無創(chuàng)通氣在早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進展

陸藝，李雙雙，余章斌

(1.南通市婦幼保健院兒科，江蘇 南通 226001； 2.南京醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院兒科，南京 210000)

機械通氣與早產(chǎn)存活率的增加有關，但同時也是引起早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)、呼吸暫停、新生兒肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病，支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等一系列嚴重并發(fā)癥的原因，這些早產(chǎn)兒通常伴有肺部相關或其他不良預后[1]。近年來，為了減少早產(chǎn)兒的肺部損害，無創(chuàng)通氣在治療早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病中得到廣泛應用，且顯著降低了早產(chǎn)兒病死率[2]。目前無創(chuàng)通氣模式包括高流量鼻導管吸氧(high flow nasal cannula，HFNC)、持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)、雙水平氣道正壓通氣(bi-level positive airway pressure，Bi-PAP)、無創(chuàng)常頻機械通氣(non-invasive common frequency ventilation，NIV-CFV)、無創(chuàng)高頻機械通氣(non-invasive high-frequency ventilation，NHFV)。不同的無創(chuàng)通氣模式在臨床上的應用結(jié)果也存在較大差異，尤其是新的無創(chuàng)通氣模式的治療效果(NHFV、NIV-CFV)需要大規(guī)模的臨床試驗進行驗證?，F(xiàn)就無創(chuàng)通氣在早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病中的研究進展予以綜述。

1 HFNC

HFNC的鼻塞較CPAP小，HFNC是通過流量的支持從而產(chǎn)生壓力的支持進行沖洗鼻咽部，減小上氣道吸氣阻力，減少呼吸功，進而促進消除無效腔和改善肺順應性的一種無創(chuàng)通氣模式，在臨床上應用時流量至少2 L/min才能起作用，溫度37 ℃最有效[3]。建議早產(chǎn)兒使用4～6 L/min的流量進行治療，以最低的吸氧濃度(oxygen partial pressure，F(xiàn)iO2)使得目標脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)達到0.90～0.95，當流量降至2 L/min以下時可予撤機[4]。HFNC與CPAP在結(jié)構(gòu)上的根本差別為HFNC存在鼻腔空隙(50%的鼻腔應保持開放)，臨床上最初用HFNC作為非侵入性的吸氧方式來替代CPAP治療早產(chǎn)兒的RDS、呼吸暫停。德國一項全國性調(diào)查研究提出，在67家醫(yī)院中有70%的醫(yī)院除用HFNC替代CPAP治療早產(chǎn)兒外，還將其用于治療新生兒肺炎、拔管后支持治療[5]。與傳統(tǒng)的CPAP相比，早產(chǎn)兒使用HFNC的鼻腔損傷率低，且氣胸的發(fā)生率降低[6-7]。2016歐洲新生兒RDS呼吸指南指出，HFNC可用于撤機后使用CPAP的備選方法(新生兒后期持續(xù)無創(chuàng)呼吸支持時期，早產(chǎn)兒易發(fā)生呼吸暫停、呼吸功能慢性減弱時)[8]。

臨床有多項隨機對照試驗表明，HFNC不能作為新生兒RDS的常規(guī)治療，尤其對于胎齡<28周的早產(chǎn)兒，HFNC不能作為CPAP的替代治療，如Roberts 等[9]報道了一個招募試驗，因為中途使用HFNC失敗的早產(chǎn)兒數(shù)量較多(25.5%)，所以監(jiān)測委員會建議停止。Conte等[10]的一項Meta分析研究對象僅招募胎齡≥28周的新生兒亦從側(cè)面證明HFNC不適合超早早產(chǎn)兒，同時HFNC與肺泡表面活性物質(zhì)的應用效果不確定。因此，HFNC可能有效降低早產(chǎn)兒鼻損傷及氣胸的發(fā)生率，但作為一線無創(chuàng)呼吸支持還是應該選擇CPAP，尤其是胎齡<28周的早產(chǎn)兒，HFNC的使用需非常謹慎，目前僅支持在早產(chǎn)兒伴或不伴急性肺泡塌陷后的再次通氣階段使用。

