Ⅰ型干擾素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中過(guò)度激活的機(jī)制

李夢(mèng)迪，王吉波

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 青島266000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體為血清學(xué)特征、以多組織及多臟器受累為臨床特征的經(jīng)典性自身免疫性疾病。在我國(guó)，SLE的患病率為(0.7～1)/10 000[1]，育齡期女性SLE發(fā)病率顯著高于男性，男女發(fā)病比例為1∶9[2]。SLE廣泛的臨床表現(xiàn)包括皮疹、神經(jīng)精神癥狀、肌肉骨骼癥狀以及狼瘡性腎炎，這些可能由免疫復(fù)合物的大量沉積介導(dǎo)。SLE發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前普遍認(rèn)為免疫、遺傳、感染、環(huán)境、性激素等因素參與其中，免疫因素可能起較大作用，諸多細(xì)胞因子也可能參與其中。Ⅰ型干擾素(type Ⅰ interferon，Ⅰ-IFN)是一種能夠有效調(diào)控細(xì)胞分裂、免疫系統(tǒng)活化、抗病毒感染，并且能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)的重要的細(xì)胞因子，其化學(xué)本質(zhì)為蛋白質(zhì)。Niewold等[3]發(fā)現(xiàn)，SLE患者及其健康親屬的Ⅰ-IFN活性高于正常人，具有明顯的家族聚集性。有些應(yīng)用重組人Ⅰ-IFN治療病毒性肝炎和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者會(huì)發(fā)展為SLE[4]，當(dāng)Ⅰ-IFN治療停止時(shí)，SLE相關(guān)癥狀通常會(huì)改善[5]。提示過(guò)度激活的Ⅰ-IFN可能在SLE發(fā)病過(guò)程中起重要作用。異常增多的Ⅰ-IFN通過(guò)調(diào)控免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞的生存、活化及功能，促進(jìn)SLE的發(fā)生、發(fā)展。隨著Ⅰ-IFN在SLE中作用機(jī)制的逐漸明朗以及許多針對(duì)Ⅰ-IFN靶向藥物的出現(xiàn)，為SLE治療增加了新選擇。現(xiàn)就Ⅰ-IFN在SLE發(fā)病中過(guò)度激活的機(jī)制予以綜述。

1 Ⅰ-IFN

Ⅰ -IFN主要包括IFN-α的13種亞型以及IFN-β、IFN-ε和IFN-ω等。IFN-α主要由漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)產(chǎn)生，而IFN-β由多種類型細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和滑膜細(xì)胞)產(chǎn)生。Ⅰ -IFN與細(xì)胞表面的 Ⅰ -IFN受體(type Ⅰ interferon-α/β receptor，IFNAR)結(jié)合，導(dǎo)致多種基因活化表達(dá)，從而發(fā)揮抗病毒、抗菌及免疫調(diào)節(jié)等多種功能[6]。Ⅰ-IFN與IFNAR結(jié)合后涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，目前比較清晰的是Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)信號(hào)通路，活化的信號(hào)通路啟動(dòng)了IFN刺激基因(interferon-stimulated gene，ISG)的轉(zhuǎn)錄[7]，ISG刺激下游的基因轉(zhuǎn)錄翻譯。ISG因子3復(fù)合物參與了大部分ISG的激活，該復(fù)合體長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是Ⅰ-IFN激活的標(biāo)志[8]。另外，Ⅰ-IFN還可以激活促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路以及磷脂酰肌醇-3-激酶等信號(hào)通路，從而發(fā)揮不同的細(xì)胞功能[9-10]。除了上述經(jīng)典途徑外，還有一些ISG直接由病毒感染誘導(dǎo)生成，無(wú)Ⅰ-IFN直接參與[11]。Ⅰ-IFN誘導(dǎo)一系列生物效應(yīng)，通過(guò)改變B細(xì)胞、T細(xì)胞和pDC等關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞的功能導(dǎo)致免疫失衡。

