吲哚及衍生物靶向T細(xì)胞調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究進(jìn)展

胡曉敏綜述，王文春，張安仁審校

0 引 言

腸-腦軸是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)雙向溝通大腦與腸道的軸線，這一軸線任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)差錯都將導(dǎo)致大腦和腸道功能紊亂。近年來，腸道菌群(gut microbiota，GM)作為新成員加入了腸腦軸，構(gòu)成菌群-腸-腦軸。腸道微生物群是人體最龐大的微生態(tài)系統(tǒng)，據(jù)估計腸道中存在1013～1014種微生物[1]，對宿主多種生理功能具有重要意義，包括免疫發(fā)育、代謝和營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)等。越來越多的證據(jù)表明GM直接參與神經(jīng)精神疾病的發(fā)生，其作用機(jī)制十分復(fù)雜，但正在被研究人員逐步闡明，它們包括神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌和代謝等多種途徑。在CNS中，最受關(guān)注的GM代謝物是膳食纖維衍生的短鏈脂肪酸，該代謝物已在認(rèn)知、情緒、食欲及神經(jīng)炎癥等方面取得巨大突破[2]。而最近有研究表明，GM代謝色氨酸(tryptophan，Trp)產(chǎn)生的吲哚及衍生物可抑制神經(jīng)炎性和神經(jīng)毒性，改善多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的疾病癥狀[3]。此外免疫系統(tǒng)作為溝通菌群-腸-腦軸的橋梁，擔(dān)負(fù)著主調(diào)節(jié)器的作用，尤其以T淋巴細(xì)胞為代表的適應(yīng)性免疫是菌群-腸-腦軸雙向溝通的重要組成部分[4]。

目前已知T細(xì)胞在CNS的炎癥和免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中具有重要地位，且T細(xì)胞與MS的發(fā)生發(fā)展密不可分，同時有研究表明菌群代謝的吲哚及其衍生物對神經(jīng)炎癥具有調(diào)控作用。本文將回顧國內(nèi)外研究，探討吲哚等代謝物是否可以通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化從而影響CNS炎癥和免疫反應(yīng)。

1 吲哚及吲哚衍生物的來源

吲哚是一種吡咯與苯并聯(lián)的有機(jī)芳香族化合物，可由GM代謝Trp產(chǎn)生。部分GM通過表達(dá)色氨酸酶將Trp轉(zhuǎn)化為吲哚、丙酮酸和氨[5]。目前大約有80多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都能表達(dá)色氨酸酶以產(chǎn)生吲哚，其中包括多種致病菌，如阿爾維桿菌、致病性大腸埃希菌、志賀氏菌、糞腸球菌和霍亂弧菌等[6]，該酶可被Trp誘導(dǎo)表達(dá)，且在許多腸道專性厭氧菌中受到葡萄糖分解代謝的抑制[7]。

細(xì)菌代謝產(chǎn)物吲哚可在肝中轉(zhuǎn)化為吲哚酚硫酸鹽(indoxyl sulfate，IS)，IS是一種尿毒癥毒素，與慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)患者的腎功能呈負(fù)相關(guān)[8]，且與CKD后心血管疾病的發(fā)生顯著相關(guān)[9]。而IS在無菌小鼠體內(nèi)未檢測到，此外吲哚丙酸(indolepropionic acid,IPA)的產(chǎn)生也同樣取決于GM的存在，并依賴于產(chǎn)孢梭菌[5]。但是，近年有研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)孢梭菌并不是唯一能產(chǎn)生IPA的腸道細(xì)菌[10]，在其他厭氧(如肉毒桿菌、消化鏈球菌CC14N等)中也發(fā)現(xiàn)了與產(chǎn)孢梭菌相似的編碼IPA產(chǎn)生的基因簇—苯乳酸脫水酶基因簇，其同源物的存在是產(chǎn)IPA細(xì)菌的可靠標(biāo)志。同時，有研究表明消化鏈球菌能代謝Trp產(chǎn)生IPA和吲哚丙烯酸(indoleacrylic acid,IA)[11]。而在對26株人結(jié)腸優(yōu)勢苯代謝物形成菌的鑒定研究中發(fā)現(xiàn)，其中5種擬桿菌和兩種硬桿菌在產(chǎn)生大量多環(huán)芳烴和4-羥基多環(huán)芳烴的同時也產(chǎn)生了吲哚-3-乙酸(indole-3-acetic acid,IAA)[12]。

