胃癌癌前病變的中醫(yī)病因研究進展

張海山，鄭紅剛，花寶金

(1.貴州中醫(yī)藥大學，貴陽 550025； 2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053)

胃癌是源于胃黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，是由多因素參與、多靶點基因突變等導致的慢性復雜性疾病，其發(fā)病機制至今尚未明確[1]。目前，被廣泛認可的胃癌癌變模式為正常胃黏膜→慢性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌(腸型)[2]。胃癌的癌前病變即胃癌形成之前的病變階段，其組織病理改變主要為胃黏膜的腸上皮化生及異型增生。胃癌的發(fā)病率居我國男性惡性腫瘤的第二位，居女性惡性腫瘤的第五位；其病死率居男性惡性腫瘤致死率的第三位，居女性惡性腫瘤致死率的第二位[3]。胃癌的高發(fā)病率、高病死率嚴重危及人類生命健康，對胃癌癌前病變的有效預防在胃癌防治中至關(guān)重要，故逐漸受到學者的廣泛關(guān)注[4]。

中醫(yī)自古以來就強調(diào)“治未病”的思想，《素問·四氣調(diào)神大論篇》曰：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也”?！爸挝床　笔撬屑膊≈委煹淖钣行?、最佳方式，而不僅限于胃癌，可達到“截斷源頭，使疾患成為無水之源，則源枯病愈”的作用。然而，中醫(yī)中無胃癌癌前病變的特定術(shù)語，歸屬于胃脘痛、胃反、反胃、積聚、伏梁等癥，其病因病機、治法方藥各家亦有所不同。胃癌的證型屬于本虛標實，病理因素為寒、瘀、痰、毒、虛等[5-7]?？梢姡赴┌┣安∽兊牟∫蚺c飲食習慣、外邪侵襲、情志不調(diào)及先天稟賦等危險因素有密切關(guān)系[8-9]?，F(xiàn)從中醫(yī)學角度對胃癌癌前病變的病因研究進展予以綜述，以期為胃癌癌前病變的預防和治療提供幫助。

1 飲食習慣

人食五谷，以食為天，飲食水谷的攝納與吸收為人體的運行提供不可缺少的支撐。但不節(jié)制的飲食、偏嗜的飲食及不清潔的飲食等均可能導致胃癌癌前病變的發(fā)生，增加了胃癌發(fā)生的可能性?！毒霸廊珪し次浮吩唬骸耙钥犸嫙o度，傷于酒濕，或以縱食生冷，敗其真陽……損胃氣而然”。《金匱要略》曰：“凡飲食滋味以養(yǎng)于生，食之有妨……反能有害……害則成疾，宜此致?！?，可見飲食的饑飽不調(diào)，毫無節(jié)制、恣意嗜食肥甘厚膩及寒熱五味偏嗜之品等俱損傷脾胃，致運化失司、飲食停滯、盡吐而出或久而蘊成癥瘕積聚。

1.1不節(jié)飲食 納食過饑或過飽、生冷寒涼或辛溫燥熱食物俱損脾胃，久生病變。過饑則生化乏源，正氣虧虛，無力御邪?！鹅`樞·五味》曰：“谷不入，半日則氣衰，一日則氣少矣”，可見過飽則食積中阻，不易運化，損傷脾胃，疾患叢生?！端貑枴け哉摗吩唬骸帮嬍匙员?，腸胃乃傷”，可見過食肥甘厚膩之品，則易生痰濕，蘊濕化熱，傷脾生變?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸案吡恢?，足生大丁”，說明生冷寒涼飲食傷及脾胃陽氣，可致寒濕內(nèi)生?！毒霸廊珪しe聚》曰：“以食遇寒，以寒遇食……而積斯成矣”，進食滾燙、辛辣食物，則腸胃積熱，易生癥瘕積聚。《醫(yī)宗金鑒·雜病心法要訣》曰：“胃、小腸、大腸三府熱結(jié)不散……三府津液既傷，三門自然干枯……水谷道路狹隘，故食不下，為噎塞也”。對華東地區(qū)胃癌癌前病變發(fā)病因素的分析發(fā)現(xiàn)，不吃早餐或三餐不規(guī)律者的胃癌癌前病變發(fā)病風險高于正常規(guī)律飲食者[10]。馬樂等[11]對新疆特色飲食胃癌患者的研究表明，不吃早餐可增加胃癌的發(fā)生風險。聶愛英等[12]的研究也顯示，不規(guī)律飲食與胃癌癌前病變及胃癌的發(fā)生均有一定相關(guān)性。劉富猛等[13]研究顯示，暴飲暴食損傷胃黏膜，刺激致癌因子產(chǎn)生，可增加胃癌癌前病變及胃癌的發(fā)生風險。此外，相關(guān)研究顯示，飲食不節(jié)制、飲食習慣不規(guī)律亦可增加胃癌癌前病變及胃癌的發(fā)生風險[14-15]。

