小柴胡顆粒的藥理學(xué)研究進(jìn)展

畢聰，鄭如文，江志強(qiáng)，張俊華，何逸禧，吳灝，姚宏亮，王永剛，劉宏

(1.廣州白云山光華制藥股份有限公司，廣東 廣州 510285；2.中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣東省中藥上市后質(zhì)量與藥效再評(píng)價(jià)工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510275；3.廣東省生物資源應(yīng)用研究所，廣東 廣州 510260)

小柴胡顆粒由柴胡、黃芩、姜半夏、黨參、生姜、甘草、大棗七味藥材制成，系廣州白云山光華制藥股份有限公司以經(jīng)典名方“小柴胡湯”為基礎(chǔ)，將大補(bǔ)元?dú)狻叭藚⒎健备臑榉稣钚啊包h參方”，并傳承古法研制而成。小柴胡顆粒具有解表散熱、舒肝和胃的功效，可用于外感病，邪犯少陽(yáng)證，癥見(jiàn)寒熱往來(lái)、胸脅苦滿、食欲不振、心煩喜吐、口苦咽干，2000年被收載進(jìn)入《中國(guó)藥典》，2011年入選廣東省非物質(zhì)文化遺產(chǎn)保護(hù)項(xiàng)目。小柴胡顆粒臨床應(yīng)用廣泛，在抗病毒、解熱抗炎、調(diào)節(jié)免疫、保肝護(hù)胃、降低激素副作用等方面作用顯著。

1 抗病毒

小柴胡顆粒具有廣泛的抗病毒功能，能夠有效抑制炎癥風(fēng)暴、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，被推薦用于防治“非典”“甲型流感”“登革熱”和“新型冠狀病毒”等病毒性感染引起的疾病。小柴胡顆粒發(fā)揮藥效的主要活性成分包括黃芩苷、黃芩素、槲皮素等黃酮類成分以及柴胡皂苷等皂苷類成分。臨床研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)表明，黃芩素可干擾流感病毒中后期mRNA的合成[1]，抑制登革熱病毒的感染性和復(fù)制性[2]；柴胡皂苷具有抗乙型肝炎病毒[3]、皰疹病毒[4]、流感病毒[5]的作用。

在治療病毒性感冒、上呼吸道感染、肺炎方面，小柴胡顆粒單用用藥能夠緩解發(fā)熱、鼻塞等癥狀，與其他藥物聯(lián)用可顯著縮短病程、增強(qiáng)療效。在治療感冒方面，李云靜[6]通過(guò)開(kāi)展體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)小柴胡顆粒方中柴胡、黃芩在有效抑制甲型流感病毒方面具有重要作用；小柴胡顆粒聯(lián)合奧司他韋可顯著縮短小兒流感發(fā)熱、咳嗽、扁桃體腫大等癥狀的緩解時(shí)間[7]；小柴胡顆粒結(jié)合外治法治療體虛風(fēng)寒感冒療效顯著，108例患者總有效率達(dá)到95%[8]；程榮珍等[9]結(jié)合臨床研究發(fā)現(xiàn)小柴胡顆粒治療感冒的總有效率略高于板藍(lán)根沖劑，且對(duì)病毒性感冒合并存在的上腹脹滿等消化道癥狀有明顯改善。小柴胡顆粒還可以用于治療上呼吸道感染，退熱起效時(shí)間和完全退熱時(shí)間與酚咖片相比更短，且患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+顯著升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP水平顯著降低[10]；小柴胡顆粒聯(lián)合蓮花清瘟膠囊治療流行性上呼吸道感染，治療效果明顯優(yōu)于常規(guī)治療[11-12]；上述研究顯示小柴胡顆粒治療上呼吸道感染效果顯著，其機(jī)制可能與增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)。在治療肺炎方面，李玲等[13]通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)篩選發(fā)現(xiàn)小柴胡顆粒治療病毒性肺炎的作用機(jī)制可能與改善肺間質(zhì)增寬、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡結(jié)構(gòu)破壞等相關(guān)；其主要活性成分黃芩苷可顯著治療大鼠卡氏肺孢子蟲肺炎，療效接近復(fù)方新諾明[14]；小柴胡顆粒聯(lián)合石膏湯和抗生素可治療小兒肺炎支原體肺炎，且可減輕抗生素伴隨的胃腸道反應(yīng)[15]。

