正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像在帕金森病診斷中的應(yīng)用

黃開合 ,吳亮，田有勇

(1.十堰市太和醫(yī)院 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰 442000； 2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京 210006)

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一種好發(fā)于中老年人，以黑質(zhì)、紋狀體區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡及路易小體形成為主要病理改變的常見神經(jīng)變性病。臨床上主要表現(xiàn)為動(dòng)作遲緩、靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直及中、后期姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及嗅覺減退、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能紊亂等非運(yùn)動(dòng)癥狀。PD的診斷主要依據(jù)上述癥狀體征以及患者對多巴胺能藥物治療的反應(yīng)性，在排除其他帕金森綜合征或疊加綜合征后才能臨床確診。但由于PD臨床癥狀的異質(zhì)性以及與其他諸多疾病多種癥狀的重疊，早期PD與繼發(fā)性或帕金森疊加綜合征的臨床鑒別往往十分困難，尋找PD早期診斷的各種生物標(biāo)志顯得十分重要[1-2]。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)技術(shù)利用多種放射性核素在體進(jìn)行功能成像，對大腦各部位的結(jié)構(gòu)、功能、物質(zhì)代謝差異甚至分子改變等進(jìn)行實(shí)時(shí)顯現(xiàn)，為PD早期診斷及鑒別診斷提供影像依據(jù)[3]。近年來隨著對PD相關(guān)病理生理機(jī)制研究的深入，將β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)、微管相關(guān)蛋白Tau、炎癥細(xì)胞反應(yīng)顯像引入到PD的鑒別診斷，豐富了PD的診斷及鑒別診斷手段?，F(xiàn)就PET在PD診斷及鑒別診斷方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 神經(jīng)突觸多巴胺能顯像

1.1突觸前膜多巴胺能顯像 黑質(zhì)多巴胺能系統(tǒng)突觸前、囊泡及突觸后膜的多巴胺能顯像為PD的診斷提供了豐富信息。6-18F-氟-L-多巴(3,4-dihydroxy-6-18F-fluoro-L-phenylalanine，18F-dopa)是一種突觸前PET示蹤劑，用于定量突觸前多巴胺的密度，特別是黑質(zhì)紋狀體芳香氨基酸脫羧酶的表達(dá)，其是一種將18F-dopa轉(zhuǎn)變?yōu)?8F-多巴胺的酶，可以間接反映多巴胺能的存儲情況?，F(xiàn)已證實(shí)，PD患者殼核的尾部、前部及尾狀核對18F-dopa的攝取依次減少，隨著PD病情進(jìn)展，18F-dopa的攝取進(jìn)一步下降，并與患者運(yùn)動(dòng)功能的惡化相關(guān)[4]。實(shí)際上，PD、進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)、多系統(tǒng)萎縮(multiple systemic atrophy,MSA)等疾病紋狀體區(qū)18F-dopa的吸收均下降，但與PD相比，PSP、MSA下降得更加顯著[5]。與PD相比，PSP殼核及尾狀核區(qū)多巴胺能神經(jīng)呈均等性受損，而MSA的受損介于PD與PSP之間[6]。紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporters，DAT)PET顯像表明，PD、P型MSA、PSP以及路易體癡呆(dementia of Lewy body，DLB)也存在18F-dopa吸收下降，而在特發(fā)性震顫及C型MSA中則正常[7-8]。近年來研發(fā)的PET示蹤劑18F-FE-PE2I[18F-(E)-N-(3-iodoprop-2-enyl)-2β-carbofluoroethoxy-3β-(4′-methyl-phenyl)nortropane]也很好地顯示了PD患者紋狀體、黑質(zhì)DAT的減少，且具有更短的捕獲時(shí)程(22 min)和更佳的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)[8]。由于多巴胺神經(jīng)損傷后存在代償機(jī)制，如芳香氨基酸脫羧酶活性上調(diào)及突觸前DAT下調(diào)等，突觸前示蹤劑不一定能準(zhǔn)確評估黑質(zhì)紋狀體多巴胺能的損傷。因此，突觸前功能顯像的臨床應(yīng)用具有局限性。

