腸息肉病因?qū)W相關(guān)性研究進(jìn)展

龍思丹,孫希珍,趙棟燕,姚樹(shù)坤,季雙雙

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029； 2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,北京 100730；3.中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100029)

腸息肉是一類(lèi)從黏膜表面突起的隆起狀病變，在未確定病理性質(zhì)前統(tǒng)稱(chēng)為息肉。腸息肉常見(jiàn)于40歲以上的男性，臨床可有便血、腹瀉、腹痛等非特異性表現(xiàn)，絕大部分在內(nèi)鏡檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。腸息肉發(fā)生的分子生物機(jī)制水平已較成熟，骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體1a、結(jié)腸腺瘤樣息肉病基因、Smad4、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因、絲氨酸/蘇氨酸激酶11基因等的突變，影響骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號(hào)通路、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因信號(hào)通路及Wnt信號(hào)通路所組成的生長(zhǎng)信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，造成β聯(lián)蛋白(β-catenin)在腸干細(xì)胞中的過(guò)度積聚，導(dǎo)致腸干細(xì)胞功能紊亂，使其自我更新、克隆增殖、分化和凋亡等失去平衡[1]。但腸息肉的病因尚未明確，有研究表明，息肉的發(fā)生與幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染、膽汁反流、基因遺傳、環(huán)境、吸煙、飲食習(xí)慣等相關(guān)，并提示腸息肉的發(fā)生與生活方式有很大關(guān)系[2]。但各個(gè)發(fā)病因素的相關(guān)性研究結(jié)論不一，難與病機(jī)相互聯(lián)系，因此在“腺瘤-腸癌”的序貫背景下，難以做到提前干預(yù)，腸息肉的高復(fù)發(fā)率至今尚未解決。目前，預(yù)防腸息肉復(fù)發(fā)的非甾體抗炎藥、二甲雙胍等化學(xué)制劑，由于觀察時(shí)間短、證據(jù)不足以及藥物不良反應(yīng)等原因均未被臨床推廣應(yīng)用?，F(xiàn)就腸息肉病因?qū)W相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

1 飲食習(xí)慣

目前，吸煙、飲酒、高脂肪高蛋白、低纖維等是飲食習(xí)慣中的危險(xiǎn)因素。研究認(rèn)為，吸煙與息肉密切相關(guān)，而吸煙強(qiáng)度(日煙)與結(jié)直腸息肉有關(guān)，且吸煙時(shí)間與結(jié)直腸息肉之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，超過(guò)20年的吸煙時(shí)間與遠(yuǎn)端息肉、息肉大小及性質(zhì)密切相關(guān)，與鋸齒狀息肉、高危腺瘤關(guān)系更甚[3]，這在生物學(xué)上已經(jīng)得到合理的解釋?zhuān)磁c鋸齒狀息肉癌變途徑相關(guān)，包括B-Raf原癌基因突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和增加的CpG島甲基化[4]。而酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛可通過(guò)誘導(dǎo)DNA甲基化干擾葉酸、鈣等潛在抗癌營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，增加息肉發(fā)生率，研究顯示，飲酒與常規(guī)腺瘤關(guān)系更密切[3]。有研究表明，65歲以下人群的低蛋白代謝結(jié)構(gòu)更能降低腫瘤的發(fā)病率和病死率，而65歲以上人群則相反[5]。由此可見(jiàn)，不同年齡段對(duì)蛋白需求和消耗的平衡是評(píng)價(jià)健康的因素。郁飛[6]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物蛋白攝入>100 g/d更易引起腺瘤性息肉。國(guó)外近年對(duì)地中海飲食成分的關(guān)注發(fā)現(xiàn)，糖類(lèi)飲料和紅肉攝入量低以及魚(yú)類(lèi)攝入量高與晚期息肉發(fā)生率降低有關(guān)[7]，尤其是紅肉食品。世界癌癥研究會(huì)、美國(guó)癌癥研究所在2018年最新聯(lián)合發(fā)布的報(bào)告中再次強(qiáng)調(diào)，大量食用紅肉或加工肉類(lèi)可顯著增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能是紅肉中的血紅素鐵增加了腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[8]。咖啡與腸息肉之間的關(guān)系研究較少，主要集中在咖啡與癌癥的相關(guān)性方面?？Х戎兄饕锌Х纫颉⒕G原酸及雙萜化合物，其中綠原酸和雙萜化合物是大腸癌有效的化學(xué)防護(hù)劑，許多食品學(xué)和醫(yī)學(xué)研究均證實(shí)，攝入高劑量咖啡(每日>4杯)和綠茶均能降低男性結(jié)直腸癌的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及病死率，然而對(duì)于女性差異并不顯著，具體的機(jī)制尚未明確[5]。近年，國(guó)內(nèi)有基因組學(xué)專(zhuān)家提出，高劑量咖啡和冰咖啡的攝入會(huì)增加罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[5]，一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果與此相似[9]。目前，咖啡對(duì)腸癌、息肉的影響仍有分歧，或許與攝入頻次、濃度、種類(lèi)等因素難以統(tǒng)一有關(guān)，考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)難度偏大，今后需深入研究。

