非甾體抗炎藥相關(guān)性腸病的臨床診斷及藥物治療進(jìn)展

徐家橋，王景杰

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，西安 710038)

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)已被證實(shí)具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用，是許多患者首選的鎮(zhèn)痛藥[1]。雖然聯(lián)合抑酸治療可顯著減少NSAIDs相關(guān)的胃-十二指腸并發(fā)癥，但更多的遠(yuǎn)端小腸并發(fā)癥卻未受到重視[2]。這主要是因?yàn)樾∧c黏膜損害檢查往往超出常規(guī)內(nèi)鏡檢查的范圍，而小腸鏡由于操作復(fù)雜、費(fèi)用較高未能大面積普及推廣。盡管從20世紀(jì)80年代起NSAIDs相關(guān)性腸病就被認(rèn)識(shí)，但小腸損傷真正被重視是源于本世紀(jì)初膠囊內(nèi)鏡及雙氣囊小腸鏡的發(fā)展[3-7]，但NSAIDs相關(guān)性腸病的診斷仍然很困難。有報(bào)道顯示，在短期NSAIDs使用者中小腸損傷發(fā)病率為53%～80%，而長(zhǎng)期應(yīng)用后(>3個(gè)月)估計(jì)患病率為50%～71%[8-12]。大量的膠囊內(nèi)鏡檢查研究已經(jīng)證明，NSAIDs小腸損傷在聯(lián)合抑酸治療的健康受試者中發(fā)病率高達(dá)55%～75%[8-10,13]。這說(shuō)明在傳統(tǒng)認(rèn)為胃腸道并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低的患者群體中，小腸損傷的發(fā)生率較高，因此識(shí)別小腸并發(fā)癥的高危人群至關(guān)重要?，F(xiàn)就NSAIDs相關(guān)性腸病的臨床診斷及藥物治療進(jìn)展予以綜述。

1 NSAIDs相關(guān)性腸病的臨床表現(xiàn)

NSAIDs通常是間斷性用藥，臨床醫(yī)師要對(duì)相關(guān)并發(fā)癥保持警惕。小腸損傷可表現(xiàn)為隱匿性胃腸病并發(fā)癥(包括缺鐵性貧血、出血)、因蛋白質(zhì)丟失引起的營(yíng)養(yǎng)不良、腸狹窄、小腸隔膜樣疾病或嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性腹痛、穿孔等。

1.1缺鐵性貧血 缺鐵是貧血的一個(gè)常見(jiàn)原因，顯性或隱性失血是缺鐵性貧血的主要原因。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs誘發(fā)黏膜病變進(jìn)而導(dǎo)致小腸糜爛和潰瘍，引起隱匿性失血(2～10 mL/d) ，干擾腸內(nèi)鐵的吸收[14-15]。因此，對(duì)無(wú)法解釋的缺鐵性貧血，NSAIDs腸病仍是一種重要的病因。一項(xiàng)研究顯示，與非選擇性環(huán)加氧酶(cyclooxygenase，COX)抑制劑相比，應(yīng)用COX-2抑制劑的人群中，包括小腸失血在內(nèi)的隱匿性胃腸源性貧血的臨床癥狀更少[16]。表明選擇性COX-2抑制劑可能優(yōu)于非選擇性COX抑制劑，甚至優(yōu)于非選擇性COX抑制劑與酸抑制聯(lián)合使用。在少數(shù)病例中，較深的黏膜潰瘍也可以通過(guò)侵蝕周圍的血管系統(tǒng)而導(dǎo)致嚴(yán)重出血，穿透性潰瘍導(dǎo)致穿孔仍然是胃十二指腸并發(fā)癥的一個(gè)典型癥狀，遠(yuǎn)端胃腸道并發(fā)癥在服用NSAIDs的人群中十分常見(jiàn)[17-20]。通過(guò)對(duì)713具尸體的解剖發(fā)現(xiàn)，在非特異性小腸潰瘍患者中有NSAIDs使用史者約占8.4%，而在無(wú)NSAIDs使用史病例中非特異性小腸潰瘍僅為0.6%[21]。值得注意的是，嚴(yán)重的NSAIDs相關(guān)并發(fā)癥(如穿孔或出血)的發(fā)生率在治療中并未顯著降低[15]，提示與NSAIDs的持續(xù)應(yīng)用密切相關(guān)。