1.2突觸間隙多巴胺能顯像 多巴胺神經(jīng)突觸囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2(vesicular monoamine transporter type 2，VMAT2)的功能是包裹和儲存多巴胺進(jìn)入突觸囊泡，囊泡從突觸前膜釋放到突出間隙，可采用示蹤劑對其進(jìn)行顯示。11C-二氫丁苯那嗪示蹤劑可用于標(biāo)記VMAT2。早期采用11C-二氫丁苯那嗪PET顯像能顯示PD因紋狀體變性而表現(xiàn)出的VMAT2減少，DAT配體11C-派醋甲酯結(jié)合率下降，提示紋狀體DAT活性存在代償性下調(diào)[9]。采用示蹤劑18F-四苯喹嗪衍生物能檢測到PD患者的VMAT2在殼核后部、前部及尾狀核依次下降[10]。這些研究均證實(shí)VMAT2顯像在PD中的診斷價(jià)值。

1.3突觸后膜多巴胺能顯像11C-雷氯比利是一種與紋狀體突觸后多巴胺D2受體結(jié)合的PET示蹤劑，未經(jīng)治療的PD患者多巴胺D2受體結(jié)合率可正?；蛏险{(diào)，而經(jīng)藥物治療后及非典型PD綜合征結(jié)合率下降[11-13]。與健康人相比，11C-雷氯比利在所有治療后的PD患者中結(jié)合率下降；而在P型MSA患者中，11C-雷氯比利在尾狀核及殼核頭部到尾部區(qū)域的結(jié)合率顯著高于PD，而雙側(cè)紋狀體后部結(jié)合率下降較PD更明顯[14]。在P型MSA患者雙側(cè)腦橋、小腦、殼核后部，11C-雷氯比利結(jié)合率明顯下降，這與MSA患者中相應(yīng)區(qū)域組織容量、灌注及代謝變化相一致[15]。

2 葡萄糖代謝顯像

PD及其他非典型PD綜合征患者不同腦區(qū)的葡萄糖代謝存在差異，因此可利用葡萄糖代謝成像進(jìn)行鑒別診斷。18F-脫氧葡萄糖(18F-fluoro-2-deoxyglucose，18F-FDG)-PET是目前最為成熟、應(yīng)用最廣泛的腦內(nèi)葡萄糖代謝成像技術(shù)。18F-FDG腦成像顯示，PD腦內(nèi)豆?fàn)詈撕颓鹉X葡萄糖代謝相對完好，而雙側(cè)額葉前運(yùn)動(dòng)及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)呈低代謝[16-18]。PD腦內(nèi)基底節(jié)葡萄糖代謝相對保留，而MSA與PSP的基底節(jié)葡萄糖代謝降低，此特點(diǎn)可用于鑒別MSA和PSP[19-20]。MSA患者雙側(cè)基底節(jié)、殼核、腦橋以及小腦的葡萄糖代謝均受損[16]。采用多模式成像，結(jié)合18F-FDG-PET和彌散張量成像發(fā)現(xiàn)，P型MSA患者殼核后部的葡萄糖代謝下降、纖維束受損，提示P型MSA患者腦內(nèi)存在殼核微結(jié)構(gòu)損傷和代謝異常[17]。

通常PSP患者基底節(jié)、中腦、前扣帶回、額葉以及第一運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的葡萄糖代謝降低，與PD、MSA及正常人相比，PSP患者尾狀核、丘腦、中腦及扣帶回的葡萄糖代謝明顯受損[18-19,21]。PSP患者的18F-FDG-PET可顯示出一種橄欖形或圓形中腦代謝區(qū)，被稱為丘疹癥，這一征象診斷的靈敏度偏低(29%)，但特異度較高(100%)[22]。

采用18F-FDG-PET檢測皮質(zhì)基底節(jié)變性(cortical basal degeneration，CBD)發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)、丘腦、前額皮質(zhì)區(qū)呈雙側(cè)不對稱性低代謝[18,23]。采用空間斜方差分析發(fā)現(xiàn)，CBD患者的前額葉、丘腦、尾狀核出現(xiàn)單側(cè)極不對稱的代謝降低，可用于鑒別MSA[23]。而這種不對稱的代謝降低與PSP的相關(guān)代謝模式可用于鑒別CBD與PSP；額葉低代謝也可用于區(qū)分CBD和PSP[24]。綜上，采用計(jì)算機(jī)輔助的18F-FDG-PET可進(jìn)一步提高鑒別診斷的準(zhǔn)確率，具有較好的應(yīng)用前景。

