射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭發(fā)病機制的研究進展

吳伏鵬,封啟明

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，上海 200233)

心血管疾病是危及人類健康的一大疾病，其中心力衰竭在急診科中較為常見。心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)改變或功能出現(xiàn)衰退和下降，心臟有效供血量不足以滿足人體在休息或輕微體力勞動時的需要而出現(xiàn)的以氣急和水腫為主要表現(xiàn)的臨床常見疾病。2018年中國心力衰竭診斷和治療指南將心力衰竭分為三類，分別為射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)中間型心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmEF)和射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)[1]。HFpEF定義為左心室射血分?jǐn)?shù)≥50%，伴利鈉肽水平升高，并至少出現(xiàn)左心室肥厚或左心房擴大或舒張功能障礙中的一項，患病人數(shù)約占所有心力衰竭患者的一半[1]。雖然關(guān)于心力衰竭的藥物治療不斷進展，但HFpEF患者的預(yù)后卻未見明顯改善，50%的患者在6個月內(nèi)反復(fù)住院、30%的患者在1年內(nèi)死亡[2]，因心血管原因再住院率和死亡率居高不下。HFpEF患者與HFrEF及HFmEF患者在臨床表現(xiàn)、病理生理及伴隨疾病等方面存在不同[3]，應(yīng)針對發(fā)病機制采取相應(yīng)的預(yù)防及治療措施?，F(xiàn)主要從心臟收縮和舒張功能異常方面闡述HFpEF的發(fā)病機制，旨在尋找HFpEF潛在的治療靶點，以改善患者預(yù)后。

1 心臟收縮功能不全

1.1左心房收縮功能受損及心房活動不同步 心臟泵血周期分為收縮期和舒張期，舒張期左心室迅速擴張形成的負壓使左心房血液被動排入左心室，只有約25%的血液是由左心房主動泵入左心室。HFpEF患者存在輕度或重度左心室舒張功能障礙時，舒張期左心室充盈壓升高，使左心房血液無法順利排入左心室，左心房主動收縮做功增加，最終導(dǎo)致左心房擴大，心肌重構(gòu)及左心房收縮功能下降。HFpEF患者常合并心房顫動、慢性阻塞性肺疾病[4]，這些疾病均存在左心房容積及壓力增加、肺循環(huán)壓力增大，并形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致左心房功能明顯降低。一項前瞻性研究顯示，HFpEF患者存在左心房擴大，收縮功能受損，當(dāng)伴有左心房和右心房收縮不同步時，患者心功能不全急性發(fā)作的臨床癥狀會加重[5]。該研究利用超聲心動圖的測量技術(shù)，通過斑點跟蹤準(zhǔn)確反映左右心房收縮的時間及其對應(yīng)的收縮峰值變化。同時，左心功能下降致使運動時左心房應(yīng)變及儲備能力不足，導(dǎo)致右心功能不全，并進一步影響通氣血流比例。一項回顧性研究納入了855例射血分?jǐn)?shù)≥50%的冠心病患者，通過測定左心房功能指數(shù)，隨訪患者因心力衰竭再住院情況發(fā)現(xiàn)，左心房功能障礙是HFpEF患者因心力衰竭再住院的獨立危險因素[6]。左心房功能指數(shù)可以很好地評估HFpEF患者的左心房功能及舒張功能，其左心房功能指數(shù)=(左心房射血分?jǐn)?shù)×左心室流出道速度時間積分)/左心房最大容積指數(shù)，其中左心房射血分?jǐn)?shù)=[(左心房最大容積-左心房最小容積)/左心房最大容積]×100%，左心房最大容積指數(shù)為左心房最大容積與體表面積的比值[7]。

1.2左心室肥厚及收縮功能不全 既往研究發(fā)現(xiàn)，左心室肥厚、左心室充盈壓升高主要與HFrEF的發(fā)病有關(guān)，左心室肥厚和收縮不良亦可存在于射血分?jǐn)?shù)正常的患者中[8]。眾所周知，高血壓患者以左心室向心性肥厚為主要特征，而約66.7%的HFpEF患者患有高血壓[4]，并存在左心室肥厚及心肌僵硬度增加[9]。左心室肥厚及僵硬度增加與HFpEF患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相關(guān)基因多態(tài)性增加有關(guān)，其中基因rs4343和基因rs4291增加了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，與相關(guān)載體結(jié)合后通過聚集細胞外基質(zhì)中的膠原蛋白促使心肌纖維化和心肌正性變力作用，導(dǎo)致心肌肥厚[10]。另外，心室與心房之間互相影響，左心室功能減退雖可保留正常的射血分?jǐn)?shù)，但可造成心房容積和負荷增加，加重心功能不全。

