白細胞介素-17、白細胞介素-37與支氣管哮喘關(guān)系的研究進展

曹嵐，陶玉堅，趙元璐，張盼

(1.揚州大學醫(yī)學院，江蘇 揚州 225000； 2.揚州大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 揚州 225009)

支氣管哮喘簡稱哮喘，以氣道高反應(yīng)性為基本特征，通常會出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限。哮喘主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等，癥狀常在夜間及凌晨發(fā)作或加重，哮喘的診斷不僅依靠臨床表現(xiàn)，還需結(jié)合氣道相關(guān)輔助檢查[1]。目前我國約有2 000萬哮喘患者，其中成人哮喘的發(fā)病率約為1.24%，并呈現(xiàn)逐年上升趨勢[2]。隨著病情加重，患者可并發(fā)氣胸、支氣管擴張、肺源性心臟病等，甚至可能發(fā)生死亡。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國哮喘致死率居世界第一[3]。哮喘的病因較復(fù)雜，主要分為遺傳因素和環(huán)境因素，目前其發(fā)病機制尚未完全闡明，可概括為氣道免疫-炎癥機制、神經(jīng)調(diào)節(jié)機制的相互作用[1]。近年來，隨著生物化學以及分子免疫學的進步，有學者提出白細胞介素(interleukin，IL)作為一類重要的細胞因子在哮喘發(fā)生發(fā)展中起到廣泛作用[4]，并對哮喘的治療有一定的參考價值，但IL與哮喘的關(guān)系尚不完全明確?，F(xiàn)對IL-17及IL-37與哮喘關(guān)系的研究進展予以綜述，以期為預(yù)防和控制哮喘的發(fā)生發(fā)展提供幫助。

1 IL概述

IL是由多種細胞產(chǎn)生的具有多種生物學活性的細胞因子，主要作用于白細胞或免疫細胞間，并與血細胞生長因子共同作用，完成機體的免疫調(diào)節(jié)以及造血功能。目前，國際公認的IL至少包括38個類型，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能分別命名為IL-1～IL-38[5]。IL主要在傳遞信息、激活和調(diào)節(jié)免疫細胞以及免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用；同時，在機體眾多淋巴細胞和巨噬細胞相關(guān)因子的作用下，IL還可能參與體內(nèi)一系列生理、病理反應(yīng)。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)IL家族成員與臨床疾病存在密切聯(lián)系，其中IL-17、IL-37與哮喘的關(guān)系受到廣泛關(guān)注。

1.1IL-17 IL-17由CD4+T細胞分泌，是T細胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)啟動因子，最早由Rouvier等[6]從小鼠淋巴樣細胞互補DNA序列中的活性T細胞雜交瘤中篩選出來，隨后被命名為細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原8。IL-17不僅對中性粒細胞有強大的趨化作用，還可通過刺激內(nèi)皮細胞、表皮細胞及成纖維細胞等分泌多種細胞因子，參與炎癥反應(yīng)，擴大炎癥效應(yīng)，甚至在介導(dǎo)機體過敏反應(yīng)、抗寄生蟲感染、抗胞外菌及抗真菌感染方面均具有顯著的炎癥作用。另外，IL-17各家族成員與其對應(yīng)受體結(jié)合后可通過核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)活化通路、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Jak-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號傳送途徑發(fā)揮生物學效應(yīng)[7]。由此可見，IL-17可以在機體內(nèi)參與多種免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。

1.2IL-37 IL-37位于人類第2號染色體IL-1家族基因上，是IL-1中第7個被收錄的家族成員。因此，IL-37又被稱為IL-1F7，是活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子。IL-37作為一種新型的天然免疫應(yīng)答抑制因子，廣泛分布于人類大腦、骨髓、淋巴結(jié)以及生殖系統(tǒng)相關(guān)組織器官，甚至在細胞系中也有表達，能夠抑制多種炎癥因子的產(chǎn)生與釋放[8]，可作用于細胞內(nèi)和細胞外，通過抑制Toll樣受體、IL-1、腫瘤壞死因子等減少炎癥因子產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用[9]。此外，IL-37還可參與MAPK信號通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路以及IL-18相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進而調(diào)節(jié)機體的免疫功能，對人體產(chǎn)生一定的保護作用。目前，已有研究表明，IL-37與許多免疫系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病及機體的炎癥反應(yīng)等均相關(guān)[10]。

