趨化因子與子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)系研究進(jìn)展

袁潔玲,郝曉瑩,呂杰,師向榮,高介芳

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030000； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，太原 030001)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)定義為子宮體以外出現(xiàn)有活性的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))[1]，其是一種常見的婦科慢性炎癥性疾病，在育齡期婦女中的發(fā)病率為6%～10%，并呈明顯上升趨勢[2]。EMT常見的臨床癥狀包括慢性盆腔疼痛、進(jìn)行性痛經(jīng)、性交痛、不孕以及月經(jīng)異常等，對女性的生活質(zhì)量和身心健康有嚴(yán)重影響[3]。EMT的診治是醫(yī)學(xué)上的一個難題，只有通過侵入性方法(腹腔鏡檢查或開腹手術(shù))獲取組織進(jìn)行病理檢查才能確診，這不但增加患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用，還會造成診斷延遲[4]；而非侵入性方法如血液檢測、經(jīng)陰道超聲檢查、CT及磁共振成像等無法快速、準(zhǔn)確地對EMT做出診斷[5]。因此，尋找高特異性和高敏感性的非手術(shù)方法，對EMT患者進(jìn)行早期診斷、及時治療以及病情監(jiān)測有重要意義，也是近年來研究的熱點(diǎn)。目前EMT的確切病因及具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，自1927年Sampson[6]提出“經(jīng)血逆流”學(xué)說，隨后多種理論學(xué)說相繼被提出。近年來研究表明，EMT的發(fā)生與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)異常及慢性炎癥相關(guān)[7]，其中趨化因子的作用不可忽視。趨化因子及其受體可通過多種機(jī)制參與EMT的發(fā)生發(fā)展[8]。現(xiàn)就趨化因子與EMT的關(guān)系予以綜述。

1 趨化因子

1.1趨化因子的來源 趨化因子是一類由70～90個氨基酸組成的小分子可溶性蛋白，各趨化因子間具有相似的分子結(jié)構(gòu)。趨化因子可以趨化并激活血細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及上皮細(xì)胞等，參與免疫細(xì)胞的發(fā)育、遷移及病理募集，不僅在炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用，還參與血管的生成調(diào)節(jié)[9]。趨化因子具有廣泛的生物學(xué)活性，與機(jī)體的多種生理和病理過程相關(guān)，參與艾滋病、EMT等多種疾病的發(fā)生。自1987年發(fā)現(xiàn)第一個趨化因子后，到目前為止已經(jīng)克隆并鑒定出近60種趨化因子和25種趨化因子受體[7]，已經(jīng)闡明的趨化因子有30多種。

1.2趨化因子的分類 20%～50%的趨化因子具有基因同源性，趨化因子多肽鍵一級結(jié)構(gòu)中有4個保守的半胱氨酸(Cysteine，Cys)，根據(jù)其一級結(jié)構(gòu)中N端第1和第2位點(diǎn)Cys的排列分布、氨基酸殘基數(shù)目以及位置可將趨化因子分為4類[10]:① CXC亞族趨化因子。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是1個氨基酸殘基插入到N端第1與第2位點(diǎn)Cys之間，主要與中性粒細(xì)胞的趨化活性相關(guān)，成員包括白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-8、生長調(diào)節(jié)致癌基因(growth-regulated oncogene，GRO)-α、γ干擾素誘導(dǎo)蛋白-10、中性粒細(xì)胞活化蛋白-2、粒細(xì)胞趨化蛋白-2、上皮中性粒細(xì)胞活化蛋白-78等。②CC亞族趨化因子。它是趨化因子中最大的一個亞家族，其N端第1和第2位點(diǎn)的Cys相連，不存在氨基酸殘基，廣泛作用于單核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞等，主要成員有正常T淋巴細(xì)胞表達(dá)和分泌的激活調(diào)節(jié)因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES)、單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein，MCP)-1、MCP-2、MCP-3、巨噬細(xì)胞炎性蛋白 (macrophage inflammatory protein，MIP)-1α、MIP-1β、胸腺激活相關(guān)趨化因子等。③ C亞族趨化因子。亦稱為淋巴細(xì)胞激活素，其N端僅有1個Cys位點(diǎn)，僅對淋巴細(xì)胞有趨化性，對其他細(xì)胞無作用。④ CX3C亞族趨化因子。亦稱中性粒細(xì)胞激活素，其N端第1和第2位點(diǎn)的Cys被3個氨基酸所分隔，F(xiàn)ractalkine(FKN)是目前所發(fā)現(xiàn)的CX3C亞族的唯一成員。在這4個亞家族中，CXC和CC是主要亞家族，C和CX3C是次要亞家族。