2 調(diào)節(jié)免疫功能

小柴胡方具有和解少陽(yáng)，和胃降逆，扶正祛邪的功效，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫調(diào)節(jié)作用相契合。趙艷玲[16]采用常規(guī)治療聯(lián)合小柴胡顆粒治療心肌炎患者，結(jié)果表明，小柴胡顆粒能夠顯著增加患者的CD3+、CD4+、CD8+、NK水平。陳瑛[10]采用小柴胡顆粒治療上呼吸道感染，得出相同的研究結(jié)果。動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小柴胡顆粒能夠顯著降低免疫性血小板減少性紫癜(ITP)模型小鼠的脾臟指數(shù)、血小板抗體水平，升高CD3、CD4、CD4/CD8，下調(diào)IL-2，上調(diào)IL-10[17]。Matsuura等[18]研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡顆粒可通過(guò)調(diào)控B淋巴細(xì)胞影響其絲分裂活性、IFN誘導(dǎo)、IL-6水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。

病毒入侵與機(jī)體免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。病毒感染呼吸道上皮細(xì)胞后，首先啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答。NK細(xì)胞為固有免疫細(xì)胞，在流感病毒感染中可清除被病毒感染的細(xì)胞?；罨腘K細(xì)胞可產(chǎn)生IFN-γ，而IFN家族可通過(guò)作用于細(xì)胞表面受體使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，具有抗病毒、影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，調(diào)節(jié)免疫功能等多方面的生物活性。IFN-γ還可促進(jìn)NK細(xì)胞活性，促進(jìn)抗原呈遞，提高巨噬細(xì)胞溶酶體活性。小柴胡顆粒能夠顯著增加NK細(xì)胞水平，促進(jìn)IFN誘導(dǎo)，進(jìn)而調(diào)控機(jī)體免疫功能，起到增強(qiáng)機(jī)體清除病毒的作用。CD3是成熟T淋巴細(xì)胞的表面抗原，可與T細(xì)胞抗原受體相連，參與T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；CD4+T是輔助性T淋巴細(xì)胞(Th細(xì)胞)，該類細(xì)胞對(duì)機(jī)體的特異性免疫和非特異性免疫均具有重要調(diào)節(jié)作用，包括協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生IgG、IgA、IgM等抗體、促進(jìn)其他T細(xì)胞分化成熟、增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染作用等；CD8+T細(xì)胞是抑制/殺傷性T淋巴細(xì)胞(Tc細(xì)胞)，主要功能是特異性直接殺傷靶細(xì)胞。CD4/CD8比值則能反映機(jī)體的免疫狀態(tài)，比值升高表征機(jī)體免疫功能的增強(qiáng)。小柴胡顆?？梢燥@著升高CD3、CD4、CD4/CD8，表明小柴胡顆粒可能通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、Th細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞和Tc細(xì)胞增殖分化，產(chǎn)生抗體和其他免疫分子，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的非特異性免疫和特異性免疫，改善機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)抗病毒能力。

3 解熱抗炎

臨床研究表明，小柴胡顆粒具有顯著退熱療效，可顯著抑制炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞表達(dá)、降低促炎因子水平相關(guān)。王寬等[19]發(fā)現(xiàn)，小柴胡顆粒聯(lián)合鹽酸氨溴索霧化治療急性發(fā)作期的慢性支氣管炎，能顯著地縮短癥狀消失時(shí)間，改善患者的肺功能，提高其臨床療效，其機(jī)制可能與降低血清IL-6、IL-8、TFN-α水平有關(guān)。IL-6、IL-1與病毒感染所致的高熱密切相關(guān)，小柴胡顆?？山档推渌骄徑獍l(fā)熱癥狀。張旭等[20]發(fā)現(xiàn)，小柴胡顆粒對(duì)重度全身性感染患者急性腎損傷具有顯著作用，可降低機(jī)體炎癥介質(zhì)水平、改善組織器官灌注，其機(jī)制可能與降低CRP、TNF-α、IL-6、Cystatin C、Creatinine含量，同時(shí)升高血清CD3+T、CD4+T、CD8+T水平有關(guān)。此外，小柴胡顆粒還可通過(guò)調(diào)控垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，發(fā)揮內(nèi)源性激素樣作用和非激素樣抗炎作用，其與激素合用可增強(qiáng)抗炎能力、拮抗激素對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制[21]。