2 IL-17與哮喘的關(guān)系

IL-17與哮喘之間可能存在一定的聯(lián)系。IL-17在哮喘患者的外周血、痰液以及支氣管肺泡灌洗液中均呈高表達，且哮喘小鼠脾臟中IL-17的含量也較高[11-12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17與哮喘的嚴重程度呈正相關(guān)，表明IL-17不僅可加重氣道的炎癥反應(yīng)，還在氣道重構(gòu)中起重要作用[13-14]。

IL-17可在氣道炎癥反應(yīng)中起促進作用。已知中性粒細胞是哮喘形成機制中的重要細胞組分之一，而IL-17對中性粒細胞具有強大的趨化作用，可以加重哮喘患者的病情。IL-17能夠在哮喘患者體內(nèi)高度表達，刺激中性粒細胞生長因子、IL-6及粒細胞集落刺激因子等趨化因子的產(chǎn)生，加劇炎癥反應(yīng)[15]。趙生濤[16]發(fā)現(xiàn)，卵清蛋白聯(lián)合脂多糖復(fù)制的中性粒細胞性哮喘小鼠模型的IL-17表達水平明顯升高，表現(xiàn)為典型的中性粒細胞性炎癥，進一步研究發(fā)現(xiàn)IL-17介導(dǎo)的中性粒細胞炎癥呈現(xiàn)更高的氣道反應(yīng)性和更重的肺組織炎癥損害，而敲除IL-17基因小鼠的氣道中性粒細胞數(shù)量隨之減少，且氣道炎癥類型發(fā)生改變，呈現(xiàn)以嗜酸粒細胞為主的炎癥反應(yīng)，反向驗證了IL-17對中性粒細胞性炎癥的促進作用。此外，IL-17對促進中性粒細胞性炎癥以及在氣道嗜酸粒細胞性炎癥中均發(fā)揮了重要作用。IL-17家族成員中的IL-17A和IL-17F可分別激活p38 MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，誘導(dǎo)嗜酸粒細胞釋放趨化因子、增加促炎細胞因子的產(chǎn)生，以放大炎癥反應(yīng)[17]；同時，IL-17還能夠促進成纖維細胞、上皮細胞、靜脈內(nèi)皮細胞和氣道平滑肌細胞分泌腫瘤壞死因子-α、IL-8等趨化因子和炎癥細胞因子，促使這些因子在氣道大量積聚，刺激炎癥組織，擴大炎癥反應(yīng)，甚至造成機體的免疫炎性損害[18]。

IL-17在氣道重構(gòu)中也有一定的作用。由于長期的炎癥刺激，氣道組織反復(fù)發(fā)生損傷后修復(fù)，導(dǎo)致組織發(fā)生器質(zhì)性變化，這種變化稱為氣道重構(gòu)。氣道重構(gòu)是哮喘的重要病理特征，主要成因包括炎癥損傷、膠原蛋白沉積、成纖維細胞和杯狀細胞增多、腺體和平滑肌增生等。IL-17能夠刺激成纖維細胞分泌促纖維化因子、IL-6、集落刺激因子等細胞因子，有利于膠原蛋白的產(chǎn)生和沉積，并可促進細胞外基質(zhì)分解以及氣道平滑肌增生，為氣道纖維化創(chuàng)造條件[19]。同時，IL-17還可以通過參與胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2/MAPK信號通路，刺激氣道平滑肌細胞的增殖，加劇慢性炎癥細胞的組織浸潤，促進氣道重構(gòu)[20]。另外，由于IL-17對中性粒細胞的趨化作用，中性粒細胞發(fā)生活化后還會產(chǎn)生一種絲氨酸蛋白水解酶，能夠降解細胞外基質(zhì)成分中的彈性蛋白并促進氣道腺體的分泌，影響氣道和肺組織的正常結(jié)構(gòu)。IL-17能夠促進杯狀細胞的生成和黏蛋白基因MUC5AC、MUC5B的表達增加，從而有利于腺體增生和氣道黏液的分泌，并通過參與誘導(dǎo)氣道上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，使上皮細胞失去極性而呈現(xiàn)間質(zhì)表型，破壞了上皮細胞的有效屏障，促進了慢性炎癥持續(xù)進展，導(dǎo)致氣道組織反復(fù)發(fā)生損傷、修復(fù)[21]。

