兔膝骨性關(guān)節(jié)炎模型建立的現(xiàn)狀

何小華，鄭曉霞，黃艷妮，程艷玲

(山東省藥學(xué)科學(xué)院，濟(jì)南 250101)

骨性關(guān)節(jié)炎是臨床常見的一種退行性骨關(guān)節(jié)病變，系由于增齡、肥胖、慢性勞損、創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)先天異常等因素引起，其主要病變?yōu)殛P(guān)節(jié)軟骨破壞、退化損傷、關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨質(zhì)增生，好發(fā)于膝關(guān)節(jié)，以中老年人群多見，又稱退行性關(guān)節(jié)炎或老年性關(guān)節(jié)炎[1]。臨床表現(xiàn)以緩慢發(fā)展的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛、僵硬、關(guān)節(jié)活動(dòng)功能障礙為主，嚴(yán)重者出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形[2]。骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，病因尚不明確，目前臨床主要以預(yù)防和對(duì)癥治療為主，沒有良好的治療措施[3-4]。通常采用動(dòng)物模型(鼠、犬、兔、羊等)探索膝骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制和防治方法。由于建立骨性關(guān)節(jié)炎模型形成的原因及發(fā)病機(jī)制不同,最終引起關(guān)節(jié)產(chǎn)生的病理變化程度不一致，因此理想的動(dòng)物模型既要符合發(fā)病機(jī)制和特點(diǎn)，又要滿足特定的研究需要?；谕玫南リP(guān)節(jié)大，負(fù)重大，與人相近，且脾氣溫順有利于開展實(shí)驗(yàn)操作，故選擇兔建立穩(wěn)定、可靠、有效的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型是研究骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及防治的重要手段[5]。現(xiàn)就兔膝骨性關(guān)節(jié)炎建模情況進(jìn)行綜述，以為不同研究目的選擇不同的建模方法提供參考。

1 自發(fā)性模型

自發(fā)性模型，即實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在自然環(huán)境情況下自發(fā)產(chǎn)生病變，沒有經(jīng)過任何人為設(shè)立因素處理或因基因突變形成的骨性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，經(jīng)過育種、繁衍使基因遺傳保留下來的模型，如C57黑鼠等[6]。研究發(fā)現(xiàn),以高脂飼料喂養(yǎng)C57BL小鼠可縮短其關(guān)節(jié)退變時(shí)間，尤其是喂養(yǎng)動(dòng)物性油脂飼料，其骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生率更高[7]。高浜顯泓和山本吉藏[8]動(dòng)態(tài)觀察模型發(fā)現(xiàn)，60%的小鼠6個(gè)月出現(xiàn)Ⅰ度骨性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，18個(gè)月全部小鼠出現(xiàn)Ⅰ度骨性關(guān)節(jié)炎變性，僅有18%出現(xiàn)Ⅱ度，9%出現(xiàn)Ⅲ度骨關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)。由于不受其他因素的影響，因此可以排除因造模差異產(chǎn)生的誤差。采用自發(fā)性動(dòng)物模型可以了解骨性關(guān)節(jié)炎的全過程，適合于發(fā)病機(jī)制及各種防治效果的比較研究，但采用此方法建立兔膝骨關(guān)節(jié)炎模型的文獻(xiàn)報(bào)道極為少見。

