高尿酸血癥藥物治療的研究進展

谷光宇，胡海龍，郭劍超

(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院內分泌科，天津 300211)

高尿酸血癥是在指正常嘌呤飲食下，非同一天檢測的兩次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L[1]。尿酸是嘌呤化合物代謝產物，高尿酸血癥多由嘌呤代謝紊亂導致[2]。高尿酸血癥的發(fā)生與發(fā)展受諸多因素影響，如生活方式、性別、年齡、遺傳、藥物治療、飲食習慣等，絕經(jīng)后女性、中老年男性是其高發(fā)人群，但近年有年輕化趨勢[3]。高尿酸血癥發(fā)病早期，患者臨床癥狀不明顯，僅有血尿酸持續(xù)性增高、搏動性升高等表現(xiàn)，血尿酸水平升高開始至出現(xiàn)明顯癥狀的時間可能需要數(shù)年甚至數(shù)十年，且實際生活中人們對高尿酸血癥往往無深刻認識，對相關飲食知識的知曉率低下，疾病早期常未得到重視，故發(fā)展為痛風的風險增加[4-5]。高尿酸血癥與慢性腎臟疾病、高血壓等密切相關，及時有效地給予患者降尿酸治療是減少機體內尿酸鹽沉積、降低痛風發(fā)生風險、減輕腎臟損傷、減少其他合并癥發(fā)生的關鍵[6-7]。西藥是高尿酸血癥的主要治療手段，但近幾年隨著臨床對中醫(yī)藥應用的逐漸重視，也出現(xiàn)了各類有效的降尿酸中藥治療方法。根據(jù)藥物的不同作用靶點可以將西藥分為四大類，包括尿酸生成抑制劑、促尿酸排泄劑、加速尿酸溶解類藥、兼具抑制尿酸生成與促尿酸排泄的藥物[8]。而在中藥治療方面則主要根據(jù)患者具體情況辨證施治?，F(xiàn)就高尿酸血癥各類藥物治療情況予以綜述。

1 西藥治療

1.1尿酸生成抑制劑

1.1.1別嘌呤 別嘌呤是抗痛風藥，該藥與體內次黃嘌呤屬于同分異構體，別嘌呤本身及其代謝產物均可抑制黃嘌呤氧化酶生成，減少尿酸的生成，達到降低血尿酸水平的目的，可有效減少骨組織、腎臟、關節(jié)內尿酸沉著，利于加速尿酸結晶與痛風石的溶解，在加速痛風結節(jié)消散方面意義重大[9-10]。別嘌呤口服后易被機體吸收，在藥物服用后6 h內血藥濃度可到達峰值，約70%可在肝臟內代謝成具有較強活性的氧嘌呤醇，別嘌呤的半衰期為2～8 h，生物利用度約為80%，主要經(jīng)腎臟排泄[11]。別嘌呤被美國食品藥品管理局批準可用于痛風石、復發(fā)性痛風性關節(jié)炎、尿酸性腎結石等相關疾病的治療[12]。Day等[13]研究發(fā)現(xiàn)，別嘌醇使用后引起的藥物相關不良反應(以皮膚反應為主)與藥物中含有的活性代謝物累積效應密切相關，且這種皮膚不良反應多發(fā)生于部分腎功能不全的患者，發(fā)生率是其他腎功能正常患者的3～5 倍，故在別嘌呤使用期間，首先應檢測患者的腎功能情況，對于合并腎功能不全的患者應由小劑量開始治療，在治療期間還應密切觀察相關不良反應發(fā)生情況，及時給予干預。一項研究發(fā)現(xiàn)，別嘌呤的應用不僅可以降低血尿酸水平，而且促內皮功能改善的效果理想，患者用藥治療一段時間后，心肌梗死風險大大降低，部分高?；颊咝难芩劳?、全因死亡風險也有所降低[14-15]。別嘌呤適應證相對廣泛，藥物無絕對禁忌證，僅部分無法耐受者禁止使用。

1.1.2非布司他 非布佐司他是非布司他的主要成分，作為常用黃嘌呤氧化酶抑制劑，非布司他適合用于嚴重痛風癥狀患者的長時間治療[16]。非布司他在國內用于高尿酸血癥治療的推薦劑量為40 mg/d、80 mg/d，其用于高尿酸血癥治療的目標是降低患者血清尿酸水平，并盡可能幫助患者維持血清尿酸水平在正常范圍內，藥物在使用期間不會受到抗酸劑或食物的影響[17]。非布司他用于高尿酸血癥的治療時，患者尿酸水平的變化可能會使沉積的尿酸鹽活動，藥物服用初期可能會增加痛風發(fā)生風險，故在治療期間，推薦為患者聯(lián)合使用非甾體抗炎類藥物或秋水仙堿，以降低痛風發(fā)生風險[18]。Schumacher等[19]開展的一項隨機對照試驗中，高尿酸血癥患者伴或不伴腎功能損傷，對患者分別使用安慰劑、別嘌呤與非布司他治療，結果顯示，與別嘌呤相比，非布司他能明顯降低患者血尿酸水平。在安全性方面，非布司他的使用并不會帶來嚴重不良反應，即便對于合并輕中度腎功能不全的患者，也可不調整藥物使用劑量，因其使用具有的安全性與有效性，現(xiàn)已成為降尿酸主要用藥[8]。但對于正在使用巰嘌呤、硫唑嘌呤或膽茶堿治療的患者禁止使用非布司他。非布司他的價格相對較高，通常對于無明顯腎功能損傷的患者，若無別嘌呤禁忌多推薦使用別嘌呤序貫非布司他治療，這對提高患者整體治療作用具有積極意義。

