IL-6與血管源性眼病關系的研究進展

梁雪嬌,杜紅艷

(1.內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院,內(nèi)蒙古 包頭 014040； 2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院眼科,呼和浩特 010017)

血管源性眼病是導致視力損害和喪失的主要原因之一，會嚴重影響患者的生活質(zhì)量。血管源性眼病主要包括糖尿病性視網(wǎng)膜病(diabetic retinopathy，DR)、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)以及新生血管性青光眼(neo vascular glaucoma，NVG)等[1-2]。血管源性眼病的病理過程復雜，涉及細胞內(nèi)多種細胞因子和信號轉(zhuǎn)導途徑。局部慢性炎癥是引發(fā)血管源性眼病的病因之一，有研究證實脈絡膜局部慢性炎癥最終可導致脈絡膜新生血管的形成[3-5]。白細胞介素(interleukin，IL)家族是重要的炎癥細胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等。近年來，隨著對IL的深入研究發(fā)現(xiàn)，IL不僅能促進炎癥發(fā)生、新生血管形成，還在感染、創(chuàng)傷修復、腫瘤形成和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮重要作用[6-10]。目前IL-6被認為是生理效應最強的炎癥細胞因子?，F(xiàn)就近年來國內(nèi)外對IL-6與常見血管源性眼病關系的研究進展予以綜述。

1 IL-6的生物學作用與轉(zhuǎn)導通路

1.1IL-6生物活性 IL-6是一種可溶性介質(zhì)，由多種細胞產(chǎn)生，在全身機體組織中主要由巨噬細胞、T淋巴細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、B淋巴細胞等產(chǎn)生，在眼部主要由視網(wǎng)膜色素上皮細胞、虹膜、睫狀體和角膜上皮細胞生成。IL-6在炎癥、免疫反應和造血中均發(fā)揮關鍵作用。Kishimoto等[11]首次成功運用分子生物學技術(shù)從人T淋巴細胞中獲得IL-6 互補DNA克隆。在人類基因組中，IL-6基因位于第7號染色體(7p21)的短臂上，分子量為26 000，由212個氨基酸組成[6]。IL-6也是細胞分泌的一種糖蛋白細胞因子，由分子量為80 000的α鏈和分子量130 000的β鏈組成[7]。α鏈與IL-6相結(jié)合構(gòu)成IL-6結(jié)合鏈，稱為IL-6受體(IL-6 receptor,IL-6R)，主要以兩種形式存在，包括胞膜型IL-6受體(membrane-bound IL-6 receptor,mbIL-6R)和可溶型IL-6受體(soluble IL-6 receptor,sIL-6R)，β鏈又稱為糖蛋130(glycoprotein 130,gp130)，構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導鏈，IL-6R與gp130組成IL-6R-gp130復合受體能夠發(fā)揮生物學功能[6]。IL-6在許多生理活動中發(fā)揮重要作用，可誘導B細胞分化為漿細胞，從而產(chǎn)生抗體，活化T細胞、巨噬細胞，刺激肝細胞應激產(chǎn)生急性期蛋白，誘導造血干細胞分化，激發(fā)活性氧類介導的氧化應激反應，促進破骨細胞、巨核細胞和血小板生成。IL-6還是調(diào)節(jié)許多重要免疫和炎癥途徑的細胞因子。

1.2IL-6轉(zhuǎn)導通路 IL-6主要介導2條信號轉(zhuǎn)導通路，包括經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導通路和反式信號轉(zhuǎn)導通路。經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導通路是指mbIL-6R與IL-6低親和性結(jié)合形成IL-6/IL-6R α鏈復合物，然后立即與2個具有高親和性的gp130分子結(jié)合，從而啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，完成信號傳遞，此過程可阻止上皮細胞凋亡、抵抗細菌感染、促進細胞組織再生，發(fā)揮抗炎作用[8,12]。與經(jīng)典轉(zhuǎn)導信號不同，反式信號轉(zhuǎn)導通路則是IL-6與sIL-6R結(jié)合形成IL-6/sIL6R復合物，與gp130連接，激活下游轉(zhuǎn)導途徑，此過程可促使單核細胞聚集、刺激內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞生長、阻止T細胞凋亡、阻止調(diào)節(jié)性T細胞分化，從而發(fā)揮促炎作用[9-10,13]。由于sIL-6R廣泛存在于血清中，而mbIL-6R僅表達于特定細胞中，且sIL-6R和mbIL-6R與IL-6結(jié)合的親和力相近，sIL-6R可以激活與經(jīng)典途徑相似的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導，當mbIL-6R缺乏時，sIL-6R介導的反式途徑可替代經(jīng)典途徑，所以反式信號轉(zhuǎn)導通路是IL-6發(fā)揮作用的主要途徑。在正常生理情況下，IL-6的抗炎作用與促炎作用處于平衡狀態(tài)，而當機體處于病理狀態(tài)時，IL-6會加重炎癥反應，IL-6信號轉(zhuǎn)導通路在葡萄膜炎、RVO、DR、急性胰腺炎、肝硬化、肝炎、糖尿病、腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎等疾病中發(fā)揮重要作用。