2 誘發(fā)性模型

2.1骨內(nèi)高壓誘導(dǎo)法 骨內(nèi)高壓膝骨性關(guān)節(jié)炎模型利用阻斷動(dòng)物下肢主要靜脈的血液回流，造成膝關(guān)節(jié)周圍骨組織內(nèi)壓力持續(xù)升高[9]。劉蜀彬等[10]通過阻斷20只大耳白兔的膝關(guān)節(jié)股骨干骺端髓內(nèi)局部血液循環(huán)，發(fā)現(xiàn)股骨關(guān)節(jié)面上軟骨在術(shù)后16周出現(xiàn)明顯的退行性改變。張如明[11]將兔髂外靜脈和股靜脈結(jié)扎，阻斷髕骨回流靜脈后保留膝關(guān)節(jié)自由活動(dòng)，術(shù)后30 d髕骨遠(yuǎn)近端表面有編織狀骨形成，60 d股四頭肌腱和髕腱細(xì)胞轉(zhuǎn)化為軟骨細(xì)胞，90 d形成軟骨灶，出現(xiàn)典型髕骨關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，但未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的骨性關(guān)節(jié)炎病變，可能原因?yàn)樵炷r(shí)間短。戴七一等[12]采用結(jié)扎割斷新西蘭兔右側(cè)臀部的臀下靜脈、股靜脈及大隱靜脈來阻斷血運(yùn)，升高骨關(guān)節(jié)骨內(nèi)高壓，術(shù)后第8周發(fā)現(xiàn)早中期膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎模型形成。吳并生等[13]采用結(jié)扎股靜脈保留股深靜脈向髂外靜脈回流的通路保持動(dòng)靜脈存在一定的壓力差，打亂骨組織的血流動(dòng)力學(xué)引起骨內(nèi)壓升高，最終形成局部軟骨及骨組織病變，也可建立骨性關(guān)節(jié)模型。當(dāng)阻斷膝關(guān)節(jié)局部血運(yùn)時(shí)，股內(nèi)外靜脈淤血引起關(guān)節(jié)周圍骨內(nèi)高壓、組織缺氧，產(chǎn)生大量酸性代謝產(chǎn)物，關(guān)節(jié)滑液pH值下降，從而導(dǎo)致軟骨營養(yǎng)供應(yīng)受限，加速軟骨的退行性改變，因此骨內(nèi)壓和靜脈淤積在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中不可缺少，但并不是骨性關(guān)節(jié)炎的起始原因[14]。

阻遏關(guān)節(jié)局部血液循環(huán)可誘導(dǎo)骨內(nèi)高壓產(chǎn)生，有效避免了手術(shù)的創(chuàng)傷及術(shù)后炎癥反應(yīng)的影響，是篩選骨關(guān)節(jié)炎藥物防治和早期病理變化的良好模型，但造模時(shí)間周期長，造模成功率低，不適宜慢性損傷導(dǎo)致的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的探討[15]。

2.2手術(shù)誘導(dǎo)法 由各種原因?qū)е玛P(guān)節(jié)的穩(wěn)定性發(fā)生改變，不穩(wěn)定的關(guān)節(jié)在長期的活動(dòng)中造成關(guān)節(jié)的退行性改變是產(chǎn)生骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因之一。因此，通過切斷或破壞關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)及其附屬結(jié)構(gòu)造成關(guān)節(jié)不穩(wěn)可建立理想的動(dòng)物骨關(guān)節(jié)炎模型。

2.2.1內(nèi)側(cè)副韌帶和(或)髕韌帶切除 膝內(nèi)側(cè)副韌帶和(或)髕韌帶具有穩(wěn)定和運(yùn)動(dòng)膝關(guān)節(jié)的作用。多種原因?qū)е孪?nèi)側(cè)副韌帶和(或)髕韌帶的損傷均可影響膝關(guān)節(jié)功能的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。朱鴻飛等[16]將16只新西蘭大白兔切斷雙后肢膝內(nèi)側(cè)髕韌帶2/3建模，術(shù)后1周每天強(qiáng)迫活動(dòng)1 h，結(jié)果顯示術(shù)后6周、8周均出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞退行性改變及滑膜增生等，6周表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)炎早期改變，8周表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)炎中期改變。汪青春等[17]切除兔后肢髕韌帶3～4 mm發(fā)現(xiàn),其可導(dǎo)致不同程度的膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生。楊松濱等[18]采用切斷兔內(nèi)側(cè)副韌帶并切除部分髕韌帶建模，術(shù)后4、8周關(guān)節(jié)軟骨均有不同程度退變，此方法造成的軟骨破壞和滑液炎癥及修復(fù)過程與自然發(fā)生的骨性關(guān)節(jié)炎類似，但8周Mankin評(píng)分和白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α水平明顯升高，表明切斷內(nèi)側(cè)副韌帶并切除部分髕韌帶的方法可以建立比較理想的兔膝骨性關(guān)節(jié)炎模型。

