急性放射性口腔黏膜炎的防治研究進(jìn)展

高燕，楊連平,2

(1.山西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院口腔科，太原 030001)

頭頸部癌是惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率較高的疾病[1]，常見(jiàn)的頭頸部癌有口腔癌、鼻咽癌、甲狀腺癌、喉癌等，大部分頭頸部癌具有放射敏感性，當(dāng)腫瘤不能完全切除時(shí)放療為首選[2]。

放射性口腔黏膜炎(radiation-induced oral mucositis，RTOM)是放療后出現(xiàn)的并發(fā)癥，好發(fā)生于口腔的非角化黏膜，如頰黏膜、舌側(cè)壁、軟腭、口底,發(fā)病率為80%～100%[3-4]。RTOM的發(fā)病可分以下幾個(gè)階段：開(kāi)始時(shí)細(xì)胞損傷和自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致上皮基底細(xì)胞死亡；其次是炎癥因子增加，加速細(xì)胞死亡；促炎細(xì)胞因子上調(diào)導(dǎo)致黏膜潰瘍，從而促進(jìn)繼發(fā)感染；最后為上皮細(xì)胞增殖和組織分化[5-6]。常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素包括口腔衛(wèi)生不良、牙周病、長(zhǎng)期吸煙、唾液量少、低體質(zhì)指數(shù)及某些慢性疾病(如糖尿病、高血壓)等。

急性RTOM的癥狀通常在累計(jì)接受放射劑量10 Gy時(shí)出現(xiàn)，口腔黏膜輕度紅腫，患者自覺(jué)口腔干燥、疼痛、灼熱感。超過(guò)1/3的放療患者經(jīng)歷過(guò)Ⅲ級(jí)以上的黏膜炎，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)口腔黏膜炎可影響進(jìn)食、飲水、吞咽和發(fā)音，11%的患者由于不能耐受口腔黏膜炎而中斷或修改了放療方案[7]。放療對(duì)口腔黏膜的持續(xù)刺激導(dǎo)致患者口腔炎癥隨著放射劑量的增加而不斷加重。因此，有效預(yù)防及緩解口腔炎非常重要。目前多種防治方法已廣泛應(yīng)用于臨床，現(xiàn)從藥物的不同給藥途徑及非藥物應(yīng)用兩方面對(duì)急性RTOM的防治進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 藥物防治

目前，藥物防治應(yīng)用最為廣泛，漱口液、口腔黏膜保護(hù)劑及霧化治療具有起效快、吸收快、局部作用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，可有效保護(hù)口腔黏膜，快速緩解黏膜炎癥，口服藥多為中成藥，可改善全身狀況，有效預(yù)防RTOM的發(fā)生。

1.1漱口液 天然植物粉末、從植物中提取的有效成分及中成藥具有良好的預(yù)防RTOM的效果。植物提取物是現(xiàn)代植物藥的主要原料和組成部分，有些植物提取物可直接藥用。如姜黃素具有降血脂、抗腫瘤及促進(jìn)切口愈合的作用。Patil等[8]發(fā)現(xiàn)，用姜黃素漱口能延遲RTOM出現(xiàn)的時(shí)間，且效果優(yōu)于聚維酮碘和氯己定漱口液。此外，用50%甘草提取物含漱也可預(yù)防Ⅲ～Ⅳ級(jí)口腔黏膜炎[9]。將天然植物粉末直接溶于水制成的漱口水也具有良好的效果，如將2 g棗椰花粉粉末與125 mL溫水配置成的漱口水以及丁香基草本漱口水均具有潛在益處[10-11]。有研究表明，紅參可通過(guò)抑制胱天蛋白酶介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，降低口腔黏膜的損傷程度[12]。

康復(fù)新液是美洲大蠊的提取物，其已廣泛用于口腔黏膜炎的治療。Luo等[13]的研究納入215例接受放/化療治療的鼻咽癌患者，預(yù)防性給予康復(fù)新液含漱，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ⅲ級(jí)以下黏膜炎的發(fā)生率顯著降低。半夏瀉心湯是由半夏、黃連、黃芩、干姜等組成的純中藥制劑，Yamashita等[14]研究發(fā)現(xiàn)，使用半夏瀉心湯含漱30 s可預(yù)防和改善頭頸癌患者的RTOM。