吲哚及其衍生物可通過細(xì)胞膜蛋白轉(zhuǎn)運或直接擴(kuò)散至血液、外周組織和大腦中，在人體中發(fā)揮一些生物學(xué)作用[6]。研究表明吲哚及其衍生物通過限制LPS等有毒物質(zhì)滲漏、減輕炎性浸潤、增強(qiáng)病原菌抗性、改善胰島素抵抗、抑制氧化應(yīng)激等方式，在腸道疾病、代謝性疾病、肝疾病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用[13-15]。目前多數(shù)代謝物的具體信號傳導(dǎo)通路仍在持續(xù)探索，但研究多處于動物實驗階段，臨床轉(zhuǎn)化需進(jìn)一步研究，而吲哚等如何保護(hù)CNS已取得重要進(jìn)展。

2 吲哚對CNS的調(diào)控作用

GM代謝Trp產(chǎn)生的吲哚及其衍生物在CNS自身免疫性炎性疾病中的作用已有報道，其通過調(diào)節(jié)CNS免疫反應(yīng)及神經(jīng)炎癥對疾病進(jìn)展發(fā)揮作用。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞作為CNS的重要細(xì)胞群體，與神經(jīng)炎癥和多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，在疾病中的影響也是復(fù)雜的，對宿主可能既有害又有益。最近Rothhammer等[3]發(fā)現(xiàn)吲哚、IS等通過激活芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor, AHR)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化及轉(zhuǎn)化生長因子-α(transforming growth factor-α，TGF-α)和血管內(nèi)皮生長因子-β(vascular endothelial growth factor-β，VEGF-β)的產(chǎn)生，進(jìn)而調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎和神經(jīng)毒性作用，最終調(diào)控CNS炎癥；此外，吲哚、IPA等可直接作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞，通過與I型干擾素(type I interferon,IFN-I)聯(lián)合作用激活A(yù)HR信號以控制神經(jīng)炎癥[16]。該研究表明缺乏膳食Trp會使實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)小鼠的臨床評分惡化，而Sonner等[17]發(fā)現(xiàn)飲食Trp限制對MS小鼠具有保護(hù)作用,兩者結(jié)果的差異可能與喂食無Trp飲食的時間不一致有關(guān)，但目前尚無定論。

多項研究發(fā)現(xiàn)人體腸道共生菌通過調(diào)節(jié)系統(tǒng)性免疫反應(yīng)以改善小鼠神經(jīng)炎癥和脫髓鞘相關(guān)疾病(如Prevotella histicola、大腸埃希菌Nissle 1917和產(chǎn)氣莢膜梭菌)，主要與系統(tǒng)反應(yīng)性T細(xì)胞的炎癥因子分泌減少、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)產(chǎn)生的抑炎因子增加和巨噬細(xì)胞的抑制相關(guān)[18-20]。此外有研究表明，EAE小鼠中，髓鞘特異性輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)的腸道浸潤比神經(jīng)炎癥更早出現(xiàn)，并改變了GM組成，使用維多珠單抗抑制致腦炎性Th17細(xì)胞的腸道歸巢可緩解EAE[21]。上述研究充分證實了T細(xì)胞在菌群-腸-腦軸中的關(guān)鍵作用，特別是在CNS炎癥方面，那么作為菌群代謝物的吲哚及其衍生物是否參與其中，并且以何種機(jī)制融入此軸線有待進(jìn)一步探究。