2.2.2前交叉韌帶和(或)半月板切除 關(guān)節(jié)不穩(wěn)是導(dǎo)致骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的原因之一，即通過改變關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致關(guān)節(jié)應(yīng)力發(fā)生變化，從而使局部受力不均會(huì)造成關(guān)節(jié)的退行性改變。江捍平和王大平[6]通過剪斷犬膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶建模，觀察到膝關(guān)節(jié)炎發(fā)生過程與自然發(fā)生(前交叉韌帶破裂引起)類似，且病理改變相同。朱長謀等[19]將8只兔剪斷一側(cè)前交叉韌帶，摘除內(nèi)側(cè)半月板，術(shù)后8周可復(fù)制骨性關(guān)節(jié)炎。Moskowitz等[20]采取從兔膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)打開關(guān)節(jié)腔，將關(guān)節(jié)內(nèi)半月板部分切除，以減少關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)的緩沖作用，增加關(guān)節(jié)面的摩擦，造成關(guān)節(jié)不穩(wěn)，從而建立穩(wěn)定的骨關(guān)節(jié)炎模型。楊瑞甫等[21]從兔膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)剪開部分關(guān)節(jié)囊，將兔膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶完全切斷，避免損傷關(guān)節(jié)軟骨及后交叉韌帶，在術(shù)后6周出現(xiàn)軟骨中度損傷的表現(xiàn)，可獲得類似骨關(guān)節(jié)炎早期或中期病變，適合發(fā)病機(jī)制、藥物治療等方面的研究。

2.2.3Hulth模型 Hulth模型為最常用的經(jīng)典模型，但其手術(shù)操作復(fù)雜，對(duì)實(shí)驗(yàn)者技術(shù)、解剖結(jié)構(gòu)熟悉程度要求較高，手術(shù)易損傷軟骨，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，造模后動(dòng)物感染和死亡率較高，不適合早中期軟骨損傷的探討。造模的具體步驟是在無菌條件下從膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)打開關(guān)節(jié)腔，切斷前后交叉韌帶，內(nèi)側(cè)副韌帶及全部內(nèi)側(cè)半月板，但保留關(guān)節(jié)軟骨面，術(shù)后不固定，自由活動(dòng)。方銳等[22]在兔膝關(guān)節(jié)行Hulth法造模，術(shù)后4周可出現(xiàn)膝骨性關(guān)節(jié)炎的病理改變。蘇達(dá)明等[23]采用經(jīng)典的Hulth法建立動(dòng)物模型，術(shù)后第6周X線提示兔膝骨性關(guān)節(jié)炎造模成功。王君等[24]將兔右側(cè)膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶切斷建立前交叉韌帶剪斷模型，3 d后將左腿石膏固定于腹部，右腿負(fù)重訓(xùn)練，4周后發(fā)現(xiàn)兔膝關(guān)節(jié)負(fù)重模型可加快關(guān)節(jié)退行性改變，減少前交叉韌帶剪斷造模所需時(shí)間。這兩種方法均造成關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨破壞，骨質(zhì)增生，骨小梁紊亂，造模成功率高,具有一定的代表性，但前者關(guān)節(jié)軟骨易破壞且易出血、感染風(fēng)險(xiǎn)大，后者對(duì)預(yù)防或減輕骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的藥物研究尤為適用。