1.2蛋白丟失性腸病 NSAIDs相關(guān)的蛋白丟失性腸病主要表現(xiàn)為胃腸黏膜損傷導(dǎo)致大量的蛋白質(zhì)丟失，有較高的發(fā)病率。雖然長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs治療的患者中有75%的小腸炎癥與蛋白丟失性腸病有關(guān)，但臨床癥狀明顯的蛋白丟失性腸病的發(fā)生率很低[14,22]。雖然表現(xiàn)為低蛋白血癥，并伴有明顯的營(yíng)養(yǎng)不良和微量營(yíng)養(yǎng)素缺陷，但蛋白丟失性腸病仍面臨診斷與治療的挑戰(zhàn)[14,23]。蛋白丟失性腸病診斷的必要條件是有無(wú)法解釋的低蛋白血癥 (血清白蛋白<30 g/L)，并有長(zhǎng)期服用NSAIDs的治療史。收集24 h糞便檢測(cè)血清α-1抗胰蛋白酶可以用于蛋白丟失性腸病的診斷。

1.3NSAIDs誘發(fā)的腸道狹窄和小腸隔膜樣疾病 小腸狹窄仍是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥，并且?guī)缀踔慌cNSAIDs治療有關(guān)。Maiden等[11]應(yīng)用膠囊內(nèi)鏡研究發(fā)現(xiàn)，120例長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs治療的患者中有2%出現(xiàn)隔膜樣狹窄。小腸隔膜狹窄缺乏正式的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，被認(rèn)為是NSAIDs治療中的一種病理過(guò)程。NSAIDs相關(guān)的炎性狹窄被認(rèn)為與黏膜和黏膜下纖維化有關(guān)，黏膜可出現(xiàn)特異性網(wǎng)格狀、隔膜樣改變，伴有管腔狹窄，易引起梗阻癥狀，嚴(yán)重者甚至穿孔[24]。盡管小腸隔膜式狹窄可發(fā)生于整個(gè)胃腸道，但多發(fā)于遠(yuǎn)端小腸(回腸多于空腸)，且常在回腸近端發(fā)現(xiàn)若干狹窄[25]。雖然用藥時(shí)間仍然是小腸隔膜式狹窄進(jìn)展的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，但I(xiàn)shihara等[26]發(fā)現(xiàn)，美洛昔康能夠使含有CYP2C9*3基因的患者患病風(fēng)險(xiǎn)增加。內(nèi)鏡球囊擴(kuò)張術(shù)或針刀電切術(shù)可能適用于孤立的隔膜式狹窄，但這種方法通常在多發(fā)病變時(shí)效果較差。對(duì)于經(jīng)內(nèi)鏡治療證明是難治性的、病變廣泛的或不能排除潛在腫瘤的患者，應(yīng)采取手術(shù)干預(yù)措施。

2 NSAIDs相關(guān)性腸病的臨床診斷

2.1NSAIDs服用史 包括NSAIDs在內(nèi)的非處方藥物的使用經(jīng)常被關(guān)注，特別是在合并風(fēng)濕性疾病的情況下[27]。研究發(fā)現(xiàn)，在53%～80%的健康志愿者中，兩周短療程的NSAIDs會(huì)導(dǎo)致小腸損傷，說(shuō)明即使是短期服用也會(huì)導(dǎo)致黏膜損傷[9-10,12]。目前NSAIDs停藥與黏膜損傷消退之間的時(shí)間間隔仍不明確，病變?cè)谕Ｋ幒?8個(gè)月仍然存在[28]。提示，明確詳細(xì)的NSAIDs使用史非常重要。

2.2核成像技術(shù) 在111In標(biāo)記的中性粒細(xì)胞造影中觀察到的小腸炎癥局部位點(diǎn)，已經(jīng)被證明與99Tcm標(biāo)記的出血位點(diǎn)相關(guān)，證實(shí)炎癥部位與活動(dòng)性失血有關(guān)[14]。然而，核成像技術(shù)的廣泛應(yīng)用受到其成本和臨床可用性的限制。

