FGFs在神經(jīng)和精神疾病中的研究進展

魏依蘭，申曉平，呂英雷，杜錄，竇志杰

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors,FGFs)是由FGF基因家族編碼的結構相關的一組蛋白質(zhì)多肽。FGFs與或不與細胞膜上5類不同的成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)結合，參與機體的各種生命活動，包括細胞的增殖、遷移、存活和分化等[1]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病是血管病變、遺傳、變性、免疫障礙等引起的一系列疾病，隨著人口老齡化和生活方式的改變，腦血管病已成為我國成年人致殘、致死的首位原因，其導致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病是目前治療的一大難題。精神障礙與神經(jīng)系統(tǒng)的關系最為緊密，精神系統(tǒng)疾病是一類復雜多變的腦部疾病，其不僅受自身生物學規(guī)律的制約，還受外界自然和社會環(huán)境的調(diào)控，但由于探索人類大腦的條件有限，對精神障礙本質(zhì)的研究目前仍無關鍵性突破。近年來，F(xiàn)GF家族在減少神經(jīng)細胞凋亡、改善神經(jīng)功能缺損、促進血管生長、逆轉抑郁行為、抗焦慮等方面的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)就FGFs在神經(jīng)和精神疾病中的研究進展予以綜述，以期為疾病的治療及預后改善提供新思路。

1 FGFs概述

1.1FGFs 1973年在垂體提取物中鑒定出第1個FGF，又稱為堿性FGF，然后在牛腦提取物中也發(fā)現(xiàn)了導致成纖維細胞增殖的成分，此后又從細胞培養(yǎng)中分離出7種FGFs，即FGF3～9[1]。目前，共發(fā)現(xiàn)23種FGFs,即FGF1～23，家族成員之間具有25%～50%的氨基酸序列同源性[1]?；诎l(fā)育特征和序列同源，F(xiàn)GFs被分為七大家族，即五類旁分泌亞家族(FGF1/2、FGF4/5/6、FGF3/10/7/22、FGF8/17/18、FGF9/16/20)、一類內(nèi)分泌亞家族(FGF19/21/23)和一類自分泌亞家族(FGF11/12/13/14)[2]。前兩類亞族成員需要與細胞膜上的FGFRs結合才能在生理和病理過程中發(fā)揮作用；自分泌亞家族可與電壓門控鈉通道的細胞內(nèi)結構域、神經(jīng)元促分裂原活化的蛋白激酶支架蛋白胰島腦2相互作用，以FGFRs非依賴性方式發(fā)揮作用[3]。

1.2FGFRs FGFRs存在5種不同的異構體，即FGFR1～5，其被分為兩類：一類是含有細胞外配體結合結構域、單通道跨膜結構域和酪氨酸激酶細胞質(zhì)結構域的經(jīng)典型受體(FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c和FGFR4)；另一類是缺乏酪氨酸激酶結構域，但仍能與FGF配體結合的非經(jīng)典型受體FGFR5，F(xiàn)GFR5的作用目前尚未明確，有研究顯示其可以減少細胞增殖[4]。所有FGFRs的細胞外區(qū)域均含有3種免疫球蛋白樣結構域(IgⅠ、IgⅡ和IgⅢ)，其中IgⅡ和IgⅢ形成與FGFs連接的配體結合位點[5-8]。FGFs與FGFRs結合后，F(xiàn)GFRs被刺激，觸發(fā)級聯(lián)反應，導致多個信號轉導通路激活，以膜受體酪氨酸蛋白激酶信號轉導途徑、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B,PI3K/Akt)、信號轉導及轉錄激活因子、磷脂酶Cγ為主要下游通路，促進細胞的存活、增殖、轉移、轉化等多種生物過程[9-11]。

2 FGFs在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

2.1缺血性腦血管病

2.1.1FGF2 缺血性腦卒中的病因及發(fā)病機制非常復雜，包括血流動力學改變、氧化應激、炎癥反應、興奮性氨基酸、周細胞受損和血腦屏障破壞等。腦梗死后神經(jīng)發(fā)生和血管生成對改善和恢復神經(jīng)功能至關重要，F(xiàn)GF2可能通過以下機制發(fā)揮作用：①誘導14,15-環(huán)氧二十碳酸生成，促進Akt磷酸化，激活PI3K/Akt信號途徑，增強神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元方向分化的能力，并加速神經(jīng)生成；②上調(diào)皮質(zhì)小凹蛋白1的表達，誘導血管內(nèi)皮生長因子生成，間接促進神經(jīng)干細胞的增殖和分化；③通過Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路促進神經(jīng)干細胞增殖；④通過促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated protein kinase/extracellular regulated protein kinases,MAPK/ERK)途徑減少神經(jīng)細胞凋亡、誘導神經(jīng)干細胞增殖分化。在大鼠模型及死于急性腦梗死的患者中FGF2 信使RNA的表達明顯上調(diào)；與野生型小鼠相比，敲除FGF2的小鼠缺血誘導的神經(jīng)干細胞增殖減少,腦室內(nèi)注射攜帶FGF2基因的擴增子載體過表達FGF2后，與含F(xiàn)GF2基因的同窩小鼠相比神經(jīng)干細胞數(shù)目大大增加[12]。閉合性腦損傷后給予外源性FGF2可增加血管內(nèi)皮生長因子的表達，激活MAPK和PI3K信號途徑，促進血管生成，增加血管密度[13]。堿性FGF還可通過上調(diào)皮質(zhì)小凹蛋白1/血管內(nèi)皮生長因子信號通路保護氧葡萄糖剝奪/復氧后，大鼠腦中最大群體星形膠質(zhì)細胞免受缺血及再灌注的損傷[14]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)微血管周細胞在結構上形成血腦屏障，在功能上參與腦損傷后的血管生成、腦血流調(diào)節(jié)、免疫應答及修復等。周細胞的發(fā)育需要血小板衍生生長因子受體β介導，而堿性FGF可上調(diào)血小板衍生生長因子受體β，從而起到修復血腦屏障、神經(jīng)保護和血管生成的作用[15]。

