羥考酮術后鎮(zhèn)痛的研究進展

劉穎，朱麗潔，張中軍

(暨南大學第二臨床醫(yī)學院 深圳市人民醫(yī)院麻醉科，廣東 深圳 518020)

疼痛是一種不愉快的情感體驗，伴隨著組織損傷，是自我保護的反射機制，同時也是手術后常見的反應。術后疼痛多為很強的急性疼痛，不僅引起患者身體不適和心理創(chuàng)傷，而且還導致其內分泌系統(tǒng)的改變，引起肺部等并發(fā)癥。手術后切口疼痛導致應激反應，會影響患者切口愈合及術后康復，延長住院時間。為了減少患者術后痛苦，降低術后并發(fā)癥以及術后應激反應的發(fā)生率，要做到充分的術后鎮(zhèn)痛，以縮短患者手術后的恢復期和觀察期，促進患者早日出院[1]。目前阿片類藥物是臨床工作中最常用于術后自控鎮(zhèn)痛的藥物，而羥考酮作為強效阿片類藥物，是臨床中應用較多、止痛效果較好的藥物，主要用于治療癌痛和急、慢性非癌性疼痛，同時也可用于急性或慢性的術后鎮(zhèn)痛[2]。羥考酮是一種半合成藥物，與嗎啡的鎮(zhèn)痛效果及不良反應基本一致，但獲得相同止痛效果的口服劑量僅是嗎啡的一半，藥物劑量少能避免一些不良反應，是腎功能不全和重癥患者鎮(zhèn)痛的最佳選擇。羥考酮上市時間較短，我國的臨床應用經驗較少。羥考酮的藥理學以及在術后鎮(zhèn)痛、癌性疼痛等方面的應用已經有一定的研究成果，現就羥考酮術后鎮(zhèn)痛的研究進展予以綜述。

1 羥考酮藥理學

1.1純激動劑阿片類鎮(zhèn)痛藥 羥考酮是一種人工半合成的強效阿片類藥物，由生物堿蒂巴因植物衍生物中提取制成。羥考酮為純阿片μ和κ受體激動藥，主要作用部位為中樞神經系統(tǒng)的μ阿片受體和κ阿片受體，產生鎮(zhèn)痛作用，其次作用于平滑??；除此之外，還產生抗焦慮、欣快感等作用以及呼吸抑制、便秘、瞳孔縮小、嗜睡等不良反應[3]。羥考酮的μ受體激動作用與其他阿片類受體(如嗎啡)相當，但羥考酮對于κ受體的激動作用強于其他阿片類藥物，已有研究表明，κ阿片受體與腹腔內臟器的牽扯痛相關，興奮κ阿片受體也可產生抗傷害的作用[4-5]。κ阿片受體除了產生鎮(zhèn)痛作用外，還會產生定向力障礙、利尿等表現，并且對呼吸及心血管系統(tǒng)的擾亂小。

1.2藥動學 羥考酮是一種弱堿，藥物解離常數為8.5，其脂溶性主要與血清蛋白結合，與嗎啡類似，但是兩者的脂溶性都低于芬太尼[6]。羥考酮目前有控緩釋片劑、注射劑、栓劑等劑型，通過口服、皮下和靜脈注射以及直腸、硬膜外和鼻腔等途徑給藥[7]。羥考酮口服吸收充分，生物利用度高，是嗎啡的3～4倍[8]。Olkkola等[8]通過研究發(fā)現，靜脈注射羥考酮起效快，可迅速達到血腦平衡。臨床用藥資料顯示，當靜脈注射羥考酮時，其鎮(zhèn)痛效果與嗎啡相當或為嗎啡的1.5倍[9]。

