降低拔牙術(shù)引起牙槽骨吸收的研究進展

羅寒，劉小雅，施琥

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 a.口腔頜面外科，b.口腔修復(fù)科，昆明 650000)

拔牙術(shù)是一種臨床常見的口腔治療手段，常用于處理已喪失保留價值、妨礙正常生理功能的牙齒。拔牙術(shù)后牙槽窩的結(jié)構(gòu)會發(fā)生變化，牙槽窩首先被血凝塊覆蓋，然后結(jié)締組織和纖維樣骨先后形成并替代血凝塊，在1個月后不成熟骨質(zhì)被板層狀骨替代掉，這種愈合模式會導(dǎo)致牙槽骨垂直高度降低，并可能造成骨水平向的吸收[1]。有文獻報道，在術(shù)后的第一年中，牙槽窩的頰舌側(cè)牙槽骨會吸收50%[2]，且隨著時間的推移，頰側(cè)骨板的吸收程度將大于舌側(cè)骨板，磨牙的牙槽窩吸收也較前牙多。低矮的牙槽骨形態(tài)不僅不利于種植體或固定橋的安放，成為可摘義齒的不穩(wěn)定因素，還會產(chǎn)生壓痛點，導(dǎo)致修復(fù)治療的臨床療效差。同時，牙槽骨吸收后軟組織的退縮也會降低其對種植體的封閉作用，增加種植體周圍炎等并發(fā)癥的發(fā)生率，導(dǎo)致種植失敗風(fēng)險提高，也不利于其他修復(fù)方式的進行。移植骨替代物、引導(dǎo)性骨組織再生技術(shù)、釋放生長因子等已被廣泛應(yīng)用于減緩牙槽骨和周圍軟組織的吸收，在保留剩余組織促進成骨活動的同時，盡可能地隔絕外界環(huán)境的不良刺激[3]，為后期修復(fù)治療提供良好的條件?，F(xiàn)就降低拔牙術(shù)引起牙槽骨吸收的研究進展予以綜述。

1 牙槽窩植入材料

在牙槽窩植入自體骨或骨替代物是一種臨床常用的方法。移植材料不僅可減少骨吸收，同時還可通過充當(dāng)板層骨形成支架促進愈合，縮短愈合時間。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的生物材料被開發(fā)和應(yīng)用[4]。自體骨不產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，與骨替代物相比，促進新生骨形成的程度最高，且殘余移植顆粒和結(jié)締組織的量最低，因此被認(rèn)為是骨再生的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。但新術(shù)區(qū)的開辟、供體部位并發(fā)癥的發(fā)生率、受植區(qū)不可預(yù)測的骨吸收以及有限的可用數(shù)量等缺陷，使得合適的代替方法變得很有必要。骨替代物由于具有可根據(jù)患者骨缺損的程度選擇移植物的大小形狀、無須額外開辟術(shù)區(qū)等優(yōu)勢[6]，逐漸受到臨床醫(yī)師的重視。骨替代物大致可分為：①同種異體移植物，從相同物種的另一個機體內(nèi)取出的移植物；②異種移植物，從另一物種的機體內(nèi)取出的移植物；③合成移植物，由幾種材料分比例配制而成的移植材料。根據(jù)目前的牙槽骨重建要求，骨替代物還需要具有維持空間形態(tài)、支撐骨膜、引導(dǎo)骨增長、加速骨重塑、轉(zhuǎn)運抗生素及生長因子或提供支架等性能[5]。

1.1自體牙骨移植物 自體牙骨是一種新型的骨移植材料[7]，它是由拔出的牙齒進行處理后制成，在密度、同質(zhì)性等特性上與牙槽骨有相近之處，且鈣/磷離子含量與人皮質(zhì)骨相似[8]。Guo等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在移植了自體牙骨移植材料的種植區(qū)域未出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)，且具有極低的感染可能性。與臨床上廣泛應(yīng)用的無機脫蛋白牛骨(bovine porous bone mineral，BPBM)相比，自體牙骨在軟組織反應(yīng)、感染抵抗、垂直骨獲取量、初始種植穩(wěn)定性等方面均表現(xiàn)出良好的效果。Pang等[10]通過采集移植區(qū)的標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)自體牙骨移植材料可與新形成的骨完全混合，而且具有與BPBM相似的骨傳導(dǎo)性和生物相容性。Kim等[11]通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，移植了自體牙骨移植材料的病例移植區(qū)域的阻射影較移植了牛骨的病例更明顯，且移植區(qū)域未出現(xiàn)感染癥狀。也有學(xué)者將自體牙骨與異種牛骨移植材料植入兔的牙槽窩內(nèi)，結(jié)果顯示，移植了自體牙骨材料組在術(shù)后的4周、8周、12周新骨形成速率以及礦化沉積率均優(yōu)于異種年骨粉組[12]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，制備牙骨移植材料的設(shè)備也在不斷進步。Calvo-Guirado等[13]使用新型的智能化研磨機在拔牙后15 min內(nèi)就可以制備出移植材料，極大地縮短了手術(shù)時間，且材料體積達到原牙齒體積的3倍，在降低成本的同時，還擴大了臨床應(yīng)用范圍。因此，在條件允許的情況下，可在拔牙術(shù)后同期植入自體牙骨移植材料以減緩牙槽骨吸收。