2 Ⅰ-IFN在SLE中過(guò)度激活的機(jī)制

Ⅰ-IFN與SLE發(fā)病關(guān)系密切，這種相關(guān)性主要表現(xiàn)為體內(nèi)Ⅰ-IFN(主要為IFN-α和IFN-β)的過(guò)度激活，過(guò)度激活的Ⅰ-IFN通常使用IFN標(biāo)記(存在或不存在ISG表達(dá))及IFN評(píng)分(ISG表達(dá)水平)來(lái)表示其活性。Ⅰ-IFN系統(tǒng)過(guò)度激活原因可能包括Ⅰ-IFN誘導(dǎo)物的存在、促進(jìn)Ⅰ-IFN產(chǎn)生的遺傳因素以及幾種產(chǎn)生Ⅰ-IFN的細(xì)胞類型的異常激活。

2.1Ⅰ-IFN誘導(dǎo)物的存在 SLE有多種Ⅰ-IFN誘導(dǎo)物刺激pDC和其他細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ-IFN。SLE患者IFN-α的產(chǎn)生主要由抗核抗體和核抗原免疫復(fù)合物(immune complex，IC)介導(dǎo)。IC通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，其中核酸部分結(jié)合Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)7或TLR9，然后，髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)-干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor，IRF)7途徑被激活，最終Ⅰ-IFN的分泌通過(guò)核因子κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)產(chǎn)生，這種Ⅰ-IFN誘導(dǎo)產(chǎn)生途徑已在體外得到證實(shí)[12]。目前已經(jīng)明確了部分SLE患者Ⅰ-IFN誘導(dǎo)物。

2.1.1紫外線 紫外線是SLE患者皮膚和全身性炎癥較為典型的誘導(dǎo)物，能夠引起SLE患者皮膚光敏反應(yīng)及更嚴(yán)重的全身表現(xiàn)。紫外線照射后SLE患者皮膚中Ⅰ-IFN的表達(dá)上調(diào)，Wolf等[13]證明了紫外線誘導(dǎo)狼瘡易感小鼠與野生型小鼠的差異免疫細(xì)胞激活，這種差異由狼瘡易感小鼠的Ⅰ-IFN上調(diào)所驅(qū)動(dòng)。此外，紫外線暴露導(dǎo)致核抗原重新分布暴露于細(xì)胞表面，并觸發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡和繼發(fā)性壞死；核抗原也可以被自身抗體識(shí)別，并形成干擾性IC，誘導(dǎo)皮膚中的pDC產(chǎn)生Ⅰ-IFN[14]。紫外線還可以誘導(dǎo)活性氧類釋放，從而導(dǎo)致DNA鏈斷裂和DNA中嘧啶二聚體的形成，進(jìn)一步促進(jìn)核酸對(duì)IC形成的可用性，增加Ⅰ-IFN的產(chǎn)生[15]。繼而，Ⅰ-IFN通過(guò)各種炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子增加白細(xì)胞對(duì)皮膚的募集以及上調(diào)細(xì)胞毒蛋白的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生皮膚炎癥[16]。

2.1.2中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular trap，NET) NET的形成是一種細(xì)胞死亡途徑，中性粒細(xì)胞以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)擠壓出核物質(zhì)(如組蛋白、去濃縮染色質(zhì)和細(xì)胞質(zhì)蛋白)，NET可以捕獲入侵的病原體。NET在SLE疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，這種作用與Ⅰ-IFN關(guān)系密切。SLE的DNA酶Ⅰ功能降低，使NET形成增多，NET以TLR9依賴性方式激活pDC，以產(chǎn)生高水平IFN-α[17]。Lande等[17]發(fā)現(xiàn)，SLE患者IC在激活pDC及導(dǎo)致Ⅰ-IFN的釋放過(guò)程中起重要作用，在這些IC中包含NET來(lái)源的抗菌肽(如LL-37抗菌肽)和人中性粒細(xì)胞多肽。SLE患者的中性粒細(xì)胞可以在自身抗體或外源性病原微生物的刺激下釋放NET，而NET可以強(qiáng)力激活pDC釋放IFN-α，IFN-α又可以反過(guò)來(lái)促進(jìn)NET的大量形成，如此形成了一個(gè)自我增強(qiáng)的反饋環(huán)路[18]。

