOS提供理論依據(jù)。

胰島素增敏劑能夠改善PCOS患者的體質(zhì)指數(shù)、胰島素敏感性、糖脂代謝及生育結(jié)局。目前，二甲雙胍是臨床使用最多的胰島素增敏劑，雖然治療效果顯著，但胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，較多患者不能長期足療程使用，故治療效果欠佳。吡格列酮等噻唑烷二酮類藥物也存在類似問題。肌醇及NAC等新型增敏劑的不良反應(yīng)較少，但其療效目前缺乏長期多中心大樣本臨床研究的驗證。新型增敏劑在不同分型PCOS患者中的效果是否有區(qū)別，長期服用是否存在潛在風(fēng)險，臨床使用的最佳劑量等問題尚未得到解決，有待進(jìn)一步的研究。