1.2同種異體移植物 凍干骨移植物也常作為一種同種異體骨材料被臨床醫(yī)師選擇。凍干骨移植物不僅生物學(xué)特性(空間穩(wěn)定性、促成骨活性等)與自體移植物相似，而且具有價格低廉、無須開辟第二術(shù)區(qū)等優(yōu)勢，適合于臨床普及[14]。凍干骨移植物的骨傳導(dǎo)特性使得其可以作為支架，允許宿主的毛細血管增殖和遷移，有利于新骨形成。凍干骨移植物可分為：①皮質(zhì)骨移植物；②松質(zhì)骨移植物；③皮質(zhì)松質(zhì)骨混合移植物[15]。Demetter等[14]的研究將66例拔牙患者隨機分為3組，并將100%的皮質(zhì)骨移植物、100%的松質(zhì)骨移植物和50%/50%的混合移植物分別植入牙槽窩內(nèi)，進行保存牙槽骨的試驗，18～20周愈合期后取出少量組織行病理切片，結(jié)果顯示，手術(shù)前后的頰側(cè)牙槽嵴高度、舌側(cè)牙槽嵴高度和牙槽嵴寬度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.09；P=0.80；P=0.56)，術(shù)后平均關(guān)鍵骨百分比分別為24.54%、28.81%和26.4%；隨后在所有患者的植骨區(qū)均進行了種植修復(fù)，亦未出現(xiàn)種植體松動情況，臨床療效好。目前凍干骨移植材料的臨床應(yīng)用主要面臨兩個問題：①植入后寄主可能會出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)；②移植材料經(jīng)過脫脂、射線照射等多種工序處理，基本喪失了骨誘導(dǎo)性，植入機體后主要依靠寄主細胞促進成骨，其成骨效果受植骨數(shù)量和血供影響[16]。這些問題有待進一步研究解決。

1.3異種移植物 Bio-Oss是目前BPBM移植材料中應(yīng)用最廣泛的一種。它擁有與人體骨組織相似的多孔疏松狀結(jié)構(gòu)，并具有較小的生物降解速率和微弱的免疫排斥反應(yīng)[17]。Kasuya等[18]利用30只15周齡的大鼠制作骨缺損模型，并將大鼠隨機分為3組，A組不充填材料、B組充填Bio-Oss、C組充填Bio-Oss并覆蓋膠原膜，術(shù)后4周和8周的數(shù)據(jù)顯示，B組和C組的新骨量均顯著高于A組，且鏡下觀察到Bio-Oss骨粉內(nèi)有大量活躍的成骨細胞，證實Bio-Oss具有優(yōu)良的骨傳導(dǎo)功能。研究者為了讓BPBM具有骨誘導(dǎo)功能還會在材料中添加骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMP)。張立等[19]用分口隨機單盲法將9例牙周炎患者分為兩組，進行牙周骨下袋植骨后的臨床效果評價，試驗組植入含BMP的BPBM，對照組植入BPBM，術(shù)后6個月復(fù)診發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，試驗組在附著喪失以及探診深度方面均有改善，說明加入了BMP的BPBM誘導(dǎo)新骨形成的功能更佳。未來是否可以將骨粉與各種生物活性因子進行復(fù)合或?qū)⒏鞣N骨移植材料搭配達到降低骨吸收的目的，有待進一步探索。

1.4合成移植物 合成移植物由幾種材料配置而成，其因具有多種性能目前已成為研究熱點[20]。如醫(yī)用級的硫酸鈣半水合物或羥基磷灰石，當(dāng)硫酸鈣半水合物被植入時，它會溶解成鈣離子和硫酸鹽離子，鈣離子隨后與宿主的磷酸鈣離子結(jié)合形成磷酸鈣，造成局部高鈣環(huán)境，誘導(dǎo)成骨細胞增生、分化；此外，硫酸鈣半水合物還具有血管生成和止血特性[1]。生物活性玻璃作為一種具有骨誘導(dǎo)及骨引導(dǎo)特性的合成材料已引起口腔界的廣泛關(guān)注，根據(jù)元素構(gòu)成生物活性玻璃又可分為硅酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽生物活性玻璃[21]。Autefage等[22]在實驗中研制出了一種新型的多孔含鍶的生物活性玻璃，鍶會代替鈣離子與骨磷灰石結(jié)合，在臨界骨缺損的動物模型中，多孔含鍶生物活性玻璃與周圍骨組織結(jié)合較以往生物活性玻璃更為緊密，展現(xiàn)了在骨結(jié)合以及骨誘導(dǎo)方面的潛力。未來生物工程學(xué)的發(fā)展會促使更多的新工藝、新材料誕生。