2.1.3感染 在SLE中，多種微生物與Ⅰ-IFN誘導(dǎo)關(guān)系密切，微生物RNA或DNA可被多個(gè)核酸傳感器識(shí)別并誘導(dǎo)Ⅰ-IFN的產(chǎn)生，例如，腸道微生物群可以激活I(lǐng)FN基因刺激蛋白通路并誘導(dǎo)Ⅰ-IFN的產(chǎn)生[19]。研究表明，革蘭陽(yáng)性球菌可易位穿過(guò)腸道屏障并誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞17和濾泡型輔助性T細(xì)胞以及先天免疫途徑，包括pDC-IFN軸[20]。研究發(fā)現(xiàn)，用抗生素治療狼瘡易感小鼠可以抑制自身抗體的產(chǎn)生并改善病情；成人和兒童SLE患者的EB病毒血清陽(yáng)性率顯著高于年齡匹配的對(duì)照組，潛在的機(jī)制包括EB病毒的RNA復(fù)合體通過(guò)TLR3誘導(dǎo)Ⅰ-IFN[21-22]。既往資料顯示，1/3～1/2的SLE患者病程中患有較嚴(yán)重的感染，而且感染是導(dǎo)致SLE患者死亡的最常見(jiàn)原因，占23%～50%[23]。盡管許多微生物感染與SLE病因有關(guān)，但尚未發(fā)現(xiàn)任何特定微生物引起該病，這可能是眾多微生物涉及促進(jìn)SLE發(fā)展和復(fù)發(fā)的機(jī)制。

2.1.4轉(zhuǎn)座元件 轉(zhuǎn)座元件是可以改變基因組內(nèi)位置的DNA序列，占人類基因組的46%， 人轉(zhuǎn)座元件占基因組的比例僅次于負(fù)鼠[24]。轉(zhuǎn)座元件是一種重要的刺激性自身核酸來(lái)源，轉(zhuǎn)座元件RNA可能具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征，刺激細(xì)胞內(nèi)在的RNA識(shí)別途徑，從而導(dǎo)致IFN上調(diào)；轉(zhuǎn)染表達(dá)轉(zhuǎn)座元件的質(zhì)粒后，在細(xì)胞系中誘導(dǎo)了Ⅰ-IFN，支持了轉(zhuǎn)座元件RNA具有與IFN誘導(dǎo)有關(guān)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征的概念[25]。長(zhǎng)散布核元件的主要成員L1屬于Ⅰ類轉(zhuǎn)座元件，在任何給定的個(gè)體中80～100個(gè)L1被認(rèn)為具有活性[26]。在SLE腎炎患者的腎活檢中，觀察到L1的表達(dá)增加，且與Ⅰ-IFN的表達(dá)相關(guān)，L1通過(guò)TLR7由pDC產(chǎn)生IFN，也可由單核細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白Ⅰ觸發(fā)IFN的產(chǎn)生[27]。

2.2促進(jìn)Ⅰ-IFN產(chǎn)生的遺傳因素 SLE的Ⅰ-IFN通路相關(guān)基因存在變異，SLE是高度可遺傳的疾病，而且可能由不同基因座的協(xié)同作用產(chǎn)生。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)鑒定出超過(guò)50個(gè)SLE相關(guān)基因位點(diǎn)，其中大多數(shù)影響早期SLE病因?qū)W中涉及的途徑，包括IC加工、TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和Ⅰ-IFN產(chǎn)生及應(yīng)答，這些基因中超過(guò)一半與Ⅰ-IFN系統(tǒng)有關(guān)[28]。