3 CNS內(nèi)T細(xì)胞的激活

3.1 T細(xì)胞的活化T細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫監(jiān)視必不可少的，但是，它們也可以在病毒感染或自身免疫等情況下誘發(fā)嚴(yán)重的病變。因此了解T細(xì)胞在CNS疾病中的活化機(jī)制，對預(yù)防和治療CNS疾病至關(guān)重要。Louveau等[22]在EAE小鼠中發(fā)現(xiàn)，減少神經(jīng)炎性條件下的淋巴引流可致使腦炎性抗原特異性T細(xì)胞降低，證明了腦膜淋巴管控制CNS的炎癥過程和免疫監(jiān)視。隨著硬腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)，打破了長期以來對大腦免疫特權(quán)的認(rèn)知，也表明了CNS與外周免疫系統(tǒng)之間存在必然聯(lián)系[23-24]。CNS的T細(xì)胞活化可能存在兩種方式。第一種，由CNS內(nèi)的抗原引起的T細(xì)胞活化。在CNS表達(dá)的自身抗原或外源抗原與抗原提呈細(xì)胞(antigen-presenting cells，APC)相互作用后，可在腦引流淋巴結(jié)中引起抗原特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生，隨后再歸巢至CNS以消除外來抗原或引起自身免疫性炎癥。第二種，由非CNS抗原引起的T細(xì)胞活化，這些抗原可以是CNS抗原的分子模擬物或源自外周的病毒。由外周免疫區(qū)室衍生的抗原激活全身性T細(xì)胞反應(yīng)，而后致腦炎性T細(xì)胞遷移到CNS，目前這種“異常”歸巢至CNS的機(jī)制尚未明確[25-26]。T細(xì)胞滲入CNS的通道主要是蛛網(wǎng)膜下腔血管、毛細(xì)血管后小靜脈或脈絡(luò)叢，而不同的T細(xì)胞亞群可能會通過不同的解剖途徑進(jìn)入CNS。并且，它們穿越腦屏障的能力可能存在差異，研究表明T細(xì)胞穿過血-腦脊液屏障進(jìn)入CNS比穿過血腦屏障更困難[27]。此外，APC對于T細(xì)胞的活化和增殖是必需的，CNS內(nèi)的APC可能包括腦膜、血管周和脈絡(luò)叢的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等，其中樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被科研人員廣泛關(guān)注，其他細(xì)胞的功能還存在爭議，有待進(jìn)一步確定[25]。EAE小鼠和MS患者的免疫學(xué)研究表明，靶向CNS的外周免疫反應(yīng)在早期階段驅(qū)動疾病進(jìn)程，而CNS內(nèi)的免疫反應(yīng)則主導(dǎo)了進(jìn)展階段[28]。