DLB患者腦內(nèi)低代謝區(qū)主要以枕葉為主，同時(shí)伴海馬區(qū)不太突出的低代謝區(qū)[25]。DLB枕葉皮質(zhì)低代謝在鑒別診斷DLB與阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的靈敏度高達(dá)88%；扣帶回后部代謝相對保留，表現(xiàn)為“扣帶島征”，此征診斷DLB有較高的靈敏度[26]。DLB腦內(nèi)葡萄糖代謝模式與帕金森病癡呆(Parkinson′s disease dementia，PDD)相似，主要表現(xiàn)為雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)及右頂葉區(qū)低代謝水平，但DLB患者前扣帶皮質(zhì)低代謝更為明顯[26]。

利用空間協(xié)方差分析法分析靜息態(tài)18F-FDG-PET可用于鑒別PD與非典型PD綜合征。Eidelberg[27]提出了PD相關(guān)的代謝模式：丘腦和腦橋代謝活性增加伴輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)及額葉相關(guān)區(qū)域代謝降低。這種變化與PD患者運(yùn)動(dòng)功能評估呈線性關(guān)系，可用于PD與非典型PD綜合征的鑒別。PD一個(gè)顯著的認(rèn)知相關(guān)代謝模式表現(xiàn)為額葉、頂葉內(nèi)側(cè)區(qū)代謝降低伴小腦皮質(zhì)及齒狀核相對代謝活躍。這種PD認(rèn)知相關(guān)代謝模式與PD認(rèn)知功能和執(zhí)行功能相關(guān)，常規(guī)抗PD藥物并不能改變這種代謝模式，在皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、MSA和PSP患者中也存在獨(dú)特的代謝模式，如MSA主要表現(xiàn)為殼核和小腦代謝降低，PSP腦干及額葉皮質(zhì)內(nèi)側(cè)代謝降低[28]。

3 Aβ顯像

PD患者存在認(rèn)知功能損害，往往需要與其他具有認(rèn)知功能障礙的非典型PD綜合征相鑒別。Aβ PET成像顯示，在80%的DLB患者中，在皮質(zhì)相關(guān)區(qū)域、扣帶回及紋狀體區(qū)Aβ代謝示蹤劑11C-PIB[2-(4-N-11C-methylaminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole]攝取明顯增加，而在80%的PDD和所有PD患者中無此變化，此外DLB患者楔前葉11C-PIB攝取率高于PD、PD輕度認(rèn)知障礙及PDD[29]。大部分研究認(rèn)為，DLB患者腦皮質(zhì)11C-PIB攝取較PD、PDD患者更高，但區(qū)別并不顯著[30-31]。PD與PDD患者的11C-PID攝取率未見顯著差異，但如果將Aβ+與Aβ-患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，Aβ對PD患者的認(rèn)知功能存在影響[30]。在DLB、PDD、PD輕度認(rèn)知障礙患者中，含有載脂蛋白Eε4等位基因的個(gè)體，11C-PIB攝取率明顯增高，DLB患者存在Aβ病理改變可能影響患者癡呆發(fā)生的時(shí)間、認(rèn)知損害程度以及認(rèn)知損害進(jìn)展[31]。

4 Tau成像

受11C-PIB PET成像顯示Aβ沉積的啟發(fā)，Tau成像研究開始用于伴有認(rèn)知障礙的PD患者的診斷和鑒別診斷。但這一技術(shù)面臨諸多困難：大部分Tau集聚在細(xì)胞內(nèi)，且腦內(nèi)Tau異構(gòu)體構(gòu)象不同，此外相對Tau，腦內(nèi)Aβ的水平更高。Tau成像的示蹤劑需要滿足高親脂性、高選擇性、藥物高動(dòng)力學(xué)等，以便有足夠滲透能力、低毒性，并能及時(shí)清除體外。正開發(fā)的幾個(gè)新的18F標(biāo)記的示蹤劑包括18F-FDDNP[2-(1-{6-[(2-18F-fluoroethyl)(methyl)amino]-2-aphthyl}ethylidene)malononitrile]、18F-THK523[2-(4-aminophenyl)-6-(2-18F-fluoroethoxy)quinoline]、18F-THK5105{6-[(3-18F-fluoro-2-hydroxy)propoxy]-2-(4-dimethyl-aminophenyl)quinolone}、18F-T807{7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole}、11C-PBB3(11C-labelled phenyl/pyridinyl-butadienyl-benzothiazoles/benzothiazolium derivative)。量化并確定Tau在腦內(nèi)的空間分布對進(jìn)一步解釋在體Tau病理性進(jìn)展，明確AD神經(jīng)纖維纏結(jié)的作用，探明其與Aβ的相關(guān)性，對于提高診斷PSP和CBD的靈敏度和特異性十分重要。