1.2五味偏嗜 五味即酸、苦、甘、辛、咸，其中酸入肝，苦入心，甘入脾，辛入肺，咸入腎。嗜味久偏，易致某一臟氣機偏盛，平衡失調(diào)，傷己及他。《素問·五藏生成》曰：“多食咸，則脈凝泣而變色；多食苦，則皮槁而毛拔；多食辛，則筋急而爪枯；多食酸，則肉胝皺而唇揭；多食甘，則骨痛而發(fā)落”。江美花等[16]研究發(fā)現(xiàn)，腌菜飲食可增加胃癌癌前病變及胃癌患病風險。多項研究顯示，高鹽飲食可增加胃癌癌前病變及胃癌的發(fā)生風險[12-14,17]。Fang等[18]研究顯示，每天攝入5 g以上食鹽，胃癌癌前病變的發(fā)生率升高，且胃癌患病風險升高12%。酒精對胃癌發(fā)生也有顯著影響，酗酒可增加胃癌的患病風險[12,19-21]。有研究顯示，每天攝入酒精10 g，胃癌患病風險升高5%[18]。高脂攝入、脂肪堆積肥胖患者的胃癌患病風險增加[12,22]?？傊緮z入量增加也可能增加胃癌的患病風險,其中飽和脂肪攝入量增加，胃癌的患病風險升高；多不飽和脂肪、植物脂肪攝入量增加，胃癌患病風險降低；單不飽和脂肪及動物脂肪的攝入量與胃癌患病風險無明顯相關(guān)性[18]。此外，辛辣性食物攝入過多亦可能增加胃癌癌前病變和胃癌的發(fā)生率[10,23-25]。

1.3不潔飲食 飲食不潔，進食污染變質(zhì)、陳腐、燒烤、含亞硝基較多等食物可導致脾胃失健，運化失調(diào)，患病生疾，久成癥積。《瘡瘍經(jīng)驗全書》曰：“食五辛炙煿等味，蓄毒在內(nèi)，流積為癰”。對中國居民胃癌膳食影響因素的研究表明，霉變、腌制食品均是癌變的危險因素[19]。快餐、燒烤油炸食品與胃癌癌前病變的發(fā)生具有一定相關(guān)性[12,26]。范堯夫等[10]研究顯示，胃癌癌前病變與經(jīng)常飲酒以及進食煎炸、煙熏炙烤肉類食品、含亞硝基化合物食物有關(guān)。長期攝入烤肉、烤內(nèi)臟、烤包子、熏肉等食物可增加胃癌癌前病變及胃癌的發(fā)生風險[11]。

Serafini等[27]對歐洲國家的多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，植物性食物可以提高機體的抗氧化能力，降低胃癌的發(fā)生風險。Sitarz等[28]研究顯示，均衡飲食、戒煙限酒、保持正常體重可有效減少胃癌的發(fā)生。González 等[29]認為，蔬菜的攝入對腸道型胃癌可能具有保護作用，柑橘類水果可能對賁門部胃癌的發(fā)生具有預防作用?？梢?，新鮮水果蔬菜可在一定程度上降低胃癌的發(fā)生風險[12-14]。每日100 g水果的食用量可使胃癌的發(fā)生風險降低約5%[18]。另有研究表明，經(jīng)常飲茶可減少胃癌的發(fā)生[30]；經(jīng)常食用巴旦木、核桃、牛奶和奶疙瘩也可減少胃癌癌前病變及胃癌的發(fā)生[11]。

2 外邪侵襲

外邪侵襲，風、寒、暑、濕、燥、火太過，侵襲人體，久滯不去，脾胃升降失常，運化失司，積聚成塊。風邪，善動不居，清揚開泄，為“百病之長”?！杜R證指南醫(yī)案·卷五》曰：“蓋六氣之中，惟風能全兼五氣……風能鼓蕩此五氣而傷人……病之因乎風起者自多也”，說明風邪，兼他邪，侵襲入里致瘤，《諸病源候論·卷之三十一》曰：“惡風所傷,風入肌肉,結(jié)癖血積而生”“凡腫，挾風冷則不消,而結(jié)成核也”。《諸病源候論·卷之十九》曰:“積聚者……受于風邪,搏于臟腑之氣所為也”。寒邪，寒冷、凝結(jié)、收引，直中于里，傷及臟腑陽氣，久寒成積，《醫(yī)宗必讀·反胃噎膈》曰：“反胃大都屬寒”。《素問玄機原病式》曰：“癥瘕頹疝，……皆屬于寒”?！吨T病源候論》曰：“積聚者，由寒氣在內(nèi)所生也”?！鹅`樞·百病始生》曰：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也”?！鹅`樞·五變》曰：“脾胃之間，寒溫不次，邪氣稍至，蓄積留止，大聚乃起，由寒氣在內(nèi)所生也，氣血虛弱，風邪搏于臟腑，寒多則氣澀，氣澀則生積聚也”。