1.1.3托匹司他 托匹司他是繼非布司他后又一用于高尿酸血癥治療的新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要用于治療痛風與高尿酸血癥。托匹司他對黃嘌呤氧化酶、黃嘌呤脫氫酶均有理想的抑制效果，較別嘌呤產生的降尿酸作用更強，服用后不通過腎臟代謝，部分合并慢性腎臟疾病的高尿酸血癥患者使用該藥治療安全性高[20]。Hosoya等[21]研究發(fā)現(xiàn)，合并慢性腎臟疾病的患者使用托匹司他治療可以獲得理想的降尿酸效果。有學者研究了托匹司他治療高尿酸血癥的有效性及安全性，結果顯示托匹司他能夠顯著降低患者血尿酸水平，給藥劑量在40～240 mg/d長期服用相對安全，且120 mg/d的托匹司他與200 mg/d的別嘌呤的血尿酸降低效果相當，但前者的耐受性更好，治療期間，托匹司他不僅降低了患者的尿白蛋白水平，同時還可促進尿肌酐水平降低[22-23]。這些結果均提示，托匹司他有理想的腎臟保護效果，安全性好。

1.1.4嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑 嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑是目前臨床上唯一一個尚處于研究階段的新型嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑，可以阻斷機體內嘌呤向黃嘌呤的轉化過程[24]。研究發(fā)現(xiàn)，嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑可以很好地降低血尿酸，與其他藥物之間幾乎無相互作用[25]。Hollister等[26]研究了嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑聯(lián)合別嘌呤治療痛風的效果，發(fā)現(xiàn)在藥物治療的24 周內，藥物聯(lián)合使用能幫助更多高尿酸血癥患者的血尿酸水平降至期望值，且在藥物聯(lián)合使用期間并未發(fā)生與藥物相關的不良反應[26]?？梢姡堰屎塑樟姿峄敢种苿┰诟吣蛩嵫Y與痛風的治療中應用前景良好。

1.2促尿酸排泄類藥

1.2.1丙磺舒 丙磺舒可以抑制腎小管主動重吸收尿酸鹽的過程，加快尿酸鹽排泄、降低血尿酸鹽濃度、減少尿酸的沉積；同時，使用丙磺舒還能避免尿酸鹽結晶的形成，不僅不會損傷關節(jié)，還會減輕關節(jié)受高尿酸的影響；其次，使用藥物可以幫助已經(jīng)形成的尿酸鹽快速溶解，常被用于慢性痛風的治療[27-28]。除上述機制外，丙磺舒還能競爭性抑制如頭孢菌素、青霉素等弱有機酸在腎小管內的大量分泌，從而提高抗生素血濃度，并延長作用時間，特殊情況下丙磺舒還可以作為抗生素治療過程中的輔助用藥[29]。丙磺舒口服可被快速完全吸收，主要通過結合血漿內白蛋白來達到理想的血藥濃度，并在口服4 h內達到峰值，藥物在肝臟內可代謝為羥基化合物與羥基代謝物，上述代謝物質的促尿酸排泄活性均強，主要經(jīng)腎臟排出[30]。丙磺舒的適應證為：高尿酸血癥伴痛風石或關節(jié)炎者，腎小球濾過率>50～60 mL/min、無腎結石史、無水楊酸類藥物使用史、非酸性尿者。但因丙磺舒可以與非甾體抗炎藥產生相互作用，故臨床應用受到限制[31]。

1.2.2苯溴馬隆 苯溴馬隆主要用于原發(fā)性高尿酸血癥與痛風性關節(jié)炎間歇期的治療，作為一種苯駢呋喃衍生物，該藥主要通過抑制腎小管對尿酸吸收來降低血清尿酸水平[32]。苯溴馬隆口服后可被機體快速吸收，通過抑制人葡萄糖轉運蛋白9與尿酸轉運蛋白1來加速尿酸的排泄。2016年進行的一項關于苯溴馬隆的降尿酸效果的Meta分析結果顯示，苯溴馬隆在服用后產生的降尿酸效果優(yōu)于別嘌呤，且僅次于非布司他，降尿酸效果與丙磺舒接近，但使用的安全性優(yōu)于丙磺舒[33]。Chou等[34]研究證實，與別嘌呤相比，苯溴馬隆與非布司他的使用更能夠降低伴有慢性腎臟疾病的高尿酸血癥患者的血尿酸濃度，同時還能降低需要透析治療的患者在透析期間伴隨的風險。雖然苯溴馬隆具有潛在的肝臟毒性，但因藥物產生的降尿酸之效較強及其使用相對安全，故該藥仍是指南推薦的促尿酸排泄主要用藥[35]。