利用18F-FDDNP PET檢測15例PSP發(fā)現(xiàn)，患者紋狀體、丘腦、下丘腦、中腦、小腦白質(zhì)區(qū)均有Tau沉積，并且在中腦和下丘腦的結(jié)合率較高，這一現(xiàn)象明顯不同于PD和對照組，11C-PBB3示蹤劑也追蹤到PSP和CBD患者腦組織有Tau沉積[32]。利用18F-AV-1451{7-(6-fluoropyridin-3-yl)-5H-pyrido[4,3-b]indole}標(biāo)記Tau成像觀察到18F-AV-1451結(jié)合到黑質(zhì)色素神經(jīng)元，并發(fā)現(xiàn)PD患者中腦18F-AV-1451標(biāo)記的陽性神經(jīng)元明顯減少，盡管黑質(zhì)區(qū)18F-AV-1451結(jié)合強(qiáng)度與PD疾病分期、運(yùn)動(dòng)障礙、紋狀體123I-FP-CIT[123I-N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)nortropane]值無明確關(guān)聯(lián)，但其仍可作為黑質(zhì)色素細(xì)胞載體的標(biāo)志物[33]。PSP患者18F-AV-1451結(jié)合強(qiáng)度在殼核、蒼白球、下丘腦、齒狀核區(qū)增高，而非PSP患者僅表現(xiàn)為皮質(zhì)區(qū)無規(guī)律的非特異性結(jié)合；在PD、PSP等的皮質(zhì)及皮質(zhì)下18F-AV-1451攝取率無差異[34]。因此，18F-AV-1451診斷原發(fā)性Tau蛋白病如PSP的可靠性受到質(zhì)疑[35]。有研究發(fā)現(xiàn)，18F-AV-1451 在PSP患者基底節(jié)區(qū)的結(jié)合率上升，與AD相比，PSP患者在小腦齒狀核及蒼白球有更高的18F-AV-1451示蹤劑存留；相反，AD患者皮質(zhì)18F-AV1451 示蹤劑存留較PSP更高[36]。開發(fā)更多優(yōu)秀示蹤劑以及驗(yàn)證現(xiàn)有示蹤劑的臨床作用是下一步研究的主要方向。

5 神經(jīng)炎癥成像

除參與神經(jīng)元的發(fā)育和成熟外，小膠質(zhì)細(xì)胞在組織修復(fù)、維護(hù)及再生中也發(fā)揮重要作用。依靠損傷及微環(huán)境條件，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥過程可加重?fù)p傷，并啟動(dòng)神經(jīng)元變性反應(yīng)。常用的用于標(biāo)記神經(jīng)炎癥的PET配體是PK11195，其結(jié)合分子量為18 000的線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(translocator protein,TSPO)，TSPO上調(diào)預(yù)示著中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞活性增強(qiáng)。