2.2.1IRF家族 IRF家族有10個(gè)成員(IRF1～I(xiàn)RF9以及病毒IRF)，它們?cè)贗FN的誘導(dǎo)、病毒防御及免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用，其中3個(gè)成員與SLE相關(guān)。IRF通過(guò)與IFN基因中順式元件的相互作用協(xié)調(diào)Ⅰ-IFN和ISG表達(dá)，從而參與SLE的發(fā)病，在不同的祖先背景下，IRF5基因?yàn)镾LE的風(fēng)險(xiǎn)基因，且已證實(shí)IRF5基因多態(tài)性位點(diǎn)(如rs2004640和rs10954213)與SLE易感性密切相關(guān)[29-30]。研究發(fā)現(xiàn)，IRF5基因型對(duì)血清IFN-α水平的影響由抗雙鏈DNA和抗RNA結(jié)合蛋白自身抗體驅(qū)動(dòng)，這支持了“基因+自身抗體=高IFN-α”的結(jié)合模式[31]?？赡苁怯捎谧陨砜贵w通過(guò)TLR途徑慢性刺激產(chǎn)生IFN-α，并且這種慢性刺激與IRF5基因變體共同導(dǎo)致了SLE患者體內(nèi)IFN-α途徑的失調(diào)。IRF7在TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Ⅰ-IFN的產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用，其基因多態(tài)性位點(diǎn)rs1131665使IRF7的激活增加，并易導(dǎo)致各種族人群SLE的發(fā)生[32]。IRF8為SLE的相關(guān)危險(xiǎn)因素，Chrabot等[33]研究顯示，rs17445836G等位基因與SLE患者血清IFN活性降低及ISG表達(dá)降低相關(guān)?？傊?，IRF在SLE患者中存在表達(dá)異常，深入、系統(tǒng)的研究將為明確SLE的發(fā)病機(jī)制提供線索。

2.2.2STAT4信號(hào)通路 STAT4為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，主要表達(dá)于淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等相關(guān)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，激活后形成二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)ISG的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[34]。STAT4 rs7574865位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與SLE的易感性有關(guān)，主要通過(guò)增加IFN-α信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的敏感性實(shí)現(xiàn)[35]。rs7574865位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性還與更嚴(yán)重的SLE表型相關(guān)，主要與較年輕(<30歲)的疾病發(fā)作、高頻率發(fā)作的腎炎以及抗雙鏈DNA抗體相關(guān)[36]。

2.2.3蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22，PTPN22) PTPN22 基因編碼淋巴特異性酪氨酸磷酸酶，主要表達(dá)于成熟或未成熟的T、B淋巴細(xì)胞中，抑制T、B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的免疫應(yīng)答[37]。PTPN22基因可以通過(guò)人和小鼠髓系細(xì)胞表達(dá)的一系列模式識(shí)別受體對(duì)Ⅰ-IFN起到正向調(diào)節(jié)誘導(dǎo)作用，SLE的全基因組關(guān)聯(lián)分析證實(shí)了PTPN22基因位點(diǎn)rs2476601與歐洲人群中的SLE存在關(guān)聯(lián)，攜帶rs2476601風(fēng)險(xiǎn)等位基因的SLE患者有較高的IFN-α水平；而且PTPN22 rs1310182AA基因型也被證實(shí)與小兒SLE相關(guān)，可能作為疾病易感性的遺傳標(biāo)志[38]。