2 CPAP

CPAP由加州大學舊金山分校兒童醫(yī)院在1969年開創(chuàng)，德國的Vogtmann教授在1972年進行改進，后改良成經(jīng)鼻塞的吸氣模式，CPAP的出現(xiàn)使早產(chǎn)兒RDS的死亡率明顯降低，是最早且最廣泛使用的非侵入性持續(xù)氣道充氣壓力模式，通過經(jīng)鼻給氧的方式增加跨肺壓，增加肺容積并建立功能殘氣量，通過改善順應性和穩(wěn)定順應性胸壁，改善胸腹同步和減少呼吸功[11]。它適合所有新生兒出生時生命早期的應用，尤其在早產(chǎn)兒肺泡復張階段有獨特的優(yōu)勢，參數(shù)建議：呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)5～7 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，上限為9 cmH2O，SpO2為0.90～0.95[12]，當參數(shù)降至PEEP 4 cmH2O，F(xiàn)iO20.30，患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)，血氣分析結(jié)果適當時可予撤機。2016歐洲新生兒RDS呼吸指南指出對所有存在RDS高危因素，如胎齡<30周未使用機械通氣者出生時可以開始使用CPAP[8]，目前臨床上CPAP分為水封瓶CPAP(bubble continuous positive airway pressure，Bubble CPAP)和鼻塞CPAP(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)。

2.1Bubble CPAP 它是一種較nCPAP更經(jīng)濟的無創(chuàng)通氣模式，其機制為將管的末端浸入一瓶水中，水的深度決定了系統(tǒng)中的壓力。Gupta和Donn[13]及Kawaza等[14]認為Bubble CPAP因為操作方便及經(jīng)濟，已在資源匱乏的貧困地區(qū)成功開展使用，使用Bubble CPAP后早產(chǎn)兒的存活率升高，轉(zhuǎn)診率下降，并減少了早產(chǎn)兒的相關并發(fā)癥。但與傳統(tǒng)CPAP相比其療效仍值得探討，舒先孝等[15]及Agarwal等[16]均做了這方面的研究，結(jié)果表明Bubble CPAP組和nCPAP組的重新插管率、死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。雖然簡易Bubble CPAP壓力不穩(wěn)，吸氧濃度不易調(diào)節(jié)，但其簡單易操作，經(jīng)濟成本較低，故更適合在貧困及發(fā)展中國家使用。

2.2nCPAP nCPAP是臨床最常用的無創(chuàng)通氣模式，在早產(chǎn)兒各個生理病理時期均可以進行最合適的呼吸支持，可用于治療RDS、早產(chǎn)兒呼吸暫停、新生兒濕肺、感染性肺炎、肺水腫及氣管拔管后的應用，可增加功能殘氣量，保持氣道通暢。雖然 nCPAP被廣泛使用，但有研究認為nCPAP對呼吸能力較差的新生兒療效欠佳，約55%胎齡為25～26周的早產(chǎn)兒和40%胎齡為27～28周的早產(chǎn)兒通過 nCPAP治療失敗，發(fā)展為呼吸衰竭，需要在出生后5 d內(nèi)進行氣管插管；維多利亞的協(xié)作組對存活的極早產(chǎn)兒進行了8年的前瞻性縱向隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，nCPAP的使用時間大幅度增加，持續(xù)時間也明顯變長，糾正胎齡36周氧依賴率及8歲時氣流阻塞率也隨nCPAP使用時間的增加而升高[17]。而兒童肺功能異常是成年期慢性阻塞性肺病的預兆，因此與有創(chuàng)通氣相比，nCPAP不一定侵入性小，也不一定對肺的損害小，另一種可能性為nCPAP被過度使用，因此嚴格掌握nCPAP臨床指征顯得尤為重要。

3 Bi-PAP

Bi-PAP是吸氣相和呼氣相中均存在持續(xù)氣流，持續(xù)氣流完成機械通氣，其特點為呼氣相及吸氣相均允許自主呼吸存在，機械通氣和自主呼吸頻率一致[18]。自主呼吸和機械通氣同時存在避免人機對抗，因此氣道壓力穩(wěn)定可以減少肺損傷，參數(shù)調(diào)節(jié)上吸氣峰壓(breathe in peak voltage，PIP)為8～10 cmH2O[最高僅能達到10 cmH2O，與鼻塞間歇正壓通氣(nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)不同]，PEEP 3～5 cmH2O，呼吸頻率20～40次/min，F(xiàn)iO20.21～0.40[12]，當吸氣相與呼氣相壓力一致時即為CPAP。臨床上新生兒重癥監(jiān)護室使用 Bi-PAP代替有創(chuàng)機械通氣作為RDS早產(chǎn)兒CPAP失敗后的一線治療。同樣，與傳統(tǒng)CPAP相比，雙水平無創(chuàng)通氣是否更有優(yōu)勢也值得探討，多項研究表明兩者的拔管失敗率、死亡率、需氧量、腦室出血等并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，但Bi-PAP組的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變率較高[19-21]。因此，在臨床上Bi-PAP較CPAP無明顯優(yōu)勢。