1.3CC趨化因子受體(chemokine receptor，CCR) CCR是趨化因子發(fā)揮生物學(xué)作用的主要結(jié)合位點(diǎn)，屬于G蛋白偶聯(lián)受體，由7個疏水性跨膜區(qū)域組成，被3個胞內(nèi)環(huán)和3個胞外環(huán)所分隔[11]。CCR家族成員包括識別CC亞族趨化因子的10種受體(CCR1～10)、識別CXC亞族趨化因子的6種受體(CXCR1～6)以及識別C和CX3C亞族趨化因子的2種受體(XCR1和CX3CR1)。趨化因子與其受體的結(jié)合非常復(fù)雜，幾種配體可以與同一種受體結(jié)合，而數(shù)種受體也可與同一種配體結(jié)合。

2 與EMT相關(guān)的趨化因子

EMT患者腹膜液中多種趨化因子存在過表達(dá)，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。趨化因子的過表達(dá)可導(dǎo)致多種炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子以及生長因子分泌增加，活性增強(qiáng)，導(dǎo)致異位病灶更易植入和生長。同時，過表達(dá)的趨化因子也可促進(jìn)異位灶局部血管的生成，抑制異位灶細(xì)胞凋亡，促進(jìn)異位灶形成和發(fā)展。與EMT相關(guān)的趨化因子有IL-8、RANTES、MCP-1、MIP-1α、FKN、GRO-α、CXC趨化因子配體(CXC chemokine ligand，CXCL)16、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)及嗜酸細(xì)胞活化趨化因子等。

2.1與EMT異位內(nèi)膜細(xì)胞增殖相關(guān)的趨化因子

2.1.1IL-8 IL-8屬于趨化因子CXC亞家族，體內(nèi)多種細(xì)胞可分泌IL-8，包括中性粒細(xì)胞、子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞、子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腹膜間皮細(xì)胞等[12]。研究發(fā)現(xiàn)，EMT患者腹腔液和血液中IL-8的水平顯著高于非EMT女性，并與EMT的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[13]。IL-8 及其受體同時表達(dá)于子宮內(nèi)膜細(xì)胞，結(jié)合后能趨化、激活炎癥細(xì)胞，主要是中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等，并釋放多種細(xì)胞因子和生長因子，以自分泌形式促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)可為通過激活核因子(nuclear factor，NF)κB 促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌IL-8，并協(xié)同IL-8促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖[14]。該研究還發(fā)現(xiàn)，促性腺激素釋放激素類似物可通過減少TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB活化，減弱IL-8的表達(dá)[14]。

脫落的子宮內(nèi)膜細(xì)胞黏附到腹膜間皮上是EMT發(fā)病的重要過程。研究顯示，IL-8以濃度依賴的方式參與了此過程，而使用IL-8抗體可以明顯抑制該過程[15]。眾所周知，基質(zhì)金屬蛋白酶能夠降解纖連蛋白、膠原蛋白、蛋白多糖以及彈性蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，Mulayim等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，增加子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的侵襲，腹腔液中高水平的IL-8可將子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞降解為多個具有侵襲性的小個體，從而促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜植入病灶。

IL-8也是一種強(qiáng)效的血管生成因子和調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，EMT患者腹腔液中IL-8的表達(dá)水平與活性病灶的體積及血管生成相關(guān)[11]。體外研究表明，IL-8可促進(jìn)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)信號FasL蛋白及其受體在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞表達(dá)，降低子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的凋亡率，降低自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活性，促進(jìn)異位灶子宮內(nèi)膜的免疫耐受，增強(qiáng)機(jī)體對異位組織的容受性，使異位子宮內(nèi)膜的存活時間延長[16]，從而促進(jìn)EMT的形成和發(fā)展。