3.2T細(xì)胞的分化T細(xì)胞在CNS中激活后，分化為功能不同的T細(xì)胞亞群，在CNS疾病中發(fā)揮重要作用。長期以來針對MS動物模型即EAE小鼠的免疫學(xué)研究表明，髓磷脂特異性CD4+T細(xì)胞在外周淋巴組織中被激活，并分化為致腦炎性細(xì)胞—輔助性T細(xì)胞1(T helper cell 1, Th1)和Th17[29]。它們穿過BBB后進(jìn)入CNS實質(zhì)，導(dǎo)致BBB破壞、少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失、脫髓鞘及神經(jīng)炎癥[30]。在EAE的CNS中Th1細(xì)胞是最常見的Th細(xì)胞亞群，主要分泌促炎性細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α。IFN-γ是其標(biāo)志性細(xì)胞因子，可使少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡并導(dǎo)致神經(jīng)元脫髓鞘，且IFN-γ的水平與疾病活動性頻率相關(guān)[31]。另有研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ能穩(wěn)定BBB的內(nèi)皮細(xì)胞并增加其緊密連接蛋白的表達(dá)，表明IFN-γ在促炎的同時對EAE期間的神經(jīng)炎癥具有抑制作用[32]，此外IFN-γ也與社交行為和記憶功能等有關(guān)[33]。 Th17細(xì)胞被證實在CNS自身免疫中占據(jù)核心地位，其分泌白細(xì)胞介素17(interleukin 17, IL-17)、IL-21和IL-22，由于IL-17受體的廣泛表達(dá)，Th17細(xì)胞具有引起炎性組織損傷的巨大潛力[26]。一直以來，分泌IFN-γ和IL-17的CD4+T細(xì)胞被認(rèn)為是引起MS的病因?qū)W說之一。最近，在MS患者和EAE小鼠中發(fā)現(xiàn)一種Th1樣Th17細(xì)胞，可同時表達(dá)IFN-γ和IL-17，與傳統(tǒng)Th17細(xì)胞相比，這些細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17較少而IFN-γ較多，并且這些細(xì)胞因子幾乎完全來源于由IL-23驅(qū)動的ex-Th17細(xì)胞[34]。Th1樣Th17細(xì)胞的致腦炎性作用還未闡明，可能具有Th1和Th17細(xì)胞的雙重效應(yīng)。在炎癥最嚴(yán)重的時候，效應(yīng)T細(xì)胞可以被重新編程以表達(dá)IL-10，而這些“ex-Th1”和“ex-Th17”細(xì)胞可以成為“1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(type 1 regulatory T cell,Tr1)樣”細(xì)胞，有助于炎癥的消退。表達(dá)叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3(Forkhead Box Protein 3，F(xiàn)OXP3)的Tregs分泌免疫抑制細(xì)胞因子IL-10 和TGF-β，可抵消過度旺盛的免疫反應(yīng)而抑制繼發(fā)性炎癥,減輕組織損傷，并通過分泌腎母細(xì)胞瘤過度表達(dá)蛋白(nephroblastoma overexpressed,NOV/CCN3)促進(jìn)少膠質(zhì)細(xì)胞分化和髓鞘再生[35]，此外Tregs的耗竭增加了急性顱腦損傷小鼠中T細(xì)胞的腦浸潤、反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生及IFN-γ的基因表達(dá)[36]。充分證實Tregs通過抑制自身免疫反應(yīng)和炎癥以保護(hù)組織完整性，促進(jìn)CNS組織修復(fù)，其對維持CNS的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

綜上可知，T細(xì)胞激活后分化為不同功能的亞群，在CNS內(nèi)調(diào)控免疫反應(yīng)，分泌的細(xì)胞因子在神經(jīng)炎癥過程中發(fā)揮獨特的作用。近年來靶向T細(xì)胞的免疫療法蓬勃發(fā)展，如IFN-1、納他珠單抗和芬戈莫德等，多數(shù)已獲相關(guān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，但這類免疫療法存在多種副作用，治療時需依據(jù)風(fēng)險和益處選擇使用，因此針對自身免疫性炎性疾病研發(fā)有效且副作用少的T細(xì)胞靶向療法是必要的。

4 吲哚及衍生物靶向T細(xì)胞調(diào)節(jié)CNS的可能性

4.1 AHR調(diào)控T細(xì)胞的分化在人體內(nèi)，AHR在免疫系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，不同的T細(xì)胞亞群表達(dá)的AHR存在差異，其中Th17表達(dá)的AHR水平最高，Tregs其次，而在單純CD4+T細(xì)胞、Th1和Th2中檢測不出[37]。AHR通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控T細(xì)胞的發(fā)育分化和功能極化，在先天和適應(yīng)性免疫過程中發(fā)揮重要作用。