2 心臟舒張功能異常

2.1冠狀動脈微血管功能障礙 HFpEF患者冠狀動脈微血管損傷的發(fā)生率很高，與代謝性疾病、全身炎癥反應(yīng)及系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[11]。冠狀動脈微血管損傷導(dǎo)致血流儲備減少、心肌細胞損傷或纖維化、舒張功能障礙[12]。一氧化氮是一種血管擴張劑，能增強蛋白激酶G的活性，并可通過刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶形成第二信使環(huán)鳥苷酸。冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙和局部炎癥反應(yīng)可引起氧化應(yīng)激，使一氧化氮生物利用度降低[13-14]，一氧化氮-環(huán)鳥苷酸-蛋白激酶G信號通路被抑制，其擴張冠狀動脈血管的作用也被抑制。一氧化氮生物利用度降低還可增加肌聯(lián)蛋白的磷酸化，從而使肌聯(lián)蛋白的表達增加，心肌僵硬度增加[15]。亞硝酸鹽在缺氧和酸中毒的情況下可通過氧化還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化為一氧化氮[16]，其因可增加缺氧和活動耐力受限時HFpEF患者一氧化氮的利用度而被學(xué)者們廣泛研究。但亞硝酸鹽是否能改善HFpEF患者的運動耐力，目前研究結(jié)論并不一致[17-18]，需進一步研究。

2.2雌激素水平下降 HFpEF在絕經(jīng)后女性中較為常見[19-20]。絕經(jīng)主要表現(xiàn)為卵巢功能減退、雌激素分泌減少及月經(jīng)消失，其中雌激素水平下降參與了HFpEF的病理機制[21]。雌激素是一種調(diào)節(jié)機體生殖、心血管代謝等的類固醇激素，主要通過雌激素受體α、雌激素受體β及G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮生理作用，這些受體在心血管內(nèi)皮細胞上均有表達。雌激素通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B通路，介導(dǎo)一氧化氮合酶依賴性血管舒張，促進血漿一氧化氮水平的升高及血管擴張[22]。同時，雌激素還具有調(diào)節(jié)線粒體功能、保持鈣離子穩(wěn)態(tài)及改善心肌肥厚等功能，絕經(jīng)后雌激素水平下調(diào)將導(dǎo)致冠狀動脈血管狹窄、線粒體損傷、心肌能量異常、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、心肌肥厚及心臟舒張功能障礙[23]。

2.3淀粉樣物質(zhì)沉積 甲狀腺素運載蛋白能形成突變體，突變體聚集形成不溶性淀粉樣物質(zhì)，這些淀粉樣物質(zhì)沉積在細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致心肌纖維化[24]。老年淀粉樣變性可通過上述機制形成，也可通過心房鈉肽樣蛋白形成[25]。上述淀粉樣物質(zhì)的沉積與HFpEF的心肌纖維化有關(guān)。miR-21基因參與了HFpEF患者淀粉樣心肌病變的發(fā)生發(fā)展，通過上調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的磷酸化，加快野生型甲狀腺素運載蛋白淀粉樣變性和老年淀粉樣變性的形成，通過促進心房纖維樣變導(dǎo)致心肌重構(gòu)，使心肌的正常興奮性和傳導(dǎo)功能受到影響[26]。

2.4肥胖及代謝異常

2.4.1胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP7)水平升高 研究表明，HFpEF的特征是心臟代謝異常，其中70%合并肥胖，62%合并高脂血癥，52%合并糖尿病[19]。IGFBP7是一類具有調(diào)節(jié)細胞生長和分化能力的超家族，具有促進機體生長和老化的功能，在肥胖等內(nèi)分泌代謝異?；颊唧w內(nèi)表達增加，循環(huán)IGFBP7水平的升高可加速成纖維細胞的生長、心肌老化和心肌纖維化的發(fā)生，與HFpEF患者的心肌肥厚、心室舒張期血流動力學(xué)異常及舒張功能障礙相關(guān)[27]。在小鼠中，IGFBP7可破壞基質(zhì)金屬蛋白酶和組織金屬蛋白酶抑制劑的平衡、激活肝星狀細胞、上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)活性、促進α平滑肌肌動蛋白合成，加快細胞外基質(zhì)的合成，促使肝纖維化，是參與肝纖維化的新型中介物質(zhì)[28]。研究發(fā)現(xiàn)，晚期肝纖維化與HFpEF的發(fā)病獨立相關(guān)，可能與脂肪肝、內(nèi)臟肥胖和系統(tǒng)性炎癥有關(guān)[29]，提示兩者的發(fā)病機制有重疊部分，IGFBP7不僅參與肝纖維化，也參與HFpEF的發(fā)展。