2.2.4骨橋蛋白(osteopontin，OPN) OPN是一種分泌性的細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞黏附糖蛋白，在骨骼、受損腎組織和T細(xì)胞中表達(dá)。OPN主要與TLR下游的MyD88銜接蛋白相互作用，是pDC中IFN產(chǎn)生的關(guān)鍵分子[39]。OPN具有多種免疫功能，如巨噬細(xì)胞趨化、輔助性T細(xì)胞極化和B細(xì)胞活化，支持了其在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用。有研究表明，血漿OPN水平升高與SLE疾病活動(dòng)及器官損害增加有關(guān)；另外，OPN基因的多態(tài)性與SLE年輕患者中IFN-α的誘導(dǎo)增加有關(guān)，一項(xiàng)針對(duì)歐美裔SLE患者的研究表明，淋巴結(jié)腫大與OPN啟動(dòng)子區(qū)rs7687316之間存在關(guān)聯(lián)[40]。另一項(xiàng)針對(duì)多民族隊(duì)列中OPN基因SLE風(fēng)險(xiǎn)等位基因與相關(guān)臨床亞型的研究顯示，風(fēng)險(xiǎn)等位基因rs9138C與所有祖先背景中SLE患者的光敏性相關(guān)，且rs9138的OPN基因型引起的SLE風(fēng)險(xiǎn)是男性患者所特有的[41]。近年OPN與SLE相關(guān)腎損害研究的熱度較高，表明OPN與SLE相關(guān)腎損害可能關(guān)系密切，具體機(jī)制有還待進(jìn)一步闡明。

2.2.5解旋酶C誘導(dǎo)干擾素結(jié)構(gòu)域蛋白1(interferon induced with helicase C domain 1，IFIH1) IFIH1是DEAD-box解旋酶，位于細(xì)胞質(zhì)中，與另一個(gè)細(xì)胞質(zhì)RNA傳感器視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白Ⅰ具有顯著相似性，它們可識(shí)別病毒RNA，并在激活時(shí)介導(dǎo)ISG的轉(zhuǎn)錄和Ⅰ-IFN的產(chǎn)生[42]。IFIH1的遺傳變異與1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病及銀屑病有關(guān)，同時(shí)也與SLE具有相關(guān)性?；贗FIH1在Ⅰ-IFN反應(yīng)中的重要性以及IFN-α在人SLE中的致病性，Robinson等[43]提出了IFIH1 rs1990760多態(tài)性對(duì)SLE患者體內(nèi)IFN-α途徑的影響，研究顯示，在抗雙鏈DNA陽(yáng)性SLE患者中，IFIH1 rs1990760風(fēng)險(xiǎn)等位基因與抗雙鏈DNA相關(guān)，并可調(diào)節(jié)SLE患者外周血細(xì)胞中IFN-α誘導(dǎo)的基因表達(dá)。一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究表明，當(dāng)IFIH1過(guò)表達(dá)與SLE易感遺傳背景相結(jié)合時(shí)，導(dǎo)致慢性Ⅰ-IFN途徑激活，觸發(fā)自身免疫，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)換自身抗體的加速產(chǎn)生以及腎小球腎炎和早期病死率增加[44]。以上研究均表明，IFIH1相關(guān)基因?qū)LE患者的Ⅰ-IFN水平具有顯著的調(diào)節(jié)作用。

除上述基因位點(diǎn)外，SLE相關(guān)基因變體還包括酪氨酸激酶2、三素修復(fù)核酸外切酶1基因等，它們?cè)诩せ睥?IFN產(chǎn)生、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及應(yīng)答的過(guò)程中也起到重要作用。

2.3多種產(chǎn)生Ⅰ-IFN的細(xì)胞類型的異常激活 SLE中存在多種產(chǎn)生Ⅰ-IFN的細(xì)胞類型(如pDC、中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞)的異常激活。pDC是SLE患者持續(xù)產(chǎn)生Ⅰ-IFN的主要細(xì)胞，SLE患者血液、皮膚、腎臟等均可檢測(cè)到大量激活的pDC；靜脈內(nèi)高劑量糖皮質(zhì)激素治療可從血液中消耗pDC，而靶向清除SLE患者的pDC可降低血液中IFN應(yīng)答基因的表達(dá)，減少皮膚免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并改善皮膚病變[45]。單核細(xì)胞是狼瘡小鼠模型中IFN產(chǎn)生的主要細(xì)胞，但產(chǎn)生IFN的單核細(xì)胞在人類SLE中的確切作用尚未明確，需要進(jìn)一步探索。中性粒細(xì)胞也具有產(chǎn)生Ⅰ-IFN的能力，來(lái)源于骨髓的中性粒細(xì)胞也可以產(chǎn)生IFN-α。有研究表明，中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞一旦被激活可刺激pDC增加Ⅰ-IFN的產(chǎn)生[46]。這也說(shuō)明SLE中不同免疫細(xì)胞和pDC之間存在廣泛的協(xié)同作用。幾種細(xì)胞類型的異常激活均可促進(jìn)SLE患者表現(xiàn)IFN特征，盡管pDC很可能是Ⅰ-IFN的主要來(lái)源，但也不排除一部分SLE患者依賴其他細(xì)胞產(chǎn)生IFN。