IL-17也可應(yīng)用于哮喘的治療。在西醫(yī)哮喘治療方面，糖皮質(zhì)激素是治療哮喘的常用藥之一，可以通過抑制IL-17表達發(fā)揮較強的抗炎作用，有效控制哮喘[22]。IL-17還可作為糖皮質(zhì)激素治療哮喘的抗炎評估指標，有助于哮喘患者的健康管理。梅道啟[23]的研究發(fā)現(xiàn)，吸入糖皮質(zhì)激素可以顯著降低哮喘患者血清IL-17水平。孟魯司特有擴張支氣管和抗炎作用，在治療兒童支氣管哮喘方面效果顯著。有學者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療的哮喘患者體內(nèi)的IL-17水平有所降低，但哮喘與IL-17的關(guān)系還有待進一步探討[24]。在中醫(yī)治療哮喘方面，黃芪多糖作為黃芪的主要活性成分，可通過影響輔助性T細胞(T helper cell，Th細胞)17/調(diào)節(jié)性T細胞之間的平衡，從而降低IL-17水平，發(fā)揮控制哮喘的作用[25]。在生物制劑治療哮喘方面，Brodalumab作為IL-17受體的靶向抑制劑，具有高度的選擇性，與IL-17受體結(jié)合可阻斷IL-17家族成員的生物學活性。臨床研究表明，Brodalumab可改善中重度哮喘患者的第一秒用力呼氣量，但是由于阻斷了部分IL-17信號通路，可能導(dǎo)致患者免疫功能的損害[26]。在臨床試驗過程中，Brodalumab對患者精神健康也會產(chǎn)生影響，因此，可否將其應(yīng)用于治療人類哮喘仍有待進一步商榷。

3 IL-37與哮喘的關(guān)系

IL-37是科學家在2000年模擬研究時發(fā)現(xiàn)的一種新型細胞因子。隨著后續(xù)的研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，IL-37與哮喘也可能存在一定關(guān)系。目前，已經(jīng)有學者發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期患者血清中的IL-37水平較低，且與免疫球蛋白E水平呈負相關(guān)；同時，IL-37在哮喘的氣道炎癥活動情況和疾病嚴重程度評估中均存在一定價值，表明IL-37可通過抑制炎癥反應(yīng)來控制哮喘的發(fā)生發(fā)展[27-28]。另外，有學者認為，IL-37在氣道重構(gòu)中也發(fā)揮了重要作用[29]。

IL-37在氣道炎癥反應(yīng)中具有抗炎作用。哮喘的形成機制涉及包括肥大細胞在內(nèi)的多種細胞類型，Nold等[30]發(fā)現(xiàn)，IL-37通過參與p38 MAPK活化通路抑制p38α MAPK蛋白激酶的活性，抑制肥大細胞分泌腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6和IL-8等促炎細胞因子，有利于哮喘的控制。Lunding等[31]對哮喘小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，IL-37下調(diào)了支氣管肺泡灌洗液和氣道組織中的嗜酸粒細胞水平，減輕了氣道炎癥反應(yīng)，并可顯著改善氣道高反應(yīng)性。Lunding等[32]研究發(fā)現(xiàn)，過敏性哮喘患者外周血單核細胞中的IL-37水平較健康者低，且IL-37可明顯改善哮喘患者的癥狀，證明IL-37有控制哮喘的作用，其主要機制為IL-37可以通過阻斷NF-κB和信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的活化，抑制Th2細胞的活性和Th2細胞因子的釋放，減弱Th2細胞控制的過敏性炎癥反應(yīng)；同時，該試驗還發(fā)現(xiàn)IL-37不能在IL-18受體基因敲除小鼠中發(fā)揮作用，但可以影響IL-18的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其作用機制主要為IL-37與IL-18的兩個氨基酸殘基結(jié)構(gòu)相似，可以競爭性地結(jié)合IL-18受體，并形成IL-18Rα/IL-37/IL-1R8復(fù)合體[33]；此外，IL-37還可以增強IL-18天然拮抗劑的效應(yīng)，從而抑制IL-18，減少了γ干擾素生成，以抑制IL-18相關(guān)炎癥反應(yīng)。有研究表明，IL-37可參與轉(zhuǎn)化生長因子-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與胞內(nèi)信號蛋白-Smad3相互作用并結(jié)合形成功能性復(fù)合物，使IL-37向細胞核轉(zhuǎn)移，起到抑制Toll樣受體釋放炎癥因子的作用[34]。