2 生物生長因子

生長因子是具有刺激細胞生長活性的細胞因子。再生療法中生長因子的加入為加速新骨形成和加強牙槽骨保存提供了潛力。生長因子包括富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)、富血漿生長因子(plasma-rich growth factors，PRGF)、富血小板纖維蛋白(platelet-rich fibrin，PRF)、濃縮生長因子(concentrate growth factors，CGF)、BMP和琺瑯質(zhì)基質(zhì)蛋白等。

2.1PRP、PRGF、PRF PRP是通過混合血液和利用兩級離心技術(shù)分離血小板濃縮物獲得，而PRGF是通過單次特定離心方法制備的PRP，它包含4～8倍于整個血液的生長因子[23-24]。然而，使用抗凝劑獲得PRP或PRGF可能會引起免疫排斥反應(yīng)等并發(fā)癥，因此不含抗凝劑的PRF被研究并得到了廣泛應(yīng)用。PRF單次離心即可獲得，較PRP和PRGF可顯著提高軟組織愈合率；此外，PRF包含較PRP更高的白細胞數(shù)量，還能促使生長因子(轉(zhuǎn)化生長因子-β、血小板源性生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等)增多[25]，而這些細胞和細胞因子有利于創(chuàng)口愈合并減少干槽癥的發(fā)生。PRF具有維持和穩(wěn)定移植物、促使其整合到再生位點、促進細胞遷移及軟組織愈合等特點。Dutta等[26]觀察發(fā)現(xiàn)，與植入羥基磷灰石的對照組相比，接受PRP、PRF的試驗組在術(shù)后第3、7、14天牙槽窩會產(chǎn)生更少的疼痛、腫脹以及軟組織愈合更快。有學(xué)者在PRF基礎(chǔ)上采用低速延時方法制備出改良型PRF，并將其植入下頜第三磨牙的牙槽窩中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第4個月的牙槽窩骨密度顯著高于未植入組，證實改良型PRF擁有良好的成骨效果[27]。

2.2CGF CGF是新一代血小板衍生物，制備CGF需要更為復(fù)雜的轉(zhuǎn)速以及時間要求。CGF中的生長因子會聚集在由纖維蛋白形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，能在較長時間內(nèi)維持生物學(xué)效應(yīng)[28]。Ozgul等[28]研究指出，使用CGF在減輕術(shù)后腫脹以及縮短腫脹時間等方面具有優(yōu)勢。目前由于生長因子的作用機制尚未完全闡明，且制備方法和使用濃度也無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致其臨床療效存在質(zhì)疑。有學(xué)者指出，在牙槽窩內(nèi)植入PRP或PRF對軟組織的關(guān)閉無顯著療效，但該研究并未提到植入物對牙槽骨的吸收作用[29]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，植入PRF與不植入PRF的最終成骨效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義[30]。Dragonas等[31]研究指出，PRGF對于愈合、術(shù)后腫脹以及疼痛均有一定益處，但目前尚無足夠的證據(jù)證明其有利于牙槽嵴的保存和增量。

3 引導(dǎo)性骨組織再生術(shù)

引導(dǎo)性骨組織再生術(shù)是將屏障膜置于軟組織與骨缺損之間，建立生物屏障，阻止干擾骨形成，以及遷移速度較快的結(jié)締組織細胞和上皮細胞進入骨缺損區(qū)，允許有潛在生長能力、遷移速度較慢的前體成骨細胞優(yōu)先進入骨缺損區(qū)，無干擾地完成誘導(dǎo)和生長，在骨細胞分裂增殖的同時保護血凝塊，減緩組織壓力，使骨缺損區(qū)的骨修復(fù)性再生[11]。

屏障膜包括可吸收膜和不可吸收膜，可吸收膜分為膠原膜、凍干異體骨膜、聚羥基丁酸酯膜、殼聚糖膜、合成聚合物膜等；不可吸收膜分為鈦膜、聚四氟乙烯膜等[32]。膜的作用包括：①機械屏障作用；②傳導(dǎo)作用；③成骨細胞和纖維細胞的增生、分化作用；④誘導(dǎo)作用；⑤穩(wěn)定作用；⑥促進微循環(huán)的建立；⑦載體作用[33]。有研究表明，拔牙術(shù)后同期植入替骨材料并覆蓋上屏障膜的術(shù)區(qū)，其牙槽骨水平向和垂直向的吸收量較不覆蓋屏障膜的術(shù)區(qū)低，且不容易形成骨突、骨刺，牙槽骨的形態(tài)也不會發(fā)生不規(guī)則的變化，有利于后期修復(fù)治療[34]。