1.3促尿酸溶解類藥 促尿酸溶解類藥物目前使用較少，這類藥物的適用人群相對特殊。目前，臨床上相對常用的促尿酸溶解藥物為拉布立酶，該藥屬于重組尿酸氧化酶，主要用于合并高危腫瘤溶解綜合征的血液惡性疾病患者急性高尿酸血癥的防治，尤其適用于部分因化療引起的高尿酸血癥患者，主要用于化療早期或化療前[36]。但需要注意的是，拉布立酶在使用后可能會導致患者出現(xiàn)一過性尿酸水平升高，部分不耐受的患者可能會出現(xiàn)嘔吐、發(fā)熱、皮疹等不良反應，一定處理后可消失。使用拉布立酶并不會影響化療藥物給藥時間與治療效果，但是該藥不能與化療藥物共同經(jīng)一根輸液管治療，避免出現(xiàn)配伍不相容性，造成不良后果。Cortes等[37]研究發(fā)現(xiàn)，拉布立酶起效迅速，較別嘌呤擁有更強的降尿酸效果。但是關于該藥的使用安全性尚無較多報道，還需進一步驗證，以確保藥物使用的有效性與安全性。

2 中藥治療

目前，已有學者開始在療效持久、整體調理、副作用小等方面來尋找理想的高尿酸血癥中藥治療方法[38]。高尿酸血癥的實際治療中，多以中醫(yī)理論作為基礎指導，采用健脾化濁、補腎利濕、清熱化濕的治療原則，選擇入腎經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)的中藥，可獲得一定的治療效果。這是因為補腎法治療疾病之本，健脾法治療疾病之根，結合利濕法主要治療疾病之標，加入祛瘀法則主要治療疾病之頑[39]。故給予高尿酸血癥患者中藥治療是極具可行性且必要的。但僅依據(jù)現(xiàn)有的文獻，整理治療方法、歸納治療經(jīng)驗尚無法解決實際問題，需要臨床合理的應用中醫(yī)理論基礎，在其指導下，結合現(xiàn)代藥理、化學分離等技術，探索、篩選出有著理想促血尿酸濃度降低的中藥成分，研制出新的降尿酸中藥，為提高高尿酸血癥治療效果、減少因西藥治療帶來的不良反應、增加治療安全性提供新方向。

現(xiàn)有研究結果顯示，采用清熱泄?jié)?、健脾化濕的黃芪四妙散治療高尿酸血癥，可以很好地降低血尿酸濃度，同時還能降低血清膀胱抑素-C及尿β2微球蛋白水平[40]。降尿酸湯可降濁化濕、益腎健脾，能夠很好地降低高尿酸血癥患者的血尿酸水平[41]。同時，高尿酸血癥還可使用清熱排毒膠囊治療，能夠降低氧嗪酸鉀與次黃嘌呤導致的高尿酸血癥大鼠血尿酸水平，對肝臟黃嘌呤氧化酶活性有很好的抑制作用[42]。此外，高尿酸血癥患者還可使用清熱滲濕通絡中藥治療，這類藥可以很好地降低患者血尿酸水平、減輕腎臟損傷程度，同時還能糾正血脂代謝異常[43]。復方虎杖顆粒也是一種常見的高尿酸血癥主要中藥治療藥物，該藥可以降低因高尿酸血癥導致的血尿酸高表達，同時還可改善患者血液流變學與血脂等水平[44]。除上述藥物之外，五藤痛風飲、梔子苷、芹菜素及槲皮素等也可用于高尿酸血癥的治療，上述藥物降血尿酸的效果理想且使用后還可抑制血清與肝臟內黃嘌呤氧化酶的活性[45-46]。

通過上述列舉的各中藥在高尿酸血癥中使用的優(yōu)勢與局限可知，中藥既能夠在中醫(yī)理論指導下，經(jīng)清熱泄?jié)?、益腎健脾、降濁化濕等功效降低血尿酸水平，還具有保護患者肝腎功能、糾正血脂代謝異常等功效，同時還能抑制黃嘌呤氧化酶的活性產生，發(fā)揮更為理想的降尿酸效果。采用現(xiàn)代分子生物技術也能夠發(fā)現(xiàn)，降尿酸中藥對尿酸轉運體均有調節(jié)作用。

3 小 結

隨著現(xiàn)代醫(yī)藥技術的不斷進展，降尿酸藥物靶點越來越明確，無論是西藥治療還是中藥治療，均有一定的成效，多數(shù)藥物降尿酸效果理想，且新型藥物的研發(fā)也一直未停止。除國內已經(jīng)研發(fā)并使用或尚在研究階段的降尿酸藥物外，部分在其他國家有應用研究的藥物因缺少直接用于國內患者治療的試驗研究數(shù)據(jù)，尚無法引進使用；針對這些藥物還應進一步在國內進行臨床試驗，明確藥物的有效性與安全性。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥技術的不斷發(fā)展，未來中西醫(yī)結合治療高尿酸血癥可能成為研究新方向。