2 IL-6與血管源性眼病及其他眼病的關系

2.1IL-6與DR DR是糖尿病最常見的遠期微血管并發(fā)癥，主要體征為視力下降，經(jīng)散瞳行三面鏡眼底檢查可見微血管瘤、出血、滲出以及新生血管形成等病變。根據(jù)病程發(fā)展可分為增殖期和非增殖期，DR早期主要表現(xiàn)為網(wǎng)膜的微動脈瘤及小出血點及少量滲出，隨著病程的進展，DR增殖期可表現(xiàn)為新生血管的形成、玻璃體積血、纖維增殖甚至視網(wǎng)膜脫離等癥狀。DR一旦進入增殖期病程則不可逆轉(zhuǎn)，因此將病變控制在非增殖期十分重要。越來越多的研究證實炎癥過程在DR本身及并發(fā)癥的發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用，如視網(wǎng)膜血管通透性的增加和新生血管形成，同時炎癥也可能導致視網(wǎng)膜神經(jīng)變性[14-15]。

DR也被認為是一種慢性免疫性炎癥疾病，隨著病情的進展，血清和房水中sIL-6R和可溶性gp130水平升高，sIL-6R水平的升高可增加IL-6活性，使IL-6水平升高，導致IL-6/sIL-6R/可溶性gp130復合物產(chǎn)生，進一步激活IL-6的反式信號轉(zhuǎn)導通路，并增加參與炎癥反應細胞的多樣性[16-18]。IL-6反式信號轉(zhuǎn)導不僅可以直接增加血管通透性，還可以誘導內(nèi)皮細胞來源的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的產(chǎn)生，促進炎癥進一步發(fā)展。Jung等[19]研究發(fā)現(xiàn)，DR患者的胰島素抵抗也可影響房水中IL-6水平，使IL-6增加。胰島素抵抗在炎癥通路以及大血管和微血管病變等各個方面發(fā)揮重要作用。在胰島素抵抗的情況下，全身細胞因子升高(包括IL-6)會誘導急性期反應發(fā)生、促進內(nèi)皮細胞分泌血管細胞黏附分子-1與單核細胞趨化蛋白-1，進而促進血管疾病的發(fā)展。單核細胞趨化蛋白-1主要用于激活并趨化巨噬細胞向病變部位聚集，加速疾病的發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者房水中IL-6與糖化血紅蛋白水平呈正相關[20]。糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，高血糖能促進胰島細胞分泌IL-6，糖化血紅蛋白和IL-6水平升高均能誘導血管內(nèi)皮細胞代謝異常，血管內(nèi)皮細胞損傷可引起血管彈性降低、通透性增加、組織缺血缺氧等改變，從而導致視網(wǎng)膜發(fā)生微血管瘤、出血及滲出等病變。因此，積極監(jiān)測并控制患者血糖能延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生[21]。

雖然以上研究說明了IL-6在DR發(fā)病過程中的作用，但是目前玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物已成為治療DR的金標準。然而，這些藥物對DR的病理機制毫無影響，并且須反復進行有創(chuàng)性玻璃體腔內(nèi)藥物注射來控制病情發(fā)展。因此，IL-6與DR發(fā)病機制之間的關系會為臨床治療DR提供新的理論依據(jù)。