RTOM患者由于生活質(zhì)量低下，可引起嚴(yán)重的心理及生理障礙，導(dǎo)致由主觀黏膜癥狀或客觀黏膜癥狀引起的疼痛，針對(duì)不同原因?qū)е碌奶弁纯刹捎貌煌乃幬锓乐?。瑞巴派特是一種抗?jié)儾∷幬?，Chaitanya等[15]通過(guò)對(duì)60例頭頸部癌住院患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，含瑞巴派特成分的漱口液可使口腔黏膜炎的發(fā)病時(shí)間延遲3.5 d 。為明確瑞巴派特漱口液的最佳濃度，Yokota等[16]將94例頭頸部癌患者隨機(jī)分為安慰劑組、2%瑞巴派特組、4%瑞巴派特組，結(jié)果表明，4%瑞巴派特漱口液可有效預(yù)防RTOM的發(fā)生。此外，抗組胺藥(如苯海拉明)可產(chǎn)生一定的麻醉作用，一項(xiàng)針對(duì)頭頸部惡性腫瘤患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究表明，苯海拉明漱口水可作為治療RTOM的有效藥物[17]。

三環(huán)類抗抑郁藥物也被用于緩解RTOM引起的疼痛。當(dāng)口腔疼痛影響進(jìn)食時(shí)，采用0.1%阿米替林漱口水15 mL含漱30 s，10～30 min后疼痛程度顯著減輕[18]。Sio等[19]研究發(fā)現(xiàn)，濃度為25 mg/5 mL的多賽平漱口水可緩解放療患者的口腔黏膜疼痛癥狀，鎮(zhèn)痛效果長(zhǎng)達(dá)4 h，但可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如局部刺痛、灼燒感以及嗜睡，應(yīng)選擇合適的劑量以減少不良反應(yīng)。

1.2口腔黏膜保護(hù)劑 口腔黏膜保護(hù)劑可以在口腔黏膜上形成一層保護(hù)膜，從而達(dá)到預(yù)防及緩解疼痛的目的。蜂蜜含有非常豐富的營(yíng)養(yǎng)成分和活性成分，能殺滅或抑制附著在皮膚黏膜表面的細(xì)菌，且不干擾對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。將蜂蜜均勻涂抹于口腔黏膜，每日3次(放療前1 h，放療后2 h和6 h)可以預(yù)防RTOM的發(fā)生，效果優(yōu)于聚維酮碘[3]?？趦?nèi)含服蜂王漿(每次0.5 g，每日2次)30 s，能夠縮短口腔黏膜炎的愈合時(shí)間[20]，且將蜂王漿與序貫治療結(jié)合的效果優(yōu)于單獨(dú)使用[21]。蜂蜜的預(yù)防作用同樣適用于兒童。一項(xiàng)針對(duì)接受放化療治療>1歲患兒的研究發(fā)現(xiàn)，蜂蜜結(jié)合0.9%氯化鈉溶液漱口可使口內(nèi)念珠菌和需氧致病菌感染顯著減少[4]。近年來(lái)中藥制劑展現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，將一種從越橘、麥角果、紫雛菊根中提取有效成分制成的中藥制劑在30 min內(nèi)分4次均勻涂于口腔黏膜具有鎮(zhèn)痛的效果[22]。

口腔含片是一種新型給藥方式，可用于預(yù)防和治療放療引起的嚴(yán)重口腔黏膜炎，其不僅能使藥物持續(xù)在唾液中保持高濃度，同時(shí)也減少了全身暴露和相關(guān)的不良藥效作用?？蓸?lè)定為中樞降壓藥，同時(shí)有抗?jié)冏饔谩Ｔ谝豁?xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，可樂(lè)定含片顯著降低了嚴(yán)重RTOM的發(fā)生率，且安全性較好[23]。重組人表皮生長(zhǎng)因子噴霧能促進(jìn)各種表皮組織生長(zhǎng)，加速創(chuàng)口愈合，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于各種潰瘍及燒傷創(chuàng)面的治療。Wu等[24]發(fā)現(xiàn)，將濃度為50 mg/L的重組人表皮生長(zhǎng)因子噴于口腔黏膜潰瘍處，每日2次，可有效緩解RTOM。

CAM 2028?是一種以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的液體，所含的磷脂和三酰甘油等脂質(zhì)成分在口腔中擴(kuò)散，形成具有生物黏附性的液晶襯里，作為一種機(jī)械屏障緩解疼痛。Hadjieva等[25]發(fā)現(xiàn)，使用注射器將1 mL的研究藥物噴于口腔黏膜，用藥5 min后疼痛顯著減輕，6 h疼痛強(qiáng)度平均降低40%，止痛效果可持續(xù)8 h。