已知Th17在不同細(xì)胞因子驅(qū)動下可能分化為致病性Th17細(xì)胞，也可能分化為非致病性抗炎性Th17細(xì)胞，而AHR可在多個水平上影響Th17細(xì)胞。在Th17的發(fā)育過程中AHR的表達(dá)上調(diào)，并能促進(jìn)IL-17A、IL-17F和IL-22的產(chǎn)生，但是在由TGF-β3和IL-6誘導(dǎo)分化的致病性Th17細(xì)胞中AHR的表達(dá)減少。研究表明IL-2可干擾Th17的分化，尤其在早期階段。AHR被證明可以同信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal Transducer and Activator of Transcription3,STAT3)相互作用以誘導(dǎo)Aiolos，其為鋅指蛋白Ikaros家族成員之一，主要在淋巴細(xì)胞中表達(dá)，而Aiolos能抑制IL-2的表達(dá)，以消除IL-2在Th17分化早期的抑制作用。此外，AHR限制STAT1和STAT5的信號傳導(dǎo)，進(jìn)而干擾Th17細(xì)胞的分化。同時，AHR還能介導(dǎo)Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)為產(chǎn)IL-10的抗炎Tr1細(xì)胞。Quintana等[38-39]認(rèn)為AHR可能在Th17細(xì)胞分化的不同階段發(fā)揮不同的作用。在早期階段，AHR可能限制IL-2的抑制作用并促進(jìn)IL-10的產(chǎn)生，而在晚期階段，它可能有助于IL-21和 IL-22的表達(dá)?？偠灾?，AHR可促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，但是這種分化指向致病性還是非致病性尚待確定。

AHR同樣能影響Treg細(xì)胞，它可直接誘導(dǎo)FoxP3的表達(dá)并控制其表觀遺傳狀態(tài)，使其更容易轉(zhuǎn)錄。FoxP3通過促進(jìn)靶基因的表達(dá)和抑制與效應(yīng)T細(xì)胞應(yīng)答相關(guān)的基因(如Aiolos)表達(dá)來促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化。此外，AHR對STAT1活化的限制，同樣能抑制表達(dá)FoxP3的Tregs(FoxP3[+]Tregs)細(xì)胞的分化。另一種不表達(dá)FoxP3的Tr1細(xì)胞，其特征在于IL-10的表達(dá)，但這種細(xì)胞因子亦可由其他細(xì)胞亞群產(chǎn)生，而Tr1細(xì)胞的特異性細(xì)胞因子目前尚未鑒定出，其譜系朔源也不清楚。研究表明IL-27誘導(dǎo)的AHR與c-Maf相互作用并協(xié)同激活人、小鼠IL-10和IL-21基因啟動子，增加Tr1細(xì)胞的產(chǎn)生且改善EAE，然而AHR的缺乏可使TGF-β和IL-27誘導(dǎo)的Tr1細(xì)胞產(chǎn)生[39-40]。此外研究表明AHR可以控制Tr1細(xì)胞的代謝過程，并通過促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α的降解進(jìn)而增加Tr1細(xì)胞的分化[41]。

此前有研究表明，AHR對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是配體特異性的，但是也有研究認(rèn)為配體的應(yīng)用方式似乎比其本身更具決定性作用，如給藥時間和給藥途徑，還需更多研究來闡述不同配體對AHR激活及其對不同免疫細(xì)胞的影響[42]。AHR的配體四氯二苯-p-二惡英(tetrachlorodibenzo-p-dioxin,TCDD)可激活A(yù)HR誘導(dǎo)的FoxP3[+]Tregs細(xì)胞分化，且以TGF-β1依賴性方式抑制EAE；而6-甲?；胚岵3,2-B]咔唑(6-Formylindolo[3,2-b]carbazole,FICZ)可干擾Tregs細(xì)胞的分化，并通過促進(jìn)Th17分化加劇EAE[43]。在斑馬魚中也得出了同樣的結(jié)果，TCDD可激活A(yù)HR抑制炎癥和IL-17的表達(dá)[44]。色氨酸降解的犬尿氨酸途徑代謝物最近已被證明可作為AHR配體使其活化并增強(qiáng)Tregs細(xì)胞分化[45]。