2.3糞便鈣衛(wèi)蛋白 糞便鈣衛(wèi)蛋白是一種非侵襲性、非特異性的腸道炎癥標(biāo)志物。糞便鈣衛(wèi)蛋白升高與111In的糞便排泄相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs的患者中，糞便鈣衛(wèi)蛋白水平升高，可能與NSAIDs誘發(fā)的黏膜損傷的患病率相關(guān)[29]。

2.4膠囊內(nèi)鏡和雙氣囊小腸鏡 內(nèi)鏡下小腸可表現(xiàn)為特異性黏膜網(wǎng)格化改變，并伴有隔膜樣狹窄以及其他非特異性黏膜病變，包括絨毛喪失、黏膜糜爛、瘀點(diǎn)、潰瘍甚至活動(dòng)性出血等[30-31]。膠囊內(nèi)鏡和雙氣囊小腸鏡是評(píng)價(jià)非診斷性胃鏡和結(jié)腸鏡檢查后NSAIDs相關(guān)小腸并發(fā)癥的有用的二線檢查。NSAIDs相關(guān)的隔膜狹窄是引起膠囊滯留的最常見(jiàn)原因之一，因此對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮使用通暢性膠囊內(nèi)鏡[32-33]。順行雙氣囊小腸鏡可評(píng)估近端2/3的小腸，而逆行雙氣囊小腸鏡可評(píng)估遠(yuǎn)端1/3的小腸，因此侵入性檢查前的病灶定位很有必要。

2.5CT腸成像和磁共振腸成像 NSAIDs引起的狹窄，由于長(zhǎng)度較短，在橫斷面成像上對(duì)診斷是一個(gè)挑戰(zhàn)，只有在高度狹窄伴典型的近端小腸擴(kuò)張時(shí)才比較明顯[25,34]。雖然與傳統(tǒng)小腸成像相比，CT腸成像和磁共振腸成像可以更好地顯示異常，但識(shí)別非NSAIDs相關(guān)的狹窄小腸仍具有挑戰(zhàn)性，需要較明確的臨床指征。有許多特征可以幫助區(qū)分NSAIDs和克羅恩病相關(guān)的狹窄。與NSAIDs相關(guān)的典型性狹窄較短，表現(xiàn)為對(duì)稱性管腔狹窄，可在多種情況下發(fā)生，通常不累及末端回腸；而克羅恩病典型表現(xiàn)為病變腸段較長(zhǎng)，常累及回腸末端，表現(xiàn)為不規(guī)則間斷性黏膜病變[25,34]。腸內(nèi)造影術(shù)也有助于在進(jìn)行膠囊內(nèi)鏡檢查前對(duì)有較高的膠囊潴留風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行分層，特別是在懷疑高度狹窄的情況下。雖然NSAIDs相關(guān)的狹窄可能表現(xiàn)出病理特征(如黏膜隔膜樣)，但有時(shí)它們?cè)谂R床和影像學(xué)上與克羅恩病仍難以區(qū)分。因此，仍需要完整的病史以及組織學(xué)證據(jù)來(lái)區(qū)分這兩種情況。同時(shí)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到NSAIDs是炎癥性腸病發(fā)病或復(fù)發(fā)的潛在誘因，而多達(dá)25%的患者使用NSAIDs可能會(huì)加重潛在的炎癥性腸病[35-38]。

3 NSAIDs相關(guān)性腸病的防治手段

目前還沒(méi)有專門(mén)設(shè)計(jì)或批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療NSAIDs相關(guān)性腸病的方法。質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑常與NSAIDs聯(lián)用，但僅對(duì)降低胃-十二指腸損傷的發(fā)生率有效。一些用于預(yù)防NSAIDs相關(guān)小腸損傷的藥物已經(jīng)被研究，并取得了不同程度的成功。但大多數(shù)研究集中在短期高劑量NSAIDs應(yīng)用于無(wú)癥狀患者的治療，很少有研究能充分說(shuō)明長(zhǎng)期預(yù)防在NSAIDs相關(guān)的小腸并發(fā)癥中的有效性。