曲安奈德具有顯著的抗炎、止痛及抗過(guò)敏作用?？谇毁N膜較其他給藥方式能提高生物利用度、減少不良反應(yīng)。Pakravan等[26]采用曲安奈德口腔貼膜治療60例RTOM患者，將貼膜貼于上唇黏膜表面，每日4次，4周內(nèi)患者的疼痛評(píng)分均值及黏膜炎分級(jí)平均值均顯著降低，證明曲安奈德口腔貼膜可作為降低黏膜炎分級(jí)及減輕疼痛的有效方法。維生素B可調(diào)節(jié)新陳代謝，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)與和神經(jīng)系統(tǒng)的功能，將復(fù)方維生素B合劑(0.9%氯化鈉250 mL、復(fù)合維生素B混合物250 mL、慶大霉素16萬(wàn)單位、2%利多卡因25 mL)與重組人表皮生長(zhǎng)因子配置成漱口液可加速口腔潰瘍愈合[27]。

1.3口服藥 目前臨床上治療單純RTOM的口服藥多為中成藥，這主要因?yàn)榘┌Y患者全身情況復(fù)雜，中成藥可防止化學(xué)性藥物引起其他并發(fā)癥。雙花百合片是一種純中藥片劑，具有促進(jìn)炎癥愈合、鎮(zhèn)痛等效果。Zheng等[28]給予同期行放化療的鼻咽癌患者雙花百合片發(fā)現(xiàn)，其能有效預(yù)防RTOM。

口炎清顆粒和清寧湯顆粒具有清熱解毒、消除口腔炎癥的作用。一項(xiàng)針對(duì)122例放療患者的研究表明，放療前預(yù)防性使用口炎清顆粒，放療2周后，患者口腔疼痛癥狀顯著減輕[29]。且口炎清顆?？诜?lián)合西帕依固齦液含漱治療也能明顯減輕RTOM的疼痛癥狀[30]。Wang等[31]將清寧湯顆粒加入熱水中，每次口服100 mL，早晚各1次，結(jié)果顯示其在有效緩解口腔干燥及口腔疼痛方面較重組人表皮生長(zhǎng)因子噴霧劑有明顯優(yōu)勢(shì)。

1.4霧化防治 放療可導(dǎo)致唾液腺功能受損，半數(shù)以上的患者在放療期間出現(xiàn)口干癥狀，由于口腔內(nèi)唾液減少，黏膜失去唾液滋潤(rùn)，食物的刺激作用促進(jìn)了口腔潰瘍的發(fā)生，霧化治療可使口腔保持濕潤(rùn)。低溫條件下，細(xì)菌及病毒代謝活力降低，且有助于水腫及炎癥的吸收。Bai等[32]的研究顯示，蒸餾水低溫(4～8 ℃)霧化吸入緩解頭頸部癌放療患者口腔干燥及疼痛的效果良好。此外，霧化裝置通過(guò)將藥物分散成細(xì)小微粒而廣泛作用于口咽部黏膜?？祻?fù)新液氧化霧化吸入有利于減輕口腔黏膜炎疼痛程度[33]。當(dāng)口腔黏膜炎加重，出現(xiàn)紅斑和(或)潰瘍時(shí)，使用白細(xì)胞介素-11、0.9%氯化鈉溶液、維生素C、維生素B12霧化吸入，疼痛癥狀在2周后明顯緩解[34]。

2 非藥物防治

在口腔衛(wèi)生條件差的情況下進(jìn)行放療會(huì)對(duì)口腔微生物群產(chǎn)生不良影響，增加革蘭陰性菌釋放的脂多糖，潰瘍也為機(jī)會(huì)性感染提供可侵入的部位?；A(chǔ)口腔護(hù)理是預(yù)防口腔疾病的有效自我管理方法，其對(duì)于放療患者尤為重要。Yokota等[35]對(duì)口腔護(hù)理方案的多中心Ⅱ期研究表明，單純的口腔護(hù)理方案不足以降低嚴(yán)重RTOM的發(fā)生率，但系統(tǒng)的口腔護(hù)理方案可通過(guò)降低感染風(fēng)險(xiǎn)間接提高治療的依從性。德國(guó)癌癥支持治療指南建議標(biāo)準(zhǔn)化口腔護(hù)理，包括定期使用漱口液，牙齒衛(wèi)生(使用軟牙刷、牙線)，避免有害物質(zhì)(如酒精、煙草、辛辣或酸性食物)，控制疾病和疼痛，口腔醫(yī)生的預(yù)防措施，氟化保護(hù)牙齒以及治療期間進(jìn)行臨床癥狀控制和咨詢[36]。