4.2吲哚及其衍生物激活A(yù)HR靶向T細(xì)胞調(diào)節(jié)CNS炎癥和免疫反應(yīng)已知吲哚及其衍生物以AHR依賴性方式調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)炎性和神經(jīng)毒性作用，進(jìn)而改善CNS疾病進(jìn)程。在自身免疫性腦炎中，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞首先可以促進(jìn)T細(xì)胞浸潤及募集更有效的APC，而后當(dāng)T細(xì)胞進(jìn)入CNS時就可獲得抗原呈遞表型，發(fā)揮APC作用[25]，那么吲哚等可能通過激活A(yù)HR調(diào)節(jié)CNS固有細(xì)胞進(jìn)而影響T細(xì)胞的活化和分化。此外AHR可通過多種機(jī)制調(diào)控T細(xì)胞分化為Th17和Treg細(xì)胞，進(jìn)而對炎癥和免疫反應(yīng)產(chǎn)生不可忽視的影響，且不同的配體或激動劑活化AHR后對不同細(xì)胞亞群的作用存在區(qū)別，但這些區(qū)別對疾病走向的引導(dǎo)作用還不夠明確。而作為AHR配體或激動劑的菌群代謝物吲哚等在維持腸屏障功能、調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)、抵抗病原菌感染及抑制全身性炎癥等方面已被證實具有重要作用。此外，有研究表明羅伊氏乳桿菌代謝Trp產(chǎn)生的吲哚等可激活腸上皮內(nèi)CD4+T細(xì)胞中的AHR，使CD4+T細(xì)胞重新編程為免疫調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[46]。因此，我們可以猜想吲哚及其衍生物穿過BBB激活CNS內(nèi)的AHR，進(jìn)而調(diào)控滲入T細(xì)胞的分化，但這種調(diào)控作用是正向或負(fù)向還需研究驗證。綜上可知，菌群代謝Trp產(chǎn)生的吲哚及衍生物通過激活A(yù)HR調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化而促進(jìn)T細(xì)胞分化，或者AHR直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子影響T細(xì)胞分化，但是吲哚等對T細(xì)胞的調(diào)控作用會使宿主病理生理向何處發(fā)展還需探索。

5 結(jié) 語

由于人類與小鼠的AHR激活和傳導(dǎo)途徑不完全相同，可能造成研究結(jié)果的差異性。研究表明，人類和小鼠的AHR在肝細(xì)胞中調(diào)節(jié)基因表達(dá)時具有差異性，因此推測AHR引起的基因調(diào)控的差異性也可能發(fā)生在其他細(xì)胞中[40]。另外，小鼠和人體內(nèi)的AHR信號分子對配體或激動劑的親和力不同，人體內(nèi)AHR結(jié)合內(nèi)源性吲哚衍生物，如靛玉紅、吲哚和吲哚硫酸鹽，其親和力遠(yuǎn)高于小鼠體內(nèi)的AHR，而外源性AHR配體[如TCDD和苯并(a)芘]通常與小鼠體內(nèi)AHR結(jié)合的親和力更高[4]。此外在不同免疫細(xì)胞中表達(dá)的AHR的親和力是否存在差異，以及這種親和力的差異對疾病帶來的影響，目前都尚未闡明。因此，使用人源化小鼠了解不同的環(huán)境下各種AHR配體在不同細(xì)胞間的作用對靶向AHR途徑的治療至關(guān)重要。

此外，菌群介導(dǎo)的Trp代謝物具有全身作用，故疾病的靶向治療途徑也是當(dāng)前的熱門問題。吲哚等對機(jī)體除了有益作用外，還會產(chǎn)生一些毒副作用，如產(chǎn)生IS，故如何在擁有良好的治療效果下盡可能規(guī)避這些負(fù)面影響是未來研究需要思考的問題。與此同時，飲食、壓力、年齡、藥物等外部因素對腸道菌群及吲哚等的影響尚不清楚，這些因素在吲哚對疾病發(fā)揮調(diào)節(jié)作用時是否參與也不清楚。

而T細(xì)胞在CNS免疫和炎癥反應(yīng)中無疑是舉足輕重的角色，靶向T細(xì)胞治療CNS疾病是一個重要思路，目前已獲批準(zhǔn)的免疫療法均有多種副作用，故尋找有效且副作用少的T細(xì)胞靶向療法是必要的。菌群代謝物吲哚及衍生物給我們帶來了新的啟示，因此對于菌群、吲哚及AHR與T細(xì)胞的聯(lián)合作用還有待于深入研究，進(jìn)一步擴(kuò)展我們對CNS疾病病理生理的理解。