IL-37可能在氣道重構(gòu)中發(fā)揮作用，但目前關(guān)于這方面的研究較少。Conti等[35]經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)，IL-37可能通過調(diào)節(jié)成纖維細胞的水平抑制氣道重構(gòu)。Bcl-2基因是抑制凋亡的基因，有學者將IL-37導(dǎo)入體外培養(yǎng)的成纖維細胞發(fā)現(xiàn)，IL-37可能通過下調(diào)Bcl-2基因抑制成纖維細胞的生長，并誘導(dǎo)其凋亡，延緩氣道重構(gòu)[36]。Ding等[37]研究發(fā)現(xiàn)，IL-37在參與免疫炎癥反應(yīng)時能夠抑制促炎因子IL-6的表達，以影響成纖維細胞的生長過程和減少膠原蛋白的生成，從而抑制氣道重構(gòu)。同時，IL-37還能通過抑制纖維細胞催化因子的生成抑制成纖維細胞的生長。除了對成纖維細胞的作用外，IL-37還可以通過顯著提高上皮細胞的表達和降低間質(zhì)細胞的數(shù)量抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，阻止氣道發(fā)生重構(gòu)[33]。杯狀細胞是促進氣道重構(gòu)的重要細胞組分之一，有研究表明，IL-37可能在減少杯狀細胞的生成過程中發(fā)揮重要作用[31]。

IL-37與哮喘治療也有一定相關(guān)性。羅東娟[38]通過聯(lián)合檢測支氣管哮喘急性發(fā)作期患者入院時血清IL-37、降鈣素原、高敏C反應(yīng)蛋白的水平發(fā)現(xiàn)，細菌感染組降鈣素原、高敏C反應(yīng)蛋白水平明顯高于未感染組，而IL-37水平明顯低于未感染組，表明IL-37與降鈣素原、高敏C反應(yīng)蛋白聯(lián)合檢測有利于哮喘合并細菌感染患者的診斷，可為哮喘治療提供參考依據(jù)。在卵清蛋白哮喘小鼠治療模型中，IL-37可使促炎因子和血清免疫球蛋白E的水平下降，抑制樹突狀細胞活化，促進調(diào)節(jié)性T細胞增殖，表明IL-37基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細胞對哮喘有治療作用[39]。Zhu等[40]研究表明，IL-37可以抑制過敏性哮喘中的多種炎癥因子，對機體產(chǎn)生保護作用，從而緩解過敏性哮喘癥狀。然而，IL-37作為當前的新型細胞因子之一，與哮喘關(guān)系的臨床試驗還較少，目前尚未研制出相應(yīng)的靶向治療藥物。對于IL-37具體受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及與其他免疫因子相互作用的過程還需詳細探討，IL-37可能成為未來哮喘診斷、治療的新靶點。

4 小 結(jié)

哮喘是由多種因素引起的呼吸系統(tǒng)常見疾病，嚴重威脅人類的生命健康。IL-17、IL-37可能與哮喘的發(fā)生、發(fā)展以及治療均存在一定聯(lián)系，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力，IL-17在哮喘發(fā)病過程中起促進作用，而IL-37可以抑制哮喘的發(fā)生發(fā)展，對機體產(chǎn)生一定的保護作用。對IL-17、IL-37認識的不斷深入，不僅可以為哮喘等疾病的治療提供堅實的理論基礎(chǔ)，還對疾病診斷和病情評估具有重要意義。隨著現(xiàn)代科學技術(shù)的進步以及醫(yī)療水平的提高，IL-17和IL-37與哮喘的關(guān)系將得到進一步揭示，從而為疾病治療提供更廣闊的思路。