濕邪，重濁、黏滯、趨下，常與他邪伴行，傷及陽氣，日久病變?！稖夭l辨·上焦篇》曰：“其性氤氳黏膩，非若寒邪之一汗即解，溫熱之一涼即退，故難速已”。《雜病源流犀燭》曰：“熏襲于人,多有不覺，非若風寒暑熱之暴傷, 人便覺也”?！稘駸嵴摗ね飧袦責崞吩唬骸皾駝賱t陽微”。燥邪，干燥、收斂，《素問·陰陽應象大論》曰：“燥勝則干?！被鹦埃谉嵘v，《素問·五運行大論》曰：“其在天為熱，在地為火……其性為暑”?！鹅`樞·癰疽》曰：“大熱不止，熱勝則肉腐，肉腐則為膿，故名曰癰”。燥、火、暑俱是陽邪，雖不單獨致瘤，但六淫常兼夾雜至，內(nèi)生痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物，阻滯氣機，導致機體微環(huán)境平衡失調(diào)，產(chǎn)生易生癌變的腫瘤微環(huán)境，進一步發(fā)展則成腫瘤。

正常機體的微環(huán)境處于平衡狀態(tài)，其穩(wěn)態(tài)的維持在很大程度上依賴于腸道菌群的調(diào)控[31]。腸道菌群失調(diào)可導致胃腸微環(huán)境處于炎癥狀態(tài)，影響代謝、免疫等多個系統(tǒng)，最終導致胃癌癌前病變及胃癌，是其發(fā)生發(fā)展的始動因素之一[32]。幽門螺桿菌感染是胃癌發(fā)生的高危因素，早期抗幽門螺桿菌感染治療可降低胃癌癌前病變及胃癌的發(fā)生風險[21,33-34]。金善善等[35]發(fā)現(xiàn)，風邪致病與炎癥細胞因子之間具有密切相關(guān)性，胃癌癌前病變常伴炎性改變。風邪入里可致腫瘤發(fā)生[36]。趙令竹和鞠寶兆[37]認為，寒邪是腫瘤復發(fā)的原因之一，易致腫瘤產(chǎn)生。王兵等[38]從寒論治腫瘤的探析認為，寒邪致瘤。王建榮和湯毅[39]對痰濕體質(zhì)的研究顯示，痰濕易夾雜多種病邪而產(chǎn)生病變。

3 情志不調(diào)

情志失調(diào)，輕則誘發(fā)疾病，重可致疾病發(fā)生，更甚者能影響疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸?！跋?、怒、憂、思、悲、恐、驚”七情合和，氣順人舒。七情過極，則氣機升降失常，《丹溪心法》曰：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病多生于郁”。憂思傷脾，氣滯郁結(jié)，致脾胃升降失調(diào)，水谷運化不暢，使進食難下或食入反吐[40]?！端貑枴ねㄔu虛實論》曰：“隔塞閉絕，上下不通，則暴憂之病也”。五臟化五氣，生喜怒悲憂恐，《素問·舉痛論》曰：“百病生于氣也，怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，驚則氣亂……思則氣結(jié)”。情志失常最先多傷心神，《靈樞·本神》曰：“是故怵惕思慮者則傷神”。情志失常同時也易傷肝、脾二臟，惱怒傷肝，肝火橫逆犯胃，脾胃氣機升降失調(diào)，氣機搏結(jié)，合兼夾病邪，發(fā)病積聚，《臨癥指南醫(yī)案·卷六·郁》曰：“悒郁動肝致病，久則延及脾胃中傷”。思慮過度，傷及脾胃，氣機阻滯，兼邪發(fā)病，《素問·舉痛論》曰：“思則心有所存，神有所歸，正氣留而不行，故氣結(jié)矣”，數(shù)情交織，情志內(nèi)傷，氣機不暢，久則發(fā)病。