2 鈣、維生素D、葉酸

鈣、維生素D、葉酸的缺乏也是促進(jìn)息肉的危險(xiǎn)因素。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，缺鈣導(dǎo)致腸細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)，而臨床研究提示，每日補(bǔ)鈣1 200 mg可降低14%～35%腸息肉的發(fā)生率；每日攝入645 U的維生素D可減少1/3的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；鈣的攝入與常規(guī)腺瘤呈負(fù)相關(guān)，但與鋸齒狀息肉無(wú)關(guān)[10]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)鈣鎂比值較低時(shí)，鈣攝入量才與大腸腺瘤的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，表明鈣鎂平衡的重要性[11]。

腺瘤性息肉患者還存在葉酸水平的改變，葉酸攝入不足易促進(jìn)大腸息肉的發(fā)生，若息肉已形成仍過(guò)量補(bǔ)充則會(huì)加速癌變進(jìn)程，如一項(xiàng)針對(duì)腸腺瘤患者長(zhǎng)期口服葉酸(1 mg/d)的隨訪(fǎng)試驗(yàn)結(jié)果表明，補(bǔ)充葉酸增加了無(wú)蒂鋸齒狀腺瘤/息肉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[12]。血漿高同型半胱氨酸水平是葉酸狀態(tài)的生化標(biāo)志，是癌癥的危險(xiǎn)因素。有研究表明，高血漿同型半胱氨酸水平顯著增加了女性腺瘤和晚期腺瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)，與男性腺瘤無(wú)關(guān)[13]，其機(jī)制尚未明確。由此可知，高同型半胱氨酸血癥女性患者應(yīng)注意篩查腸鏡，以葉酸為主的藥物或能大幅度降低患病率。進(jìn)一步分組研究發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸水平在直腸息肉低危組與Ⅱ～Ⅳ期直腸癌組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]，或可成為篩查息肉進(jìn)展或診斷腸癌的血清敏感指標(biāo)。

3 代謝綜合征

代謝性炎癥是腸息肉發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這些代謝相關(guān)因素通過(guò)引起高胰島素血癥、胰島素抵抗、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平升高等，進(jìn)而增加細(xì)胞增生，減少凋亡，促進(jìn)腸息肉發(fā)生[15]。血脂對(duì)息肉的影響研究較多，且血脂已成為息肉公認(rèn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究證實(shí)，息肉患者血脂指標(biāo)異常率高達(dá)57.75%，且息肉>1 cm患者的血脂水平較高；腸息肉組患者血清三酰甘油、總膽固醇水平均顯著高于健康組，高密度脂蛋白膽固醇水平則低于健康組，其中三酰甘油水平升高和高密度脂蛋白膽固醇水平降低與腺瘤的關(guān)系更為密切[16]。以上結(jié)果與非酒精性脂肪肝類(lèi)似，脂肪肝也是腸息肉的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者的相關(guān)性在男性和增生性息肉、腺瘤息肉之間尤其突出[17]。因此，有學(xué)者建議利用他汀類(lèi)等降脂藥物來(lái)預(yù)防腸息肉，如Poynter等[18]對(duì)1 953 例臨床確診的結(jié)直腸癌患者和2 015例對(duì)照者進(jìn)行他汀類(lèi)藥物干預(yù)并隨訪(fǎng)5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用他汀類(lèi)藥物可顯著降低直腸癌發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)性，并在一定程度上抑制了腫瘤的發(fā)展。

脂肪經(jīng)動(dòng)員分解成甘油和脂肪酸，可為嘌呤合成提供原料。尿酸水平升高導(dǎo)致結(jié)直腸息肉發(fā)生的機(jī)制可能是血清尿酸誘發(fā)了炎癥、氧化應(yīng)激、一氧化氮合成減少和胰島素抵抗。尿酸水平增加會(huì)降低脂蛋白脂肪酶的活性，從而減少三酰甘油的分解，升高三酰甘油水平，但脂肪與尿酸之間相互作用的復(fù)雜機(jī)制尚未明確[16]，而尿酸與腸息肉發(fā)生的相關(guān)性也存在一定爭(zhēng)議。多數(shù)研究表明，尿酸與息肉發(fā)生呈正相關(guān)，尤其是腺瘤性息肉[19-20]。尿酸>340 mg/dL的患者更容易出現(xiàn)結(jié)腸息肉，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]，還需要更多研究證實(shí)。也有研究顯示，尿酸水平與結(jié)腸息肉無(wú)顯著相關(guān)性[22]，這可能與患者的年齡、性別、試驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)方法不同等有關(guān)。