綜上，IL-8 作為中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的主要趨化蛋白，通過影響異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、黏附、血管生成以及免疫耐受等在EMT的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

2.1.2GRO-α GRO-α又被稱為CXCL1，屬于趨化因子CXC亞族，最初以刺激人黑色素瘤細(xì)胞生長而為人們所熟知，隨后發(fā)現(xiàn)其還參與了炎癥反應(yīng)、血管生成、切口愈合以及腫瘤發(fā)生等過程。GRO-α對中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)大的趨化活性，是IL-8的10倍，主要通過與其高度親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用[17]。細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-1可刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞和間皮細(xì)胞分泌GRO-α[18]。此外，子宮內(nèi)膜異位組織中的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17A也可以刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌GRO-α，從而在EMT中募集更多的中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)持續(xù)的炎癥反應(yīng)[19]。

2.2與EMT異位內(nèi)膜細(xì)胞黏附相關(guān)的趨化因子

2.2.1FKN FKN又被稱為neurotactin，是目前CX3C亞族的唯一成員，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的分子量最大的趨化因子，也是第1個被報(bào)道的具有跨膜型和可溶型兩種存在形式的趨化因子。人體的FKN基因在骨骼肌、心臟、腦、肺、腎、睪丸等多種組織器官以及神經(jīng)元細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞表達(dá)。FKN的受體CX3CR1主要在單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞表達(dá)。FKN與其受體CX3CR1結(jié)合后能誘導(dǎo)、促進(jìn)免疫活性細(xì)胞活化及黏附，觸發(fā)G蛋白偶聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使表達(dá)該受體的細(xì)胞產(chǎn)生定向遷移信號并使之遷移到血管外特定部位，參與炎癥區(qū)域效應(yīng)細(xì)胞的聚集[20]。炎癥刺激因子如IL-1β、γ干擾素、TNF-α和脂多糖可依賴NF-κB途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生FKN[21]，從而在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。FKN及其受體CX3CR1在多種炎癥性疾病中高表達(dá)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、銀屑病、腎小球腎炎、急性肝炎等，提示FKN/CX3CR1在炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用[22-23]。羅雪珍等[24]在EMT患者的在位子宮內(nèi)膜和異位灶組織中檢測到CX3CR1信使RNA的轉(zhuǎn)錄，其中EMT患者在位內(nèi)膜中CX3CR1信使RNA的轉(zhuǎn)錄率明顯高于非EMT女性的正常在位內(nèi)膜，這一差異使EMT患者脫落逆流入腹腔的子宮內(nèi)膜細(xì)胞更易黏附到腹膜間皮上，導(dǎo)致EMT的發(fā)生發(fā)展。此外，F(xiàn)KN與神經(jīng)性疼痛的中樞致敏指標(biāo)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)，推測異位子宮內(nèi)膜中高表達(dá)的FKN/CX3CR1可能與EMT的疼痛機(jī)制有關(guān)[25]。

2.2.2CXCLl6 CXCL16是CXC亞家族成員，是繼FKN后第2種同時具有跨膜型和可溶型兩種存在形式的趨化因子。CXCR6是CXCL16的特異性受體，主要在單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞表達(dá)。CXCL16可作為冠心病的臨床診斷標(biāo)志物[26]，與腎病的炎癥反應(yīng)、纖維化[27]，腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及血管生成相關(guān)[28]。CXCL16可作為細(xì)胞黏附分子在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，可溶型CXCL16還可作為化學(xué)引誘劑促進(jìn)細(xì)胞遷移[29]。CXCL16在異位灶中過表達(dá)，可促進(jìn)IL-8分泌和遷移，通過IL-8調(diào)控細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，參與異位子宮內(nèi)膜的黏附、種植，進(jìn)而參與EMT的發(fā)生發(fā)展[30]。