長期處于焦慮、易怒、煩躁等負面情緒的人群更易患胃癌，大部分胃癌患者亦長期飽受焦慮等情緒的困擾[41-42]。平素情志不暢，不僅降低了生活質(zhì)量，還增加了胃癌癌前病變的發(fā)生率，并可促進胃癌進展，導致病死率升高[41]。研究顯示，胃癌癌前病變患者的抑郁患病率明顯高于正常人群[10]。馬山蕊等[42]對林州地區(qū)食管癌、賁門癌患者心理狀況的研究顯示，癌癥患者焦慮、抑郁情緒嚴重，且心理壓力較大。Chae[43]對癌癥恐懼-擔憂-風險感知三因子的研究顯示，癌癥擔憂、癌癥風險感知與癌癥信息使用和篩查意圖呈正相關(guān)，與癌癥信息避免呈負相關(guān)；癌癥恐懼與癌癥信息使用及癌癥信息避免均呈正相關(guān)，但與篩選意圖呈負相關(guān)。Jeong和An[44]研究顯示，社會支持度對癌癥患者的治療具有積極影響，可克服與醫(yī)療狀況相關(guān)的焦慮，以低收入患者為著。隨醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，單一治療模式已被淘汰，以“心理-社會-生物醫(yī)學”的個體化綜合治療模式成為醫(yī)學治療的方向。此外，癌癥的治療已由延長患者生存時間轉(zhuǎn)為提高患者生活質(zhì)量。情緒的調(diào)控是目前綜合治療模式中的重要組成部分，癌前病變階段的情志因素對疾病的進展和轉(zhuǎn)歸更加重要。

4 先天稟賦

先天稟賦因素即人出生前已潛伏的致病因素。稟賦強者，正氣充足；稟賦弱者，正氣虧虛?！墩摵狻鈮邸吩唬骸胺A氣渥則其體強，體強則命長；氣薄則體弱，體弱則命短。”《外證醫(yī)案匯編》曰：“正虛則為巖”。遺傳因素是胃癌的重要發(fā)病因素，也是防治胃癌癌前病變的重點之一。多項研究顯示，有胃癌家族史人群的胃癌患病風險增加，與易感基因(CDH1基因、上皮鈣黏素基因)滲入胃壁，導致胃壁增厚有關(guān)，但并不形成明顯腫塊；同時，可促使彌漫性低分化胃癌發(fā)生顯著的分子異常，目前其發(fā)病機制尚未完全明確[16,21,25,44-46]。在胃癌組織中，突變型p53基因的過表達可促進血管生成因子的表達，從而介導胃癌細胞的進一步生長、轉(zhuǎn)移等[47]。FAT4基因通過調(diào)節(jié)Wnt/β聯(lián)蛋白信號轉(zhuǎn)導發(fā)揮抑制腫瘤的作用[48]。癌前病變不僅與遺傳單因素作用相關(guān)，還受到其他高危因素的影響，由多因素參與共同作用導致。Valenzuela等[49]研究顯示，除幽門螺桿菌相關(guān)毒力因子外，感染宿主細胞的表觀遺傳變化(如DNA甲基化和微RNAs)均可能在胃癌癌前病變的進展及胃癌的發(fā)展中起重要作用。Kim等[17]研究顯示，攜帶高風險遺傳變異基因，且具有特定飲食習慣個體的胃癌發(fā)生風險大大增加，表明胃癌相關(guān)基因與飲食的相互作用可為個體癌癥的生長或抑制提供獨特的環(huán)境。

飲食習慣、外邪侵襲、情志不調(diào)及先天稟賦等因素相互交結(jié)，久生癌變。中醫(yī)藥可全程參與癌前病變的防治，可對腫瘤進行整體、平衡、多系統(tǒng)、多靶點的調(diào)節(jié)，具有廣譜、雙向、低毒、高效等特點[50]。預防胃癌癌前病變以祛邪為主，可提高機體免疫正氣，改善機體微環(huán)境[51]。與西醫(yī)“戰(zhàn)爭性殺戮”治療模式(化療、放療等)相比，中醫(yī)治療起效較慢，但作用溫和，不破壞機體自身防御機制，對調(diào)節(jié)機體微環(huán)境、改善體質(zhì)均有積極的作用[52]。故中醫(yī)治療在胃癌癌前病變治療中的作用尤為明顯。

5 小 結(jié)

上工治未病，最根本的治療措施包括預防先于治療、預防大于治療、預防重于治療。胃癌癌前病變的防治應做到以下幾點。①養(yǎng)成良好飲食習慣：不飽不饑、清淡不膩、熱無灼灼、寒無滄滄、五味平衡、干凈衛(wèi)生，可適當搭配中醫(yī)藥膳；②避外邪：避外邪侵襲，正氣存內(nèi)；③調(diào)節(jié)情志：養(yǎng)性調(diào)神，精神內(nèi)守，舒暢情志；④護腎養(yǎng)腎：護腎氣、保腎精；⑤生活模式健康：養(yǎng)成“飲食-身心-環(huán)境”為一體的合理健康的生活模式，可維持人體微環(huán)境平衡，防止胃癌癌前病變的發(fā)生。隨著對胃癌癌前病變的深入研究，其預防策略也逐漸規(guī)范化、具體化、細致化，將充分發(fā)揮其癌前病變預防優(yōu)勢，提高胃癌癌前病變及胃癌預防的效果。