Bio-Gide膠原膜在臨床應(yīng)用最為廣泛，它是一種由豬的Ⅰ型和Ⅲ型膠原構(gòu)成的雙層結(jié)構(gòu)膠原膜，常將Bio-Gide膠原膜與移植骨材料配合使用。Perelman-Karmon等[35]在拔牙術(shù)后植入骨移植材料并覆蓋上Bio-Gide膜，術(shù)后牙槽骨的吸收速率降低，且在牙槽窩的冠方和根方均檢測到一定數(shù)量的新骨形成。

學(xué)者們憑借新工藝還制作出了性能更優(yōu)異的膜材料。如Lu等[36]使用靜電紡絲法將蠶絲制作成一種新型的屏障膜，并將這種屏障膜和膠原膜(Bio-Gide)植入到骨缺損大鼠模型中進行骨誘導(dǎo)再生，結(jié)果顯示，術(shù)后第4周，植入新材料的大鼠骨缺損區(qū)新生骨量顯著高于植入膠原膜大鼠，證實新型屏障膜具有良好的物理性質(zhì)、骨誘導(dǎo)作用以及生物相容性。結(jié)合目前臨床上的應(yīng)用反饋，單獨使用屏障膜對牙槽骨的保存效果無法肯定，且膜材料本身容易塌陷，影響牙槽窩的愈合空間，為了達到較好的臨床療效常將屏障膜與移植材料搭配使用。未來如果能開發(fā)出一種物理性質(zhì)穩(wěn)定且單獨使用就可以顯著降低牙槽骨吸收的膜材料，則可以降低患者的費用，并顯著提高患者的接受度。

4 不翻瓣微創(chuàng)拔牙技術(shù)

牙槽骨的血液供應(yīng)由牙齦、牙周韌帶和牙槽骨內(nèi)走行的血管提供，而拔牙后牙周韌帶被移除。翻瓣術(shù)是將牙齦和黏骨膜瓣一并翻起露出皮質(zhì)骨的技術(shù)，普遍應(yīng)用于牙周、拔牙、種植等手術(shù)。翻瓣術(shù)可破壞牙齦與牙槽骨的血管供應(yīng)，因此拔牙時使用翻瓣術(shù)可導(dǎo)致血液供應(yīng)不足，牙槽骨吸收加重。

Brownfield 和Weltman[37]研究指出，牙槽骨高度損失程度與頰側(cè)骨板厚度呈負(fù)相關(guān)，如果頰側(cè)骨板的厚度為1.3 mm，則拔牙后骨高度平均損失0.2 mm，如果厚度為0.9 mm，骨高度則損失1.7 mm。同樣，如果進行種植手術(shù)采用翻瓣技術(shù)，牙槽骨的吸收有可能導(dǎo)致后期種植體的不穩(wěn)定性增加。Brownfield 和Weltman[37]的研究指出，在即刻種植的病例中就出現(xiàn)了類似的癥狀，當(dāng)頰側(cè)骨厚度為1.8 mm時，牙槽嵴高度維持在一個很好的水平，后期植入體的穩(wěn)定性很高，具有長期良好的臨床效果，而當(dāng)頰側(cè)骨厚度為1.3 mm時，牙槽骨高度吸收>3 mm。為了減少牙槽骨的吸收，避免使用翻瓣術(shù)是一個可行的方法[29,38]。

5 小 結(jié)

隨著材料學(xué)的進步，越來越多的植入材料出現(xiàn)并被應(yīng)用于臨床，且取得了不錯的效果。但如何降低機體對異種材料的排異反應(yīng)以及如何降低植入物在體內(nèi)的吸收這兩個關(guān)鍵問題仍未解決，未來需要繼續(xù)探索。目前的醫(yī)學(xué)對生物生長因子的研究仍不透徹，但隨著生物科學(xué)的不斷發(fā)展，未來或許可以根據(jù)個體的差異在牙槽窩內(nèi)投入不同的生長因子以起到靶向治療效果。更加復(fù)雜病例的出現(xiàn)，使得單一功能的屏障膜已經(jīng)無法滿足臨床需求。未來可通過在屏障膜中加入抗菌藥物或細胞因子以減少炎癥反應(yīng)，促進成骨或開發(fā)超微結(jié)構(gòu)來改變屏障膜的理化性質(zhì)等特殊手段使屏障膜擁有多種功能。