2.2.4關(guān)節(jié)應(yīng)力改變誘導(dǎo)模型 骨關(guān)節(jié)面承受不同的應(yīng)力均可導(dǎo)致關(guān)節(jié)面軟骨不同程度的退行性改變。低應(yīng)力最早可引起早期軟骨細(xì)胞功能衰退，軟骨細(xì)胞出現(xiàn)輕度增生，最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨破壞，骨質(zhì)增生等退行性改變；高應(yīng)力起初引起軟骨基質(zhì)早期損傷，同時(shí)出現(xiàn)軟骨細(xì)胞代償性增生，軟骨破壞，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退行性改變，其中在軟骨退行性改變中細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用[25]。王勝等[26]通過延長兔髕韌帶3 mm，減少骨關(guān)節(jié)應(yīng)力而造成髕骨軟骨退變，術(shù)后16周發(fā)現(xiàn)軟骨層變薄，出現(xiàn)縱行裂紋，細(xì)胞排列紊亂，軟骨下組織明顯疏松，表明降低關(guān)節(jié)軟骨壓力是引起退變的原因之一。陳寶興和丁繼華[27]將1周內(nèi)的Wistar種大鼠結(jié)扎雙前肢和尾部，增加雙后肢關(guān)節(jié)應(yīng)力，3、6個(gè)月分別處死剖檢，發(fā)現(xiàn)后肢股骨頭軟骨基質(zhì)內(nèi)假性囊腫形成，軟骨下骨出現(xiàn)退行性改變，此法可建立最理想的骨關(guān)節(jié)炎模型?？梢?，提高關(guān)節(jié)應(yīng)力是引起關(guān)節(jié)病變的原因。

2.2.5軟骨劃痕誘導(dǎo)法 采用膝關(guān)節(jié)軟骨損傷建立動(dòng)物模骨關(guān)節(jié)炎型能觀察膝關(guān)節(jié)退行性改變的演變和修復(fù)過程。利用銳器在關(guān)節(jié)股骨負(fù)重區(qū)軟骨上劃痕，深度不傷及軟骨下層，可以避免關(guān)節(jié)不穩(wěn)定及滑膜炎癥影響關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)和修復(fù)的治療效果觀察，但兔膝關(guān)節(jié)內(nèi)劃痕極易造成滑膜損傷[28]。李釗等[29]采用小針刀在兔脛骨平臺(tái)和股骨髁軟骨表面上劃4～5道痕，深度不超過軟骨層，避免半月板和滑膜損傷，術(shù)后2 d開始活動(dòng)，每天半小時(shí)，5周后發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)退行性改變及骨關(guān)節(jié)炎的典型病理改變。Marijnissen等[30-31]采用刀片在犬膝關(guān)節(jié)股骨髁上劃傷，深度至軟骨，不超過軟骨下骨，術(shù)后對(duì)側(cè)肢體固定進(jìn)行強(qiáng)迫運(yùn)動(dòng)，每周3 d，每日4 h，共20周。結(jié)果顯示，20周和40周(后20周松解對(duì)側(cè)肢體固定)后，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨的生化改變與臨床相同，但膝關(guān)節(jié)炎臨床癥狀輕微。因此，軟骨劃痕誘導(dǎo)法適用于關(guān)節(jié)炎早期軟骨保護(hù)和修復(fù)的治療措施效果的探索研究[32]，此法要求實(shí)驗(yàn)技術(shù)人員對(duì)動(dòng)物膝關(guān)節(jié)局部解剖結(jié)構(gòu)非常清晰，操作手法需非常嫻熟，但手術(shù)劃傷深度掌控比較困難，因此造模成功率不高，未被廣泛推薦應(yīng)用。