4 保肝、護(hù)胃

小柴胡顆?？捎糜谥委熞腋巍⒈透窝?、重型肝炎和肝硬化在內(nèi)的肝病[22-23]，其作用可能通過(guò)調(diào)控AST、ALT、 TGFβ、HYP水平，改善肝纖維化面積[24-25]，促進(jìn)外周血單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-12相關(guān)[26]。IL-12是維持機(jī)體正常防御和生物調(diào)節(jié)的重要細(xì)胞因子，對(duì)于提高機(jī)體免疫、保護(hù)肝臟組織具有重要作用。賈為壹等[27]發(fā)現(xiàn)小柴胡顆?？赏ㄟ^(guò)上調(diào)Nrf2 信號(hào)通路上下游分子表達(dá)，對(duì)硫代乙酰胺(TAA)致急性肝損傷大鼠起到治療作用。由此推測(cè)，小柴胡顆粒護(hù)肝的機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)、提高免疫力、保護(hù)肝細(xì)胞相關(guān)。小柴胡顆粒以和解少陽(yáng)為主，輔以燥濕、健脾、活血、養(yǎng)陰、和胃等方法，用以治療脾胃病。方向前[28]采用小柴胡顆粒聯(lián)合莫沙必利與奧美拉唑在臨床中治療胃食管反流，結(jié)果表明加用小柴胡顆粒對(duì)治療胃食管反流療效具有顯著的促進(jìn)作用。

5 與激素聯(lián)用

激素具有強(qiáng)大的抗炎、抗休克、抗過(guò)敏作用，但大量、長(zhǎng)期使用可能會(huì)引起骨質(zhì)疏松、應(yīng)激性潰瘍、皮質(zhì)醇增多等多種副作用[29]。小柴胡顆粒及其相關(guān)制劑與激素聯(lián)用可提高治療效果、縮短治療時(shí)間、保護(hù)肝腎功能，具有降低激素副作用、同時(shí)逆轉(zhuǎn)激素抵抗性的作用。在腎移植術(shù)后出現(xiàn)耐激素性急性排斥反應(yīng)患者的治療上，輔助應(yīng)用小柴胡沖劑，可提高外周血淋巴細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)的激素抵抗性[30]。在治療原發(fā)性血小板減少性紫癜患者時(shí)，加味小柴胡顆粒與潑尼松聯(lián)合用藥，既能增強(qiáng)止血、延長(zhǎng)有效期，又能減輕潑尼松副作用，起效更快、激素使用量更低[31]。

6 其他

小柴胡顆粒的臨床適用范圍除“解表散熱，舒肝和胃”主治功能外，還可用于經(jīng)期外感、橋本氏甲狀腺炎、抑郁癥、癌癥、營(yíng)養(yǎng)性貧血等疾病的治療。賈魯棟[32]發(fā)現(xiàn)小柴胡顆粒與逍遙丸聯(lián)用可顯著降低橋本氏患者的甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體濃度，臨床療效優(yōu)于硒酵母膠囊；與酚麻美敏片相比，小柴胡顆粒治療可顯著升高經(jīng)期外感病及發(fā)熱的總有效率和痊愈率，3個(gè)月內(nèi)發(fā)病率顯著降低[33-34]；小柴胡顆粒能夠顯著提高舒比利片治療軀體形式障礙的療效，降低副作用，而軀體形式障礙被認(rèn)為是與心理因素相關(guān)的精神障礙[35]；在治療肺癌方面，小柴胡顆?？梢种菩∈竽[瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移，提高NK細(xì)胞殺傷活性，調(diào)控細(xì)胞因子水平，從而提高抑制腫瘤生長(zhǎng)并提高生存率；小柴胡顆粒含有鐵、鎂、鋅、錳等微量元素[36]，可改善小兒營(yíng)養(yǎng)性貧血[37]。

7 小結(jié)與展望

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，小柴胡顆粒具有廣泛的抗病毒作用，可以顯著抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，改善肝炎和肝纖維化，保護(hù)胃黏膜并促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，與激素聯(lián)用可降低激素副作用、逆轉(zhuǎn)激素抵抗性、提高治療有效率。當(dāng)前，小柴胡顆粒在臨床上主要適用人群為成人，在兒科用藥領(lǐng)域方面有待進(jìn)一步研究。本文為小柴胡顆粒的作用機(jī)制研究、臨床推廣及二次開(kāi)發(fā)提供了參考。