光生物調(diào)節(jié)是一種新型的治療腫瘤相關(guān)不良反應(yīng)的方法，主要作用為緩解口腔疼痛。Gautam等[37]的研究納入221例接受同期放化療的患者，從放療前45 d開(kāi)始，針對(duì)口腔內(nèi)6個(gè)解剖部位行低強(qiáng)度氦氖激光照射，激光波長(zhǎng)632.8 nm，輸出功率為24 mW，劑量為3.0 J/點(diǎn)，光斑直徑為10 mm，光導(dǎo)頭不與黏膜接觸，15～20 min為1個(gè)療程，5個(gè)療程為1個(gè)周期，結(jié)果顯示其相關(guān)口腔疼痛、吞咽困難和阿片類鎮(zhèn)痛藥使用的發(fā)生率顯著降低。另一項(xiàng)研究從放療第1天開(kāi)始對(duì)口腔內(nèi)多個(gè)解剖位點(diǎn)進(jìn)行照射，激光波長(zhǎng)660 nm，輸出功率25 mW，劑量為0.24 J/點(diǎn)，光斑直徑為0.4 mm，光導(dǎo)頭垂直接觸各位點(diǎn)，時(shí)間為10 s，每?jī)扇?次，直至放療結(jié)束，治療期間口腔黏膜疼痛程度顯著減輕[38]。目前，光生物調(diào)節(jié)治療RTOM的最佳參數(shù)仍未確定。Bensadoun[39]提出以下安全范圍：激光波長(zhǎng)633～685 nm(紅光)或780～830 nm(近紅光)；輸出功率為10～150 mW；能量密度為2～3 J/cm2，最大能量密度不超過(guò)6 J/cm2；再次治療時(shí)，每周2～3次，整個(gè)病變區(qū)行多光斑照射。關(guān)于安全性，Antunes等[40]對(duì)頭頸部癌放化療患者隨訪41.3個(gè)月發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)低強(qiáng)度激光治療的患者生存率為57.4%(27/47)，而未采用低強(qiáng)度激光治療患者的生存率為40.4%(19/47)，這可能由于口腔黏膜疼痛緩解，導(dǎo)致放療未被中斷，從而提高了生存率。另一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧性研究顯示，光生物調(diào)節(jié)用于預(yù)防和(或)治療與癌癥治療相關(guān)的并發(fā)癥是安全的[41]。近年臨床研究顯示，光生物調(diào)節(jié)的不良反應(yīng)低于5%，主要為由于未佩戴安全眼鏡而導(dǎo)致的視覺(jué)疲勞及刺激感[42]。

放療會(huì)導(dǎo)致患者口腔內(nèi)條件致病菌增加，因此控制致病菌的數(shù)量有助于加速RTOM的愈合[43]?？咕鈩?dòng)力療法是一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛的光化學(xué)治療方法，可用于治療多種微生物的口腔感染，其作用機(jī)制為光敏感劑穿透微生物細(xì)胞壁，利用特定光激活光敏感劑，產(chǎn)生活性氧類，從而破壞目標(biāo)微生物。Sim?es等[44]初次采用抗菌光動(dòng)力療法(光敏感劑：0.01%亞甲藍(lán)溶液)治療2例出現(xiàn)RTOM且存在可疑感染的患者發(fā)現(xiàn)，抗菌光動(dòng)力療法具有良好的抗菌效應(yīng)。Burchard等[45]的研究表明，以吲哚菁綠(450 mg/L)為光敏劑的抗菌光動(dòng)力療法可使口腔致病菌數(shù)量大幅度減少，顯著降低了口腔微生物在初始黏附和成熟生物膜內(nèi)的活菌數(shù)。抗菌光動(dòng)力療法的臨床研究甚少，其有效性及安全性還需進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

對(duì)于急性RTOM，重點(diǎn)在于預(yù)防及控制癥狀，首先要控制引起RTOM的不良因素，在放療前進(jìn)行必要的口腔檢查，放療期間進(jìn)行基礎(chǔ)口腔護(hù)理，然后通過(guò)藥物或非藥物療法針對(duì)口腔局部進(jìn)行防治，才能達(dá)到更理想的效果?？诜兴幹苿┰诮档涂谇火つぱ椎陌l(fā)病率方面有較好的效果；抗抑郁藥物漱口水(如阿米替林、多賽平)短期鎮(zhèn)痛效果良好；口腔含片及貼膜可提高藥物利用率，不良反應(yīng)少，作用時(shí)間長(zhǎng)，也可有效緩解疼痛；光生物調(diào)節(jié)療法可降低頭頸部癌癥患者RTOM的總體發(fā)病率，但這種干預(yù)需要設(shè)備和訓(xùn)練有素的醫(yī)務(wù)人員，因此在臨床常規(guī)中發(fā)展不足。未來(lái)需要醫(yī)療工作者進(jìn)一步探索更多的治療方法以提高急性RTOM的治療效果。