2.4.2脂肪細胞增多 肥胖患者體內(nèi)脂肪細胞增多，多伴有一系列能量及代謝紊亂問題，包括胰島素抵抗、糖代謝異常、脂聯(lián)素水平降低，肥胖還可誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)，升高白細胞介素、C反應(yīng)蛋白及腫瘤壞死因子等炎癥因子的水平，使心肌細胞壞死凋亡，且肥胖時脂聯(lián)素對炎癥反應(yīng)的抑制作用減弱，其作用于心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為心肌細胞肥大、心肌肥厚，進而引起舒張功能障礙[30]。瘦素水平與脂肪細胞的數(shù)量呈正相關(guān)，體內(nèi)高瘦素水平不僅可通過降低食欲及增加能量消耗減輕體重，還可通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制抵抗左心室肥厚，兩者均對心臟有保護作用[31]，但其心臟保護作用能否阻止HFpEF的發(fā)生仍未可知。脂肪細胞增多的同時也存在一定程度的肥大，局部組織呈相對缺氧狀態(tài)，從而激活了缺氧誘導(dǎo)因子1α。缺氧誘導(dǎo)因子1α可刺激纖維化相關(guān)基因表達，上調(diào)膠原交聯(lián)酶賴氨酰氧化酶的表達，增加細胞外基質(zhì)的合成，并啟動脂肪組織慢性炎癥反應(yīng)進程，招募巨噬細胞產(chǎn)生更多的炎癥細胞因子，細胞外基質(zhì)的增加和脂肪細胞的炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致脂肪組織的纖維化[32]。當(dāng)上述反應(yīng)發(fā)生在心外膜脂肪時則導(dǎo)致心肌纖維化和舒張功能障礙[33]。

2.4.3TGF-β水平升高 TGF-β家族是一種擁有30種配體的超大家族，參與腦梗死、心血管疾病、腫瘤及骨骼缺損等多種疾病的病理過程。生長分化因子15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是TGF-β家族的一員，主要通過激活Smad通路調(diào)節(jié)心肌細胞的新陳代謝和組織修復(fù)，其水平升高提示心肌細胞損傷[34-35]。在肥胖的HFpEF患者中，GDF-15水平的升高與心臟舒張功能障礙有關(guān)[36]。這類患者往往合并糖尿病，體脂水平、血糖及糖化血紅蛋白水平較高，脂肪細胞分泌過多的巨噬細胞抑制因子，并通過正反饋作用促進GDF-15的表達[37]。一項關(guān)于HFrEF患者的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15參與心力衰竭的發(fā)展，且是死亡的獨立危險因素，該研究不足之處為只納入了HFrEF患者，納入研究對象的平均射血分?jǐn)?shù)為(26±7)%[38]。另一項關(guān)于HFpEF患者的回顧性研究在校正了年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)及腎功能等可能影響研究結(jié)果的因素后，應(yīng)用舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環(huán)運動速度比值評估舒張功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿GDF-15的水平與舒張末期左心室內(nèi)徑大小、心臟舒張功能無相關(guān)性，提示GDF-15與HFpEF患者的舒張功能障礙無關(guān)[39]。目前關(guān)于GDF-15與HFpEF患者舒張功能關(guān)系的研究尚不明確，需進一步大樣本研究。