3.1瑞巴派特 增加小腸血流量、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞前列腺素及維持緊密連接是近年藥物機(jī)制研究的重點(diǎn)[39]。在與NSAIDs聯(lián)用時(shí)，瑞巴派特和米索前列醇可預(yù)防小腸損傷并有助于黏膜愈合[12,40]。瑞巴派特由于較小的不良反應(yīng)以及同時(shí)提供足夠的胃-十二指腸和小腸保護(hù)的能力往往作為首選藥物[41-43]。其他藥物(如香葉酮)與抑酸療法聯(lián)合使用時(shí)，也顯示出對(duì)黏膜損傷的保護(hù)作用，但尚未找到其促進(jìn)黏膜愈合的相關(guān)證據(jù)。

3.2抗生素 應(yīng)對(duì)NSAIDs引起的小腸損傷，腸道菌群的治療也是一種有效的方法。腸道菌群在NSAIDs相關(guān)性腸病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)革蘭陰性菌而不是革蘭陽(yáng)性菌的抗生素在減輕小腸黏膜損傷的嚴(yán)重程度方面更有效[44-45]。甲硝唑在一個(gè)開(kāi)放性研究中被認(rèn)為是有效的，與隨機(jī)安慰劑相比，甲硝唑延遲釋放利福昔明能夠有效減少腸道病變數(shù)量，并可緩解病情的嚴(yán)重程度[46-47]。

3.35-氨基水楊酸制劑和抗腫瘤壞死因子藥物 傳統(tǒng)上用于治療炎癥性腸病的藥物(如5-氨基水楊酸制劑和抗腫瘤壞死因子藥物)也可能對(duì)預(yù)防小腸損傷有益。有研究通過(guò)檢測(cè)111In和51Cr標(biāo)記的糞便，發(fā)現(xiàn)柳氮磺吡啶可減少NSAIDs攝入后引起的失血[48-49]。研究發(fā)現(xiàn)，即使聯(lián)合使用抑酸劑，應(yīng)用美沙拉嗪顆粒4周后也可減少萘普生引起的小腸黏膜病變[50]。同時(shí)服用NSAIDs和抗腫瘤壞死因子藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者也被發(fā)現(xiàn)有較輕的小腸損傷[51]。然而，還需進(jìn)一步研究來(lái)確定抗腫瘤壞死因子藥物治療是否具有保護(hù)或愈合NSAIDs相關(guān)小腸的特性。

3.4硫化氫給藥劑和抑制COX的一氧化氮給藥劑 除以上幾種方法外，目前正在評(píng)估的新型小腸預(yù)防藥物包括硫化氫給藥劑和抑制COX的一氧化氮給藥劑。腸硫化氫受抑制與NSAIDs誘導(dǎo)的黏膜損傷的易患性增加有關(guān)，而聯(lián)合應(yīng)用硫化氫供體可以劑量依賴性地減少黏膜損傷并加快黏膜愈合[52-53]。一氧化氮對(duì)維持黏膜血流量、促進(jìn)碳酸氫鹽分泌以及增加黏液分泌均無(wú)作用。

4 小 結(jié)

作為一種亞臨床疾病，NSAIDs相關(guān)性腸病也是一種具有挑戰(zhàn)性和未被充分認(rèn)識(shí)的疾病。在缺乏有效治療方法的情況下，停止NSAIDs一直是傳統(tǒng)治療小腸損傷的主要方法，患者經(jīng)常被建議換另一種止痛劑。但僅停用NSAIDs并不能減少隔膜樣病變的發(fā)生，因此在臨床治療前需對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)估。建議COX-2選擇性NSAIDs與利福昔明、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪或瑞巴派特中的一種聯(lián)合應(yīng)用，之所以選擇這些藥物，是基于它們?cè)谌梭w研究中對(duì)NSAIDs誘導(dǎo)的小腸損傷的有效性以及在長(zhǎng)期使用過(guò)程中具有的安全性和耐受性。然而，鑒于NSAIDs的廣泛應(yīng)用，急需開(kāi)展關(guān)于NSAIDs的大規(guī)模的前瞻性研究，以確定黏膜預(yù)防對(duì)小腸損傷的價(jià)值和療效。