2.2IL-6與RVO RVO是繼DR后導致視力下降或喪失的視網(wǎng)膜血管性疾病，也是突然發(fā)生無痛性單側(cè)視力喪失的最常見原因之一。RVO一個基本風險因素是年齡的增長，主要致病機制是由動脈硬化所導致的靜脈壓迫，根據(jù)阻塞部位，RVO主要分為3種類型：視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞和半側(cè)RVO。根據(jù)視網(wǎng)膜血液循環(huán)情況，可分為缺血型RVO和非缺血型RVO。RVO的發(fā)病機制比較復雜，主要由全身和局部因素引起RVO所導致靜脈回流受阻，從而造成視網(wǎng)膜不同程度缺血、缺氧，誘發(fā)黃斑水腫。因此，研究RVO性黃斑水腫的生理機制及干預措施對治療RVO具有重要意義。

炎癥可能是導致RVO以及黃斑水腫的原發(fā)因素。RVO患眼網(wǎng)膜缺血、缺氧會誘導眼內(nèi)液中IL-6表達水平顯著升高。IL-6是一種多功能炎癥因子，主要作用于內(nèi)皮細胞，使得細胞內(nèi)肌絲排列分布進行重構(gòu)，原有內(nèi)皮細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而提高細胞通透性，增加管壁通透性，使蛋白質(zhì)外漏，破壞眼部的血-眼屏障及血-視網(wǎng)膜屏障，導致黃斑細胞外水腫[22]。Cohen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導產(chǎn)生的IL-6可能會促進VEGF表達，最終生成新生血管。VEGF也可以增加血管通透性，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，從而促進新生血管的生成，加重黃斑水腫。IL-6與VEGF共同參與RVO黃斑水腫的發(fā)生發(fā)展。近年來，有學者發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜靜脈閉塞后，視網(wǎng)膜缺血、缺氧誘發(fā)炎癥介質(zhì)上調(diào)，誘導小膠質(zhì)細胞活化，使繆勒細胞功能異常，使細胞內(nèi)液體清除減少，從而導致神經(jīng)細胞損傷及黃斑細胞內(nèi)水腫、視力進一步下降，同時炎癥也可能導致視網(wǎng)膜神經(jīng)變性[24]。因此，IL-6在RVO的發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用。

目前國內(nèi)對于RVO黃斑水腫的治療水平經(jīng)歷了從傳統(tǒng)的視網(wǎng)膜光凝治療到抗VEGF藥物、抗炎藥物治療的轉(zhuǎn)變，傳統(tǒng)的視網(wǎng)膜光凝治療主要可以減輕RVO患者的黃斑水腫，但對視網(wǎng)膜及視野有不可逆性的損傷，治療前后的視力沒有差別，目前已不作為首選治療方法[25-26]。隨著對RVO發(fā)病機制的深入研究，國際指南將抗VEGF藥物(如雷珠單抗)、抗炎藥物[地塞米松緩釋劑(傲迪適)]稱為RVO治療的一線用藥，可以改善RVO患者視力，減輕黃斑水腫程度[27]?？筕EGF藥物主要通過降低球內(nèi)VEGF的水平來減少血管滲漏并減輕黃斑水腫。傲迪適是一種具有強抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，可以使眼內(nèi)炎癥細胞因子水平(IL-1、IL-6、IL-12等)顯著下降，也可抑制小膠質(zhì)細胞活化、VEGF表達，從而減輕黃斑水腫。梁婉玲等[28]進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，傲迪適組與抗VEGF組視力均提高，黃斑區(qū)中心凹厚度均降低，但治療RVO黃斑水腫患者的遠期療效仍需進一步研究。

2.3IL-6與NVG NVG是繼發(fā)性青光眼的一種，特征為虹膜表面和前房角的新生血管形成。NVG繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血性疾病，如RVO、眼缺血綜合征和糖尿病性增殖性視網(wǎng)膜病，也可繼發(fā)于眼外傷、葡萄膜炎、眼部腫瘤等疾病，常表現(xiàn)為難以控制的眼壓增高、瞳孔散大、眼痛、角膜水腫、視野缺損、視力下降等[29]。NVG的形成是由于視網(wǎng)膜缺血缺氧使網(wǎng)膜血管壁受損，促進新血管的形成，并使小梁網(wǎng)阻塞、虹膜發(fā)生前粘連，導致前房關閉、房水流出受阻、眼內(nèi)壓力急劇上升。Motro等[30]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6信使RNA表達在毛細血管形成過程中達到峰值，并且在血管生成后檢測不到IL-6信使RNA的表達，這表明IL-6在NVG的病程中起重要作用。