4 NIV-CFV

4.1NIPPV NIPPV是CPAP疊加機械通氣的通氣模式，通過產(chǎn)生間歇升高的咽部壓力來增加上呼吸道壓，通過喉部間歇性膨脹激發(fā)呼吸運動。參數(shù)調(diào)節(jié)：PIP 15～20 cmH2O(最高可達30 cmH2O甚至更高)，PEEP 5 cmH2O，吸氣時間0.35～0.45 s，呼吸頻率30～50次/min，以最低的FiO2使得目標SpO2達到0.90～0.95，當參數(shù)降至PIP 14 cmH2O，呼吸頻率30次/min，F(xiàn)iO20.30，患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)，血氣分析結(jié)果適當時可予撤機[12]。近年來，NIPPV在臨床被廣泛使用，已成為治療新生兒呼吸困難的首選輔助通氣方式，在早產(chǎn)兒呼吸暫停、拔管后呼吸支持中均有良好結(jié)局。HIPPV是可以取代CPAP的無創(chuàng)通氣模式，Lemyre等[22]對兩者的研究長達十余年，最新的一項Cochrane Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)NIPPV可降低達到呼吸衰竭插管標準的風險(RR=0.71，95%CI0.61～0.82)和減少重新插管(RR=0.76，95%CI0.65～0.88)。早期使用NIPPV可能較CPAP更有效地為早產(chǎn)兒提供呼吸支持并防止插管的需要，這可能與其產(chǎn)生較CPAP更高的平均氣道壓，增加肺泡的充盈，減少患兒呼吸做功有關，而在支氣管肺發(fā)育不良、氣胸、壞死性小腸結(jié)腸炎等方面差異無統(tǒng)計學意義。Kirpalani等[23]的研究證明，NIPPV及CPAP在死亡率方面差異無統(tǒng)計學意義。

可見，NIPPV不僅保留了CPAP的優(yōu)點，同時也降低了無創(chuàng)通氣治療RDS失敗的風險。美國兒科學會和新生兒委員會的新生兒無創(chuàng)通氣專家共識推薦：NIPPV已作為CPAP的替代方案，用于RDS患兒的急性處理，同步NIPPV常規(guī)用于有創(chuàng)機械通氣拔管后的呼吸支持[2]；同時2016歐洲新生兒RDS呼吸指南中指出，使用呼吸機提供的同步NIPPV(而不是BIPAP裝置)，可降低拔管失敗率[8]。因此，NIPPV可能是一種可行的長期通氣策略，但長遠優(yōu)勢(如降低支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率)尚不明確[8]。

4.2無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)輔助通氣(noninvasive nerve regula-tion assisted ventilation，NIV-NAVA) NIV-NAVA是一種比例通氣模式，通過一種特制的鼻胃導管，導管中裝有電極可以提供同步呼吸的電沖動，使用隔膜的電活動提供與患者努力成比例的通氣輔助，是一種新的通氣模式[24]。Firestone等[25]提出NIV-NAVA已在臨床上成功用于早產(chǎn)兒作為通氣模式，可以減少插管且允許早期拔管，并作為一種新的方式來提供鼻腔CPAP。Gibu等[26]對使用NIV-NAVA的81例早產(chǎn)兒進行觀察性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些早產(chǎn)兒沒有并發(fā)癥，PIP下降，早產(chǎn)兒的煩躁運動及看護人員的運動各減少了42%和27%，提示該通氣模式安全無創(chuàng)，可產(chǎn)生有益的短期生理效應。NIV-NAVA是一種新型的無創(chuàng)通氣模式，其安全性、可靠性仍需大量的前瞻性臨床隊列研究進一步證實。