1.3藥物代謝過程 羥考酮主要經過肝臟代謝，在首關代謝過程中，大部分通過N-去甲基化被代謝成去甲羥考酮，其鎮(zhèn)痛作用明顯弱于羥考酮；也可經過O-去甲基化成為羥嗎啡酮，其效力估計為羥考酮的14倍[10]。盡管具有鎮(zhèn)痛活性，但在口服羥考酮后，羥嗎啡酮在血漿中濃度很低，其濃度比羥考酮在血漿中的濃度低。相關研究表明，羥考酮是口服羥考酮后的主要藥理活性劑，而不是羥嗎啡酮[11]。羥考酮的進一步代謝通過6-酮還原為6-羥基可待因的方式進行，并與葡糖醛酸結合，其代謝產物也經腎排泄，當腎衰竭或肝功能低下的患者使用羥考酮時，患者對藥物代謝和清除的能力降低，使羥考酮在體內的殘存量增加，所以此類患者要減少劑量甚至不用[10]。

2 羥考酮術后鎮(zhèn)痛的臨床應用

2.1術后內臟疼痛 腹腔鏡手術已被各科室廣泛使用，與開腹手術相比，其優(yōu)點是對患者創(chuàng)傷小、術后恢復快。但人工氣腹對腹膜和膈肌的牽拉刺激以及手術操作等原因，導致腹腔鏡手術術后不僅切口疼痛，內臟及軀體放射痛也明顯。內臟痛是由機械性牽拉、痙攣、炎癥以及手術刺激所致，是感覺傳入神經刺激內臟器官活動的結果，空腔臟器壁上的感受器對牽拉性和擴張性刺激十分敏感。有研究發(fā)現，κ阿片受體可能在內臟傳入纖維中是唯一的，介導κ阿片受體的激動抑制了傷害刺激傳入大腦的途徑，從而產生鎮(zhèn)痛作用[12]。

許多研究表明，羥考酮是雙μ和κ阿片受體激動藥，與其他阿片類藥物相比更能緩解內臟痛[2,6,13]。吳周全等[14]研究發(fā)現，對于腹部手術后急性疼痛的抑制作用，在縫皮關腹前靜脈給予0.1 mg/mL羥考酮，能達到最佳的鎮(zhèn)痛效果，不僅可減弱腹部手術后疼痛感，還不影響患者麻醉術后蘇醒。有大量研究從藥物安全性、有效性及鎮(zhèn)痛效果等方面將羥考酮與嗎啡進行比較，武春銀等[15]探討羥考酮在全身麻醉中腹部手術患者術后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，并與嗎啡相比較，該研究將60例行全身麻醉下腹部手術的患者隨機分為兩組，結果表明，兩組各時間點視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)和補救鎮(zhèn)痛率比較差異無統(tǒng)計學意義，但羥考酮組術后不良反應發(fā)生率顯著低于嗎啡組，羥考酮組鎮(zhèn)痛滿意度也較高。由此可知，羥考酮與嗎啡的鎮(zhèn)痛效果相當，但其滿意度和不良反應發(fā)生率均優(yōu)于嗎啡。因羥考酮有藥物用量少、不良反應少的優(yōu)勢，治療時可多使用羥考酮。術后鎮(zhèn)痛是否成功，不僅與藥物本身的鎮(zhèn)痛效果有關，也與患者滿意度相關。此試驗的研究結果與錢祖超等[16]和趙艾華等[17]的研究結果基本一致。