2.4.4成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)缺乏 FGF21是成纖維細胞生長因子家族成員之一，具有調(diào)節(jié)代謝、細胞生長和分化以及創(chuàng)傷修復(fù)等多種作用，主要在肝臟表達，通過與單跨膜糖蛋白結(jié)合形成共同復(fù)合體后與酪氨酸激酶受體結(jié)合發(fā)揮生物作用，加快葡萄糖的攝取和酮的生成速度[40]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21通過對抗心肌凋亡、抗炎、促進心肌細胞脂肪酸氧化等途徑對抗糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展[41]。FGF21具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、抵抗心肌重構(gòu)的作用，其缺乏時可導(dǎo)致明顯的脂質(zhì)積累和心肌重構(gòu)[42]，所以FGF21可用于評估心力衰竭患者心肌重構(gòu)的程度。一項關(guān)于HFpEF患者的回顧性研究顯示，F(xiàn)GF21缺乏和心臟舒張功能障礙有關(guān)，是HFpEF患者1年內(nèi)心血管不良事件的預(yù)測因子，且預(yù)測能力高于血清利鈉肽[43]。

2.5線粒體損傷和活性氧類增加 線粒體是產(chǎn)生能量的細胞器，主要作用為產(chǎn)生腺苷三磷酸，在新陳代謝快及能量消耗較多的心臟中含量最高[44]。目前心力衰竭的治療主要為減輕心臟的前后負荷，但仍有許多患者治療后死亡，這部分患者顯示出明顯的心臟儲備能力不足，與線粒體損傷導(dǎo)致的心肌能量異常有關(guān)[45]?；钚匝躅愂求w內(nèi)單電子還原產(chǎn)物，在線粒體內(nèi)電子傳遞過程中產(chǎn)生，肥胖、糖尿病、胰島素抵抗、長期高血糖及慢性炎癥狀態(tài)可使活性氧類產(chǎn)生增多[46-47]。活性氧類增多抑制三羧酸循環(huán)和腺苷三磷酸合成酶，通過破壞線粒體脫氧核糖核酸，導(dǎo)致線粒體和心肌細胞功能障礙。心臟衰竭患者交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活導(dǎo)致心臟代謝需求增加，使心臟能量更加供不應(yīng)求[48]。抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、強化血糖控制是否能改善心肌細胞的氧化應(yīng)激情況及HFpEF患者預(yù)后仍有待進一步探索。

2.6鈣穩(wěn)態(tài)異常 鈣離子是參與心室肌收縮的重要離子，血鈣水平影響細胞內(nèi)鈣離子的水平，進而影響心肌的收縮狀態(tài)和心臟功能。肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵蛋白異構(gòu)體2a在肌質(zhì)網(wǎng)中分布最廣泛，是參與肌質(zhì)網(wǎng)重攝Ca2+的重要Ca2+泵。肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵蛋白異構(gòu)體2a的表達受損存在于大部分HFpEF患者中，加上鈉鈣交換紊亂，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣回攝障礙，胞質(zhì)中鈣離子水平不能迅速下降、與肌鈣蛋白不能脫離，使患者心肌張力持續(xù)升高[49]。一氧化氮合酶分為內(nèi)皮型、神經(jīng)型及誘導(dǎo)型，以往在心肌細胞內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶，近年來發(fā)現(xiàn)神經(jīng)型一氧化氮合酶也存在于心肌細胞內(nèi)，并通過調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)對心臟起保護作用[50]。肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子內(nèi)流增加刺激神經(jīng)型一氧化氮合酶生成一氧化氮，后者通過促進受磷蛋白磷酸化和抑制黃嘌呤氧化還原酶活性抑制鈣內(nèi)流，這種機制可防止鈣超載，從而預(yù)防心肌肥厚及心室重構(gòu)[50]。

3 小 結(jié)

隨著人口老齡化日趨嚴(yán)重以及醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，HFpEF的發(fā)病率逐年上升，目前臨床用于治療慢性心力衰竭的藥物(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑等)未發(fā)現(xiàn)能改善HFpEF患者的預(yù)后。由于既往治療藥物效果不佳和治療手段的缺乏，近年來大量的臨床試驗專注于尋找能夠改善HFpEF患者生活質(zhì)量和預(yù)后的治療方式，但為了更好地治療HFpEF，應(yīng)了解HFpEF的病理生理機制。冠狀動脈微血管障礙、雌激素水平下降、肥胖及代謝異常、線粒體損傷、心肌淀粉樣物質(zhì)沉積、活性氧類和氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)異常等值得進一步研究，其中肥胖和代謝異常與HFpEF的發(fā)病機制聯(lián)系最為緊密。HFpEF有許多慢性共病(如高血壓、高脂血癥、糖尿病、心房顫動)，這使得動物模型的建立有一定困難。未來仍需深入研究HFpEF的發(fā)病機制，以提供更加行之有效的治療方案，從而提高患者的生存率，改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后。