5 NHFV

NHFV結(jié)合CPAP和HFV的優(yōu)點，可迅速改善氧合、有效清除二氧化碳，較好地改善呼吸衰竭，被認為是一類新型有效的無創(chuàng)通氣模式，并被定義為聲門上的高頻通氣，稱為“超級CPAP”，NFHV的接口為單側(cè)或雙側(cè)鼻套管，目前作用機制仍不清楚。參數(shù)調(diào)節(jié)上新生兒重癥監(jiān)護室中的平均氣道壓初始設置為6～12 cmH2O，最大7～18 cmH2O，頻率6～13 Hz，振幅2～70 cmH2O[27]。FiO2調(diào)節(jié)至40%維持SpO20.90～0.95，撤機參數(shù)沒有明確定義，患兒臨床癥狀緩解，逐步下調(diào)呼吸機參數(shù)，血氣分析結(jié)果可以接受時可予撤機。該無創(chuàng)通氣模式較為新穎，臨床試驗較少，但有研究表明使用NHFV 24 h后早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)、SpO2低于0.85的次數(shù)、二氧化碳分壓水平、FiO2較使用前均下降，充分證明了該無創(chuàng)通氣模式的優(yōu)勢[28]。同樣，NHFC與傳統(tǒng)的CPAP相比是否有差異也非常重要。臨床研究表明NHFV較傳統(tǒng)的CPAP經(jīng)皮二氧化碳分壓更低，且再插管率降低，但兩者顱內(nèi)出血、氣胸、支氣管肺發(fā)育不良等并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[29-30]。

因此，NHFV在極低出生體重兒中的應用安全有效，在清除二氧化碳和降低再插管率上可能較CPAP更有優(yōu)勢，可以作為其他無創(chuàng)輔助通氣支持失敗后的治療或有撤機失敗高風險患兒的預防性治療，從而避免氣管插管機械通氣。但目前其有關試驗較少，臨床循證證據(jù)欠缺，因此仍需進一步進行大量的前瞻性臨床試驗驗證。

6 無創(chuàng)通氣失敗

當出現(xiàn)以下情況時表明無創(chuàng)通氣失敗。①動脈血氧分壓下降<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；②動脈血二氧化碳分壓升高：一般認為>65 mmHg，但常根據(jù)患兒實際情況決定，如果患兒一般情況較差，動脈血二氧化碳分壓>65 mmHg，證明無創(chuàng)通氣失敗，如果一般情況良好且自主呼吸活躍，可以先行觀察，1～2 h后復查血氣，如果動脈血二氧化碳分壓繼續(xù)升高，則證明無創(chuàng)通氣為失敗；③肺出血：新生兒一旦發(fā)生肺出血，證明無創(chuàng)通氣失敗；④反復呼吸暫停：如果使用藥物(如肺表面活性物質(zhì)或咖啡因)后仍反復呼吸暫停者，證明無創(chuàng)通氣失?。虎萜渌闆r：患兒呼吸心搏驟停，需要進行復蘇。所有無創(chuàng)通氣模式呼吸支持后失敗患兒均應立即進行有創(chuàng)機械通氣[31]。

7 小 結(jié)

CPAP是使用最廣泛的無創(chuàng)呼吸機模式，是新生兒早期用于肺泡擴張、拔管后出現(xiàn)肺泡急性塌陷時需要繼續(xù)通氣支持的最佳無創(chuàng)通氣模式；NIPPV用于胎齡>26周的早產(chǎn)兒呼吸支持時可以替代CPAP，甚至能較CPAP更有效地提高早產(chǎn)兒拔管成功率、減少呼吸暫停等的發(fā)生；HFNC是更舒適溫和的呼吸模式，能減少鼻中隔損傷；NHFV、NAVA作為新型無創(chuàng)呼吸模式近年來在臨床開始發(fā)揮重要作用；雖然無創(chuàng)通氣使用日漸廣泛，但其穩(wěn)定性較機械通氣差, 容易受氣體外漏的影響，因此需嚴格掌握使用指征。Zhu等[32]對NHFV進行了前瞻性多中心臨床試驗設計，截至2018年1月該研究已從18家新生兒醫(yī)院招募到300名早產(chǎn)兒，相信該研究結(jié)果可以更好地指導臨床工作，同時也希望有更多的前瞻性研究設計為臨床工作提供可靠的證據(jù)。