另有研究表明，女性對于術后疼痛的耐受度更差，對疼痛感更為敏感，導致女性患者術后焦慮增加，嚴重影響其預后，延長住院時間[18-19]。與男性相比，女性專屬的手術為婦科宮腔鏡、子宮附件手術以及宮外孕等急診手術。申軍梅等[20]將美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ或Ⅱ級的60例婦科腔鏡患者隨機平均分為兩組，在手術結束前15 min靜脈分別給予羥考酮0.1 mg/kg和地佐辛5 mg，而且給予相同的止吐藥，整個麻醉誘導和維持都采用靶控輸注，同時記錄患者蘇醒期躁動評分以及術后各時間點的VAS評分，如果VAS>40分，給予曲馬多鎮(zhèn)痛補救，記錄補救患者例數，術后嘔吐、呼吸抑制等不良反應的情況；結果表明，兩組蘇醒期躁動評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，羥考酮組只在術后2 h、4 h靜息VAS評分低于地佐辛組(P<0.05)，其他時間點兩者之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而羥考酮組只有惡心的發(fā)生率高于地佐辛組，其他不良反應和鎮(zhèn)痛補救例數差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此研究表明，羥考酮的術后鎮(zhèn)痛作用強于地佐辛，地佐辛是阿片類受體激動和拮抗藥，也是臨床上常用的止痛藥。雖然羥考酮鎮(zhèn)痛效果強于地佐辛，但是羥考酮術后惡心發(fā)生率高，需要警惕，及時使用止吐藥。研究調查顯示，在女性生殖器官腫瘤中宮頸癌是最常見的，宮頸癌根治術是主要的治療方法，但手術操作刺激導致患者疼痛是術后主要的并發(fā)癥[21]。葉秀萍[22]比較羥考酮和枸櫞酸舒芬太尼用于宮頸癌根治術后患者靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)泵的療效，結果顯示，術后12 h羥考酮組疼痛數字評分顯著低于枸櫞酸舒芬太尼組(P<0.05)，其他時間點差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而羥考酮組不良反應發(fā)生率顯著低于枸櫞酸舒芬太尼組(P<0.05)；兩者產生相同鎮(zhèn)痛效果時，羥考酮所需藥物劑量更小，不良反應發(fā)生率更低。此外，門診人工流產手術目前也有采用丙泊酚復合羥考酮的報道，既安全，鎮(zhèn)痛效果又確切，是一種新的麻醉選擇[23]。

2.2癌癥疼痛 癌癥晚期常伴有疼痛的發(fā)生，癌癥患者的晚期生活質量主要取決于癌痛的程度，伴有癌痛的患者生活質量極差，充分鎮(zhèn)痛對癌痛患者十分關鍵。劉金玉[24]在治療62例中重度癌痛患者時使用了羥考酮，總疼痛緩解率接近94%，其中重度疼痛感緩解率可達91%，中度疼痛緩解率可達100%，并且不良反應少，證明羥考酮可成為臨床工作中緩解中至重度癌痛的首選，已超過傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物嗎啡。癌癥手術的術后鎮(zhèn)痛羥考酮同樣具有很好的效果，周萍[25]研究食管癌根治術術后鎮(zhèn)痛效果，將羥考酮、嗎啡和生理鹽水3組進行比較，結果顯示，羥考酮和嗎啡組靜脈鎮(zhèn)痛效果均滿意，并不延長患者的麻醉蘇醒時間，其中羥考酮組不良反應發(fā)生率更低。由于此手術過程中插入雙腔氣管導管，較單腔導管內徑粗，在蘇醒期時拔管對患者的氣管產生的刺激是整個圍手術期中較大的應激，再加上開胸的疼痛感和手術過程中吸痰等刺激，若鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果不佳，必然引起患者恢復期血壓、心率增加，甚至會引起嚴重的心血管疾病[26]。除此之外，由于人們飲食結構的變化，消化道腫瘤的發(fā)生率也在逐年升高，其中男性以胃癌多見，女性則是以結直腸癌多見[27]。直腸癌在臨床上處理方法以手術治療為主。有研究就硬膜外給予羥考酮對直腸癌患者術后疼痛進行分析，結果表明，硬膜外給藥也能起到較好的鎮(zhèn)痛效果，患者滿意度高，且不良反應少[28]。同時，有研究發(fā)現，羥考酮經硬膜外給藥遠不如靜脈給藥產生的鎮(zhèn)痛效果好[29]，臨床工作中還是采取靜脈給藥為主。癌癥晚期治療的任務主要是提高患者的生存質量，減少患者的疼痛感，目前最佳藥物為羥考酮。

2.3特殊人群的應用 隨著人們生活水平的提高，胎兒的發(fā)育也相對較快，剖宮產率越來越高。孕婦行剖宮產后，傷害性疼痛為主要的急性疼痛，疼痛感不但源自手術切口，在分娩過程中產生的宮縮反應也帶來巨大的疼痛感，并且有的產婦分泌乳汁也產生類似乳腺增生的疼痛感，多種疼痛感疊加在一起不僅難以耐受，而且影響產婦的心理狀態(tài)，增加產后抑郁的可能性。李勇曉[30-31]將羥考酮分別與布托啡諾和舒芬太尼對產科手術術后的鎮(zhèn)痛效果進行比較，兩次研究得出的結論基本一致，即羥考酮用于產科手術術后鎮(zhèn)痛較其他兩種藥物的鎮(zhèn)痛效果更顯著，產生的不良反應更少，對產婦來說較為安全。血漿濃度受到年齡的影響，與年輕受試者相比，老年人的血漿濃度增加了15%[10]。