血糖水平對(duì)息肉的影響也未達(dá)成共識(shí)。有薈萃分析表明，糖尿病是大腸息肉轉(zhuǎn)換為大腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病增加了30%的腸息肉患病風(fēng)險(xiǎn)[23]。但是，目前有關(guān)高血糖水平、糖尿病對(duì)腺瘤息肉影響的報(bào)道出現(xiàn)分歧，美國(guó)的病例隊(duì)列研究、回顧性隊(duì)列研究均顯示，糖尿病治療的類(lèi)型、持續(xù)時(shí)間或糖化血紅蛋白水平與腺瘤性息肉之間無(wú)顯著關(guān)聯(lián)[24]；另有研究表明，糖尿病控制不佳患者的腺瘤多出現(xiàn)于升結(jié)腸，且晚期腺瘤的發(fā)生率顯著增加，并與空腹血糖密切相關(guān)[15,25]。推測(cè)此分歧可能與地區(qū)、體重、隨訪(fǎng)時(shí)間等混雜因素相關(guān)。有報(bào)道，二甲雙胍可降低息肉及大腸腫瘤的發(fā)生率[26]，而胰島素反之，但二甲雙胍與胰島素的作用機(jī)制目前尚存在爭(zhēng)議，大多數(shù)研究因難以單獨(dú)用藥而受限。

血壓與息肉及大腸癌相關(guān)性的研究較少，目前的普遍共識(shí)是高血壓并不會(huì)增加患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[27]，但有研究認(rèn)為，血壓是結(jié)直腸腺瘤形成和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因素[28]。日本的一項(xiàng)研究提出，隨著攝入降壓藥物數(shù)量的增加，腸息肉的發(fā)生率隨之增加[29]。肥胖是導(dǎo)致高血壓的重要影響因素，脂肪組織分泌的脂肪因子(血管緊張素原、醛固酮釋放因子等)可活化鹽皮質(zhì)激素受體和(或)刺激醛固酮分泌，誘發(fā)高血壓，兩者關(guān)系密切[30]，尚待進(jìn)一步研究。

4 Hp

腸息肉與Hp感染之間的關(guān)系逐漸明確，早期已有學(xué)者通過(guò)免疫組織化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)息肉組織中存在Hp，他們對(duì)3 483例腸息肉患者進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，腸息肉組患者Hp感染率顯著高于健康組，且Hp感染患者的息肉多發(fā)且直徑多>1 cm，但與位置無(wú)關(guān)[31]。一項(xiàng)包含3 792例大腸腺瘤和3 488例大腸癌患者的薈萃分析表明，Hp感染與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[32]。然而，2019年土耳其進(jìn)行的幾項(xiàng)研究提出，Hp與腺瘤性息肉、腸癌無(wú)顯著相關(guān)性，研究的方法、種族的差異以及患者人群的異質(zhì)性可能影響了結(jié)果，如在非裔美國(guó)人、德國(guó)人和以色列人群中，Hp感染與大腸癌呈正相關(guān)，但在美國(guó)的西班牙裔人群中，Hp感染與結(jié)直腸腺瘤之間缺乏類(lèi)似的聯(lián)系[33]。由此可見(jiàn)，種族、區(qū)域之間的差異不能忽略。最常見(jiàn)的機(jī)制為，Hp感染引起高胃泌素血癥，通過(guò)對(duì)上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)作用[34]。許多流行病學(xué)研究證實(shí)高胃泌素血癥與結(jié)腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。

5 膽囊疾病

膽囊息肉樣病變與腸息肉在臨床中常同時(shí)存在，尤其是腺瘤性息肉并發(fā)膽囊息肉樣病變居多。有學(xué)者認(rèn)為，大腸息肉病變導(dǎo)致膽囊內(nèi)環(huán)境改變而形成膽囊息肉樣病變，但目前并無(wú)證據(jù)證明兩者的因果關(guān)系[34]。有膽囊切除史患者被認(rèn)為是我國(guó)結(jié)直腸癌早期篩查的高危人群，一項(xiàng)涉及158 995例病例對(duì)照研究和5 940例隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，膽囊切除后增加了腸息肉和腸癌的發(fā)生率，推測(cè)可能是膽囊切除增加了膽汁的肝腸循環(huán)，使初級(jí)膽酸更多地脫羥化轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)膽汁酸，反復(fù)長(zhǎng)期與腸黏膜接觸所致[35]。隨著研究的深入，已經(jīng)確定次級(jí)膽汁酸在腸癌患者的糞便中大量存在，也明確了次級(jí)膽汁酸為重要的致癌因子[36]。腸腔內(nèi)高濃度次級(jí)膽汁酸促癌的機(jī)制可概括為：改變結(jié)腸黏膜細(xì)胞形態(tài)及動(dòng)力學(xué)；DNA損傷；干擾DNA代謝，增加胸苷的摻入和程序外的DNA合成；提高結(jié)腸黏膜細(xì)胞鳥(niǎo)氨酸脫羧酶活性；抑制腸黏膜固有層淋巴細(xì)胞增生，降低免疫功能；誘導(dǎo)癌基因、抑癌基因和錯(cuò)配修復(fù)基因的多基因突變[37]。