手術(shù)誘導(dǎo)法建模時(shí)間短，穩(wěn)固性強(qiáng)，目前應(yīng)用最常見的包括前交叉韌帶剪斷、半月板切除、內(nèi)側(cè)副韌帶剪斷以及Hulth法、直立負(fù)重法等，但由于手術(shù)損傷大，易造成滑膜、軟骨的損失，切口感染、關(guān)節(jié)腔積液、關(guān)節(jié)腫脹，影響關(guān)節(jié)生化代謝和關(guān)節(jié)寬度測量指標(biāo)的準(zhǔn)確性，有的甚至死亡，因此不適合骨關(guān)節(jié)炎生化代謝藥物影響的探討[15]。然而，單純剪斷前叉韌帶并石膏固定1周，1周后強(qiáng)迫訓(xùn)練，可有效避免手術(shù)操作造成的影響，同時(shí)也避免了長時(shí)間關(guān)節(jié)制動(dòng)誘導(dǎo)造模的不利因素，適用于探討骨關(guān)節(jié)炎早中期病理改變及中醫(yī)藥療法的作用機(jī)制。

2.3腔內(nèi)藥物注射誘導(dǎo)法 腔內(nèi)藥物注射誘導(dǎo)法雖然創(chuàng)傷小，但要求操作者關(guān)節(jié)腔注射技術(shù)極為嫻熟，避免血管損傷及藥物注射造成實(shí)驗(yàn)效果的誤差，而且腔內(nèi)注射的藥物還直接影響關(guān)節(jié)生化代謝，不適用于需要測定生化指標(biāo)的研究，主要用于軟骨病理及關(guān)節(jié)炎藥物預(yù)防和治療的研究。

2.3.1木瓜蛋白酶 木瓜蛋白酶屬于巰基蛋白酶，又稱木瓜孝素。其作用機(jī)制是降解軟骨內(nèi)蛋白多糖和軟骨細(xì)胞膜上有絲分裂抑制因子，從而破壞軟骨蛋白水結(jié)合功能[33]。采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射木瓜蛋白酶模型的特點(diǎn)為軟骨退變快、模型可重復(fù)性好、穩(wěn)定、造模時(shí)間短等，該模型骨性關(guān)節(jié)炎病變與人類骨性關(guān)節(jié)炎相同[34-36]。該模型適用于軟骨晚期病理、外用藥物治療及方法療效的研究[37]。韓冠英等[38]分別在第 1、3、5 天將不同濃度的木瓜蛋白酶(2%、5%、10%)注射入兔膝關(guān)節(jié)腔，首次注射后第2、4、6周出現(xiàn)膝骨性關(guān)節(jié)炎退行性改變，程度隨木瓜蛋白酶濃度升高而增加，隨著時(shí)間延長而發(fā)展。

2.3.2膠原酶 膠原酶是一種分解細(xì)胞間質(zhì)的金屬蛋白酶。Kikuchi等[39]在兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射膠原酶，6周后，軟骨和滑膜出現(xiàn)退行性病理改變，膝關(guān)節(jié)上下關(guān)節(jié)面股骨髁和脛骨平臺(tái)邊緣病變尤為突出，且隨著時(shí)間延長，劑量增加，病變逐漸進(jìn)展，與人類膝骨性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)極為相近。該實(shí)驗(yàn)可在短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)軟管退變，且所需劑量較木瓜蛋白酶低，造模較木瓜蛋白酶誘導(dǎo)更容易，是一種方便簡捷的造模方法，適用于骨性關(guān)節(jié)炎病理及治療骨關(guān)節(jié)炎藥物療效的研究。

2.3.3雌二醇 臨床上，膝骨性關(guān)節(jié)炎好發(fā)于肥胖絕經(jīng)后女性，且雌激素分泌較多，提示雌激素與骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病有關(guān)。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射雌二醇可造成關(guān)節(jié)軟骨損傷，在兔的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)存在雌二醇受體，也說明雌二醇與骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生有關(guān)。Tsai和Liu[40]采用雌二醇注入兔膝關(guān)節(jié)腔，兔股骨髁關(guān)節(jié)軟骨9周后，表面變薄，軟骨面開裂，出現(xiàn)纖維化；12周侵襲破壞到軟骨鈣化層，股骨外露，電鏡顯示軟骨細(xì)胞不同程度的變形，細(xì)胞核凹陷，出現(xiàn)腔隙陷窩及囊泡，證實(shí)雌二醇與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)。