老年人一般身體較為虛弱，術后發(fā)生疼痛引發(fā)機體過度應激反應影響其預后，加上老年人基本都合并某些基礎疾病(如心腦血管系統(tǒng)疾病)，若術后發(fā)生疼痛會引起機體釋放炎癥介質，造成心血管疾病和內分泌系統(tǒng)紊亂。謝麗霞等[32]將60例年齡為65～80歲行結腸癌根治術術后采用PCIA泵的老年患者隨機平均分為羥考酮組和嗎啡組，羥考酮組鎮(zhèn)痛泵配方為羥考酮1 mg/kg+托烷司瓊8.96 mg，稀釋至120 mL；嗎啡組鎮(zhèn)痛泵配方為地佐辛1 mg/kg+托烷司瓊8.96 mg，稀釋至120 mL，并記錄患者術后各時間點靜息及咳嗽時VAS評分、患者手術后消化道功能恢復時間和術后48 h鎮(zhèn)痛泵按壓次數以及不良反應的發(fā)生情況，結果顯示，羥考酮組在術后各時間點的VAS評分顯著低于嗎啡組(P<0.05)，并且術后48 h PCIA次數也較少(P<0.05)，羥考酮組術后消化功能恢復情況較嗎啡組好(P<0.05)，且惡心嘔吐發(fā)生率低。綜上研究結果說明，羥考酮對老年結腸癌患者的鎮(zhèn)痛效果顯著，不良反應少，并且使消化道功能恢復時間縮短。但由于老年人的特殊性需慎用，從最小劑量開始滴定。連祥基等[33]發(fā)現羥考酮用于老年患者術后鎮(zhèn)痛的效果顯著。

另外，小兒患者對疼痛耐受較差，術后鎮(zhèn)痛效果不佳時，可能會對其身心健康發(fā)展產生負面影響。扁桃體摘除術為小兒最常見的手術，有研究發(fā)現，小兒扁桃體摘除術術后鎮(zhèn)痛效果羥考酮組顯著強于生理鹽水對照組，PCIA泵術后按壓次數也顯著少于對照組，但其呼吸抑制發(fā)生率高，而惡心嘔吐發(fā)生率并無明顯差異[34]。有研究發(fā)現，小兒無痛胃鏡術中應用羥考酮的鎮(zhèn)痛效果顯著[35]。影響小兒術后鎮(zhèn)痛效果獨有的障礙包括大腦皮質發(fā)育不完善、對疼痛的敏感性高、身體器官功能發(fā)育不完善、代償能力較差以及肝腎功能發(fā)育不成熟、血漿蛋白水平低、蛋白結合能力差、血漿游離藥物濃度高、易引起鎮(zhèn)靜過度或呼吸抑制等。因此，對小兒疼痛程度的評估困難，給術后鎮(zhèn)痛增加了難度，探尋安全有效的術后鎮(zhèn)痛方法對小兒患者十分必要。

3 小 結

羥考酮為臨床工作中唯一可使用的雙阿片類受體藥物，具有緩解內臟痛明顯、給藥起效快、對患者的免疫抑制作用小等優(yōu)點。但羥考酮上市時間短，我國的臨床使用經驗還較少。相信隨著對羥考酮臨床研究的進一步加深，在未來的臨床工作中會有更廣泛的應用。不應單一關注羥考酮靜脈注射劑，也可研究其控釋片及速釋片。同時，羥考酮也有與其他阿片類藥物類似的不良反應。有研究表明，羥考酮具有導致藥物成癮性和濫用的危險，但不引起患者精神欣快等不良反應[14]。在關注羥考酮藥物濫用可能性的同時，也要正確認識到其在疼痛治療中不可替代的地位。