牛潔[31]采用酶聯(lián)免疫法檢測NVG患者血清和房水中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)與IL-6水平，發(fā)現(xiàn)NVG組患者TNF-α和IL-6水平顯著升高，且TNF-α與IL-6水平呈正相關。IL-6與TNF-α可促進VEGF表達，IL-6與VEGF特征相似，可以引起視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞增殖、遷移和分化，并改變細胞通透性，增加血管滲透性并促進視網(wǎng)膜、虹膜等新生血管形成，最終發(fā)展為NVG。此外，小梁網(wǎng)的內(nèi)皮細胞和血管內(nèi)皮細胞均可分泌IL-6。IL-6可降低小梁網(wǎng)的正常吞噬功能，減弱巨噬細胞對房水中炎癥因子、細胞碎片的吞噬作用，導致房水代謝不能正常完成，眼壓急劇升高[32-33]。研究發(fā)現(xiàn)，小梁網(wǎng)上皮細胞可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶及成纖維因子，使小梁網(wǎng)中細胞外基質(zhì)處于平衡狀態(tài)，保持房水流出通暢[34]。IL-6能使成纖維細胞、基質(zhì)金屬蛋白酶、信使RNA處于高表達狀態(tài)，且通過激活gp130-信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3途經(jīng)，促進成纖維細胞的增殖，介導細胞外基質(zhì)產(chǎn)生，導致細胞外基質(zhì)堆積、小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)的纖維化加重，使小梁網(wǎng)組織濾過功能下降，引起眼壓驟升[35-37]。由此可知，IL-6在NVG的發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用，說明IL-6作為重要的炎癥細胞因子可能成為治療NVG的靶點。

2.4IL-6與葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma，UM) UM是一種最常見的眼部侵襲性惡性腫瘤，占眼癌的50%以上，起源于黑色素細胞。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在UM的病程發(fā)展中發(fā)揮重要作用，IL-6可減少細胞間的黏附作用，增強UM細胞的局部黏性，促進UM細胞的遷移和侵襲[38]。Cheng等[39]檢測了UM患者眼房水中多種細胞因子的濃度，發(fā)現(xiàn)UM組患者房水中IL-6、IL-8和單核細胞趨化蛋白-1等炎癥細胞因子水平明顯高于對照組，進一步證實了IL-6介導的炎癥反應參與了人UM的發(fā)病過程，但尚不清楚腫瘤與升高的細胞因子之間的因果關系。因此，需要進一步的研究來闡明細胞因子在UM發(fā)病機制中的作用，為臨床抗腫瘤治療提供新的靶點。

2.5IL-6與Grave眼病(Graves′ ophthalmopathy，GO) GO也稱甲狀腺相關性眼病，是一種慢性自身免疫性疾病。GO的特征是眼球突出、眼肌運動障礙、眼瞼腫脹、眼部疼痛及視力下降等，主要由淋巴和單核巨噬細胞浸潤產(chǎn)生細胞因子，從而引起眼外肌和眼球周圍結(jié)締組織的炎癥[40]。IL-6不僅可以促進促甲狀腺激素受體表達，還可誘導眼眶成纖維細胞成脂，增加眼眶脂肪的分化，造成眼球突出。目前，關于IL-6與GO之間關系的研究報道較少，確切的發(fā)病機制仍未明確。Wang等[41]發(fā)現(xiàn)，GO患者組織中的miR-146a可以通過抑制Notch2受體增加IL-6水平，從而加快GO進程。因此，IL-6的調(diào)節(jié)可能是GO的新型治療方法，并為GO的臨床治療提供依據(jù)。

3 小 結(jié)

IL-6與mbIL-6R結(jié)合激活經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)揮抗炎作用，與sIL-6R結(jié)合介導反式信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)揮促炎作用。正常生理狀態(tài)下，IL-6的抗炎作用與促炎作用處于平衡狀態(tài)，而機體處于病理狀態(tài)時，IL-6會加重機體的炎癥反應。IL-6作為多種功能的炎癥細胞因子，在血管源性眼病、GO眼病及眼部腫瘤等多種疾病中呈高表達狀態(tài)，但在各種眼病中的作用機制不同。目前，對IL-6與多種眼病之間作用機制的研究比較有限，需要對作用細節(jié)及原理進一步深入研究，為科研、藥物研發(fā)及臨床提供有價值的理論依據(jù)。