2.3.4菲律賓素 菲律賓素是一種從微生物中提取的抗生素，能破壞滑液中溶酶體，將其注入兔膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)，可誘導(dǎo)滑膜增生、基質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)增生、軟骨細(xì)胞破壞等退行性改變的發(fā)生，誘發(fā)膝骨性關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生[41]。石輝等[42]用尿激酶型纖溶酶原激活物0.4 μg/0.2 mL注射關(guān)節(jié)腔，12周后可成功制備骨性關(guān)節(jié)炎模型。此外，腎上腺皮質(zhì)激素、透明質(zhì)酸酶、軟骨碎片、單體碘乙酸、異物等膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入也可以誘導(dǎo)膝關(guān)節(jié)軟骨的退行性病理改變[17，43-44]。劉伯齡和劉獻(xiàn)祥[45]研究認(rèn)為，采用木瓜蛋白酶、膠原酶、雌二醇、聚乙烯亞胺等藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射造模，因藥物分子量、劑量、注射時(shí)間不同引起關(guān)節(jié)軟骨退行性改變的程度不同。

2.4關(guān)節(jié)制動(dòng)誘導(dǎo)法 長期固定動(dòng)物后肢膝關(guān)節(jié)一段時(shí)間后可減少關(guān)節(jié)活動(dòng)，改變關(guān)節(jié)應(yīng)力，出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨萎縮等退行性改變[17]。目前關(guān)節(jié)制動(dòng)體位主要有伸直位、屈曲位和中間位等[3]。有研究將家兔膝關(guān)節(jié)固定30 d，關(guān)節(jié)軟骨表面有圓形凸起，但未完全破壞，而固定60 d后，關(guān)節(jié)軟骨退變不可逆轉(zhuǎn)[46-47]。Okazaki等[48]將家兔右后膝關(guān)節(jié)固定伸直位2周后，關(guān)節(jié)軟骨可見早期退行性改變，4周后可見中期退行性改變，6周后可見嚴(yán)重不可逆轉(zhuǎn)的退行性改變。關(guān)節(jié)制動(dòng)誘導(dǎo)法可避免因手術(shù)引起滑膜損傷而影響模型的效果，更符合骨關(guān)節(jié)炎慢性損傷的病理演變，在研究關(guān)節(jié)炎藥物療效及藥物篩選方面具有明顯優(yōu)勢，同時(shí)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨成分及炎癥介質(zhì)表達(dá)等具有重要意義[15]，但其固定松緊度不易掌握(松：沒有效果；緊：下肢出現(xiàn)淤血水腫、壞死、固定部位周圍皮膚磨損等)，造模周期長且長時(shí)間固定，下肢血液循環(huán)受阻，易導(dǎo)致踝關(guān)節(jié)和足周圍腫脹、潰破，出現(xiàn)壞死或感染，甚至出現(xiàn)新西蘭大白兔自噬下肢，嚴(yán)重者因下肢壞疽而死亡。

3 小 結(jié)

骨性關(guān)節(jié)炎是國內(nèi)外專家學(xué)者研究的一個(gè)熱點(diǎn)，而有效建立合適穩(wěn)定的動(dòng)物模型，是研究骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制、病理改變及防治的重要方法。因此，探索建立骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型可為其防治提供一個(gè)良好的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。目前建立兔骨關(guān)節(jié)炎模型主要采用關(guān)節(jié)骨內(nèi)高壓誘導(dǎo)、關(guān)節(jié)內(nèi)手術(shù)誘導(dǎo)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射誘導(dǎo)、關(guān)節(jié)制動(dòng)誘導(dǎo)、軟骨劃痕誘導(dǎo)等方法，各種誘導(dǎo)方法均有利弊，不同的實(shí)驗(yàn)根據(jù)研究需要選擇適宜的建模方法，為順利完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供一定的參考依據(jù)。