利用11C-R-PK11195發(fā)現(xiàn)，PD患者腦橋、基底節(jié)區(qū)、額葉以及扣帶回皮質(zhì)示蹤劑存留增加[37]，但這種改變與臨床癥狀及18F-dopa成像之間的關(guān)聯(lián)性存在爭議。一項(xiàng)為期2年的縱向隨訪樣本發(fā)現(xiàn)，PD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化程度保持穩(wěn)定[37]；而在另一項(xiàng)研究中則觀察到炎癥示蹤劑結(jié)合率在PD癥狀側(cè)的對側(cè)中腦區(qū)有顯著增加，這與殼核DAT水平及運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重性有關(guān)[38]。PDD患者腦內(nèi)扣帶回前后區(qū)、紋狀體、額葉、顳葉、枕葉皮質(zhì)及大部頂枕葉存在廣泛的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，其皮質(zhì)區(qū)炎性示蹤劑高結(jié)合區(qū)較PD患者更廣泛、更嚴(yán)重[39]。MSA患者的前額皮質(zhì)、殼核、蒼白球、腦橋以及黑質(zhì)區(qū)等與神經(jīng)病理病變分布區(qū)相一致的部位示蹤劑結(jié)合率高[40]。同樣地，PSP小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加區(qū)主要分布于基底節(jié)、中腦、前額、小腦[41]。而CBD小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)分布在尾狀核、殼核、黑質(zhì)、小腦、腦橋、中央前后回和額葉皮質(zhì)[42]。

近年來有研究比較了AD、輕度認(rèn)知功能障礙以及PDD患者小膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及葡萄糖代謝和Aβ負(fù)荷，結(jié)果顯示，在AD和PDD患者的額顳葉皮質(zhì)，小膠質(zhì)細(xì)胞活化與葡萄糖代謝呈負(fù)相關(guān)；在AD和MCI患者中，小膠質(zhì)細(xì)胞活化與Aβ沉積呈正相關(guān)[43-44]。另外，一種新的示蹤劑11C-DPA-713{11C-N,N-diethyl-2-[2-(4-methoxyphenyl)-5,7-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]acetamide}對TSPO的靈敏度更高，可能成為一種新的、更佳的腦小膠質(zhì)細(xì)胞活化示蹤劑[45]。由于神經(jīng)炎癥的PET研究樣本有限，缺乏尸檢診斷驗(yàn)證，仍需要進(jìn)行深入研究。

6 間碘苯胍心肌交感神經(jīng)成像

間碘苯胍(123I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG)是一種碘標(biāo)記的胍乙啶類似物，可以被神經(jīng)節(jié)后腎上腺素能神經(jīng)元攝取，在去極化條件下，123I-MIBG釋放入突觸間隙，但并不參與代謝，其為攝取和定位提供了一種有效的測定節(jié)后交感神經(jīng)完整性和功能的方法。123I-MIBG心肌閃爍成像被用于評估心臟交感神經(jīng)損傷，近年來也被用于神經(jīng)變性病的診斷，尤其是鑒別診斷影響心臟交感神經(jīng)功能的α-突觸核蛋白病[3]。心肌閃爍成像123I-MIBG攝取通常以心臟/縱隔密度比反映；反之，洗脫率指數(shù)也用于早期及延遲成像的評估。

123I-MIBG心肌/縱隔比值下降與非典型PD綜合征時(shí)期、程度、抗PD治療、紋狀體損傷程度不直接相關(guān)[46-47]。即使在PD較早期，123I-MIBG攝取率也會發(fā)生顯著下降[48]，而PSP、MSA、CBD患者123I-MIBG劑攝取率正常或輕度減少[46,49-50]。在DLB患者中18F-MIBG也有明顯下降，因此可以將123I-MIBG攝取率用于DLB與其他類型癡呆的鑒別，這一方法較單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影顯示枕葉低灌注更加敏感[51]。123I-MIBG攝取率在鑒別PD與MSA、AD及DLB中的價(jià)值在多項(xiàng)薈萃分析中得以證實(shí)[52-53]。

7 小 結(jié)

由于PD及其相關(guān)聯(lián)的PD疊加綜合征在癥狀、病理及代謝上存在錯(cuò)綜復(fù)雜的重疊，尤其早期非典型PD綜合征各類型的臨床表現(xiàn)具有高度同質(zhì)性，給臨床上PD的早期診斷帶來困難。PET診斷技術(shù)的發(fā)展為解決這一臨床問題提供了現(xiàn)實(shí)可能性，尤其一些新的示蹤劑的開發(fā)，不僅使PD多巴胺能神經(jīng)顯像成為可能，同時(shí)可以從PD病理及分子機(jī)制，如炎癥反應(yīng)、Tau顯像等角度探討PD及其相關(guān)綜合征的影像學(xué)特點(diǎn)，為PD及相關(guān)疾病的診斷和鑒別提供了新的影像學(xué)手段。