6 腸道菌群

近年來(lái)，腸道菌群變化與腸癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究越來(lái)越多，但對(duì)癌前病變的研究卻較少。國(guó)外研究已經(jīng)證明，條件性小鼠在無(wú)菌環(huán)境中不會(huì)發(fā)生腸癌，在公認(rèn)的“腺瘤-腸癌”序貫理論背景下，腸道菌群在此過(guò)程中發(fā)揮了重要作用[38]。有學(xué)者提出了可能的機(jī)制，包括病原菌引發(fā)的DNA損傷和染色體的不穩(wěn)定性、部分菌群的代謝產(chǎn)物促進(jìn)腸道炎癥、固有免疫異常、誘導(dǎo)環(huán)加氧酶2表達(dá)等，使合成的前列腺素E2增多，促進(jìn)結(jié)直腸癌腫瘤干細(xì)胞的形成[39]。臨床研究中，諸多息肉患者具有相對(duì)豐度較高的致病性細(xì)菌(如擬桿菌屬、副桿菌屬、梭桿菌屬)和機(jī)會(huì)致病性真菌(如念珠菌屬、曲霉菌屬)[36]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期腺瘤患者糞便中的卟啉單胞菌屬及其菌種牙齦卟啉單胞菌、Alloprevotella、Alloprevotella rava等均顯著增加，益生菌豐富度降低[40]，預(yù)示牙周病致病菌對(duì)腸息肉和腸癌可能具有重要作用。近年來(lái)，尋找預(yù)測(cè)息肉或腸癌菌群標(biāo)志物的相關(guān)研究越來(lái)越多，多在腸癌相關(guān)樣本中尋找細(xì)菌豐度顯著改變的微生物菌體，以用來(lái)早期診斷惡性轉(zhuǎn)化，并鑒定息肉或腸癌組織中缺少的保護(hù)性細(xì)菌。研究發(fā)現(xiàn)，雖然腺瘤組織中富集桿菌屬(Mogibacterium)，但其預(yù)測(cè)腺瘤發(fā)生的敏感性/特異性偏低[41-42]。國(guó)外利用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)在息肉組織和息肉旁黏膜中檢測(cè)出的核梭狀芽孢桿菌水平明顯不同，或許可以作為息肉惡性變?cè)缙谠\斷的生物標(biāo)志物[43]。但不同年齡段的人群腸道菌群不完全相同，因此有學(xué)者基于年齡因素研究了菌群與息肉的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，韋榮球菌科和巨單胞菌屬相對(duì)豐度降低與結(jié)直腸息肉發(fā)病有關(guān)[44]。雖然目前尚無(wú)明確的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生、發(fā)展，但通過(guò)調(diào)整腸道菌群改善預(yù)后是可以肯定的，今后還需大量、高質(zhì)量的研究推進(jìn)。

7 小 結(jié)

腸息肉作為消化系統(tǒng)常見(jiàn)的病變，呈現(xiàn)出發(fā)病普遍化、年輕化、易復(fù)發(fā)、難預(yù)防的趨勢(shì)。診斷、治療和預(yù)防均依賴(lài)于民眾普遍難以接受的結(jié)腸鏡檢查，而質(zhì)子泵抑制劑等西藥的預(yù)防作用尚未得到指南的認(rèn)可和臨床認(rèn)證，故未廣泛應(yīng)用。腸鏡費(fèi)用的昂貴、術(shù)前準(zhǔn)備的不適以及術(shù)中術(shù)后的不良反應(yīng)或并發(fā)癥(低血糖、腸出血、腹脹腹瀉、腸穿孔等)使腸鏡成為篩查手段具有一定的難度。故尋找病因和積極有效的預(yù)防手段成為近年來(lái)腸息肉疾病的研究熱點(diǎn)。目前，國(guó)內(nèi)外大腸息肉的病因尚未明確，且各類(lèi)因素相互影響，難以評(píng)估單一因素的作用機(jī)制，需要更深入、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)來(lái)驗(yàn)證。