2.3與EMT局部炎癥粘連反應(yīng)相關(guān)的趨化因子

2.3.1RANTES RANTES屬于趨化因子CC亞族,是單核巨噬細(xì)胞系中最強(qiáng)的趨化因子，主要由巨噬細(xì)胞、活化的T淋巴細(xì)胞及子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌，RANTES通過與G蛋白偶聯(lián)受體(主要是CCRl、CCR3、CCR4和CCR5)結(jié)合誘導(dǎo)白細(xì)胞遷移[31]，是一種強(qiáng)有力的白細(xì)胞激活劑，參與許多疾病的炎癥病理過程，如同種異體移植排斥反應(yīng)、動脈粥樣硬化、關(guān)節(jié)炎、哮喘、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、腎小球腎炎、子宮內(nèi)膜異位癥以及一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如阿爾茨海默病)和某些惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，EMT患者腹腔液和血液中RANTES的水平明顯高于非EMT女性，且水平與EMT嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[32]。此外，RANTES還具有熱變性，腹腔液中添加抗RANTES抗體可以中和EMT患者腹腔液的趨化性[32]。Khorram等[33]研究發(fā)現(xiàn)，RANTES在EMT患者的在位內(nèi)膜中同樣也高表達(dá)，RANTES高表達(dá)的子宮內(nèi)膜碎片逆流入腹腔，導(dǎo)致腹腔局部致炎活性增強(qiáng)，伴隨腹腔液中多種細(xì)胞因子的作用，進(jìn)一步增加異位灶RANTES的表達(dá)，使其趨化活性相應(yīng)增強(qiáng)，從而形成一個正反饋環(huán)。

2.3.2MCP-1 MCP-1屬于趨化因子CC亞家族。內(nèi)皮細(xì)胞、子宮內(nèi)膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等均可分泌MCP-1。Pizzo等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，EMT患者腹腔液和血漿中MCP-1的水平均顯著高于正常女性，腹腔液中MCP-1的水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而血漿中MCP-1的升高僅在疾病早期階段顯著，提示MCP-1可能與EMT的發(fā)病相關(guān)。研究顯示，MCP-1與其受體結(jié)合后可趨化激活單核/巨噬細(xì)胞，使多種細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1等的分泌增多，這些細(xì)胞因子也可以反向促進(jìn)MCP-1分泌，從而形成惡性循環(huán)[35]。加入MCP-1阻斷劑可抑制約50%單核細(xì)胞的遷移活動[36]，表明MCP-1是吸引單核細(xì)胞遷移到異位病灶的主要介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型IL-1受體水平的下降與EMT患者子宮內(nèi)膜腺體中MCP-1表達(dá)的增加存在顯著的相關(guān)性，特別是在疾病早期階段，但與更晚期階段的相關(guān)性較小[36]。Arici等[37]發(fā)現(xiàn),腹膜間皮細(xì)胞可產(chǎn)生MCP-1,而TNF-α和IL-1可促進(jìn)腹膜間皮細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1，當(dāng)腹部間皮里襯的完整性受到破壞時，該作用會加更明顯，這可能是EMT在合并盆腔炎的患者中更常見的原因。該研究還發(fā)現(xiàn)，增殖期腹腔液中MCP-1的水平較分泌期更高，表明MCP-1可能在子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖中起直接或間接作用[37]。Zeyneloglu等[38]研究發(fā)現(xiàn)，與無盆腔粘連的女性相比，盆腔粘連患者腹腔液中MCP-1的水平顯著升高，并在粘連區(qū)域發(fā)現(xiàn)了MCP-1蛋白及信使RNA的表達(dá)，表明MCP-1參與盆腔粘連的形成。此外，MCP-1可刺激異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌更多的血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)血管生成及異位灶的生長[38]。