3 Ⅰ-IFN作為治療靶標(biāo)

由于Ⅰ-IFN系統(tǒng)在人類狼瘡的病因和發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，因此多家公司正在開(kāi)發(fā)抑制Ⅰ-IFN產(chǎn)生或?qū)υ摷膊‘a(chǎn)生影響的療法。目前治療SLE的傳統(tǒng)藥物包括糖皮質(zhì)激素與抗瘧藥等，均涉及改變IFN通路的機(jī)制。糖皮質(zhì)激素在SLE患者和小鼠模型中通過(guò)抑制TLR依賴性途徑產(chǎn)生pDC,使Ⅰ-IFN途徑活性降低[47]；而抗瘧藥通過(guò)阻斷TLR7和TLR9的激活，使Ⅰ-IFN具有相對(duì)選擇性[48]。西法木單抗是一種完全人源化的IFN單克隆抗體，具有中和13種已知IFN-α亞型的能力，有研究報(bào)道了單次注射西法木單抗治療SLE患者的第一階段臨床試驗(yàn)[49]?？笽FN-α治療可引起外周血液和皮膚活檢中ISG的劑量依賴性抑制以及臨床疾病活動(dòng)性的降低。Ⅱ期臨床試驗(yàn)在相對(duì)較大活動(dòng)期的SLE患者中進(jìn)行，與安慰劑組相比，接受西法木單抗(所有劑量)患者達(dá)到主要終點(diǎn)的比例更高(在第52周達(dá)到SLE反應(yīng)指數(shù)的患者比例)[50]。因此，西法木單抗可能是成人SLE治療的選擇。迄今為止，尚無(wú)SLE患者經(jīng)抗IFN-α治療后出現(xiàn)嚴(yán)重病毒感染增加的報(bào)道，這可能是由于除IFN-α外，體內(nèi)尚有其他幾種具有抗病毒活性的Ⅰ-IFN。在Ⅰ-IFN系統(tǒng)中還存在其他可能的治療靶點(diǎn)，如IFNAR、pDC相關(guān)的BDCA-2(CD303)抗原、寡脫氧核苷酸及寡核苷酸TLR拮抗劑等[51]。但目前這些藥物并未完成安全性檢驗(yàn)。

4 小 結(jié)

Ⅰ-IFN具有非常廣泛的生物活性，在感染、癌癥、炎癥和自身免疫過(guò)程中均發(fā)揮著重要作用，而過(guò)度激活的Ⅰ-IFN系統(tǒng)在SLE中作用巨大。生物及基因技術(shù)的進(jìn)步將幫助研究者深入理解Ⅰ-IFN系統(tǒng)在SLE發(fā)病中的作用，而將Ⅰ-IFN作為治療靶標(biāo)也將開(kāi)啟SLE精準(zhǔn)治療的新篇章。但目前Ⅰ-IFN在SLE發(fā)病機(jī)制的研究中仍存在許多問(wèn)題，如IFN誘導(dǎo)劑在個(gè)體中是否存在致病性差異、人體內(nèi)是否存在IFN誘導(dǎo)劑的阻斷器以及Ⅰ-IFN哪種亞型致病作用更強(qiáng)等。解決了這些問(wèn)題，可能會(huì)更好地理解Ⅰ-IFN在SLE中的發(fā)病機(jī)制。