2.3.3MIP-1α MIP-1α是趨化因子CC亞族成員，可被激活的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等分泌[39]。MIP-1α可趨化炎癥細(xì)胞向炎癥部位遷移，并刺激炎癥細(xì)胞分泌IL-1、IL-6和TNF-α等促炎介質(zhì)，參與多種炎癥性疾病的病理過程。研究發(fā)現(xiàn)，與正常內(nèi)膜相比，異位內(nèi)膜能產(chǎn)生大量MIP-1α，趨化及募集炎癥細(xì)胞，使異位灶炎癥細(xì)胞持久浸潤，啟動免疫反應(yīng)，導(dǎo)致EMT腹腔內(nèi)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大[40]。

2.3.4嗜酸粒細(xì)胞活化趨化因子 嗜酸粒細(xì)胞活化趨化因子又稱CCL11，是趨化因子CC亞族成員，與受體CCR3結(jié)合后發(fā)揮作用。CCL11是嗜酸粒細(xì)胞最強(qiáng)的趨化因子，體內(nèi)局部注射CCL11可發(fā)現(xiàn)局部組織嗜酸粒細(xì)胞顯著增加[41]。免疫組織化學(xué)研究顯示，CCL11和CCR3在正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞和子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞中表達(dá)，其在上皮細(xì)胞強(qiáng)烈表達(dá)，在間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)較弱[42]。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，雌激素、醋酸甲羥孕酮、TNF-α、γ干擾素可增加異位上皮細(xì)胞CCL11的表達(dá)，增加的CCL11可使嗜酸粒細(xì)胞趨化，導(dǎo)致局部組織炎癥細(xì)胞浸潤，參與EMT的發(fā)展[43]。

2.4與EMT異位灶血管生成相關(guān)的趨化因子 異位子宮內(nèi)膜組織必須建立起新的血供才能異位種植，因而血管形成是EMT發(fā)病的主要標(biāo)志。IL-8可作為血管生成因子促進(jìn)異位病灶血管生成，導(dǎo)致異位病灶的生長與擴(kuò)散[13]。局部組織中的CCL11不僅可以增加嗜酸粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的趨化活性，還可通過募集人微血管內(nèi)皮細(xì)胞向異位灶浸潤轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)局部組織微血管生成，參與EMT的發(fā)病及進(jìn)展[44]，CCL11抗體可以完全阻斷該作用。

2.5其他機(jī)制 SDF-1屬趨化因子CXC亞家族，也稱為CXCL12，由骨髓細(xì)胞(基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞)分泌，在多種細(xì)胞和組織表達(dá)，通過與其特異性受體CXCR4結(jié)合形成SDF-1/CXCR4軸，廣泛參與體內(nèi)多種生理及病理過程。SDF-1/CXCR4對腫瘤的影響最為顯著，目前已發(fā)現(xiàn)20多種不同類型的腫瘤細(xì)胞表達(dá)CXCR4，包括婦科腫瘤如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌等[45]。SDF-1/CXCR4在子宮內(nèi)膜的增殖中起重要作用，雌二醇是體外胚胎干細(xì)胞中SDF-1基因和蛋白水平的有效誘導(dǎo)劑,其可以增加子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中SDF-1的表達(dá)[45]。Ruiz等[46]研究發(fā)現(xiàn)，EMT患者的在位內(nèi)膜、病灶周圍組織及異位病灶組織中均有SDF-1和CXCR4的表達(dá)，且明顯高于對照組正常內(nèi)膜組織，表明SDF-1/CXCR4參與了EMT的形成和發(fā)展。

3 小 結(jié)

趨化因子可通過多種機(jī)制參與EMT的發(fā)病，但各種機(jī)制并不是獨(dú)立存在的，其相互促進(jìn)，共同作用導(dǎo)致EMT的形成與發(fā)展。趨化因子作為非手術(shù)檢測指標(biāo)，具有檢測方便、費(fèi)用較低、無手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)，有望成為未來EMT篩查、診斷及監(jiān)測的重要指標(biāo)。目前EMT相關(guān)趨化因子的研究尚處于起步階段，具體的生物學(xué)特性以及作用機(jī)制仍未完全闡明，還需進(jìn)一步深入研究。通過干預(yù)EMT相關(guān)的趨化因子及其受體的表達(dá)，有望為EMT的治療提供新靶點(diǎn)。