2.1.2FGF21 FGF21優(yōu)先由肝臟分泌，參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝。靜脈注射FGF21可穿過血腦屏障，發(fā)揮神經(jīng)保護作用，其機制為FGF21通過激活ERK1/2、PI3K/Akt、c-Jun氨基端激酶信號轉導通路抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關蛋白的表達，減少大鼠大腦中動脈閉塞模型中神經(jīng)元的丟失[16]。但FGF21穩(wěn)定性差，保質(zhì)期短，因而影響治療效果，需進一步研制復合穩(wěn)定劑。

2.1.3FGF23 FGF23是一種調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素，由成骨細胞和骨細胞產(chǎn)生[17-18]。較高水平的FGF23與出血性卒中風險增加相關，與缺血性卒中風險增加無關[19-21]。而Panwar等[22]研究認為，高水平的FGF23與心源性栓塞的風險增加相關。目前FGF23與腦卒中發(fā)生的相關機制尚不完全清楚。

2.1.4其他FGFs 酸性FGF可通過激活Akt、ERK途徑介導增強皮質(zhì)神經(jīng)元的神經(jīng)突延伸，有效保護皮質(zhì)神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞培養(yǎng)物免受氧葡萄糖剝奪誘導的神經(jīng)元損傷[23]。此外，局部應用酸性FGF可改善缺血性卒中的神經(jīng)功能[23]。早期給予大腦中動脈閉塞模型FGF18可最大限度地減少腦組織的梗死體積和行為缺陷，說明FGF18是一種有效改善空間記憶及學習行為的神經(jīng)保護劑[24]。靜脈給予FGF13可減少大鼠永久性局灶性腦缺血后的梗死范圍，適度抑制腦腫脹，保護缺血神經(jīng)組織，改善神經(jīng)功能缺損[25]。多態(tài)性FGFR4基因中rs351855G/A與缺血性腦卒中的易感性呈正相關[26]。

2.2癲癇 由于FGF系統(tǒng)參與海馬和皮質(zhì)中與癲癇發(fā)生相關的腦回路的形成，因此FGFs成員可能在癲癇發(fā)作中發(fā)揮作用。FGFs高度參與癲癇發(fā)生相關的腦回路形態(tài)功能的改變，包括細胞死亡、星形細胞增多、血腦屏障損傷、突觸改變、軸突發(fā)芽、異常神經(jīng)發(fā)生等[27]。癲癇患者FGFs的產(chǎn)生和釋放發(fā)生變化(多數(shù)增加)，包括FGF1、2、5，F(xiàn)GF7、22，F(xiàn)GF8、17，F(xiàn)GF14和α-Klotho。目前FGF1的作用仍不確定。海馬內(nèi)補充FGF2和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可增加神經(jīng)發(fā)生，減少神經(jīng)元丟失，減少自發(fā)性癲癇發(fā)作[28]。FGF5在癲癇的發(fā)展中發(fā)揮兩方面效應，一面保護血腦屏障，另一面也可能有利于反應性星形細胞增生;FGF22和FGF7分別在神經(jīng)元突觸前發(fā)揮興奮性和抑制性作用，故對癲癇的作用也是相反的；FGF7可降低癲癇的易感性，而抑制FGF22可減少癲癇發(fā)生[27]。隱性全腦畸形和Moebius綜合征存在FGF8基因突變、Dandy-Walker畸形中發(fā)現(xiàn)了FGF17基因染色體缺失[27]，以上3種疾病均可見自發(fā)性癲癇。FGF14可能有利于癲癇發(fā)生[27]。

2.3帕金森病 帕金森病是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡導致的一種常見神經(jīng)退行性病變。FGF2可調(diào)節(jié)體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元和黑質(zhì)紋狀體通路的發(fā)育[29]。FGF20單核苷酸多態(tài)性中rs1721100的C等位基因被證實是東印度人帕金森病的易感基因[30]，也是漢族人群的危險因素[31]。FGF20最初被認定為一種優(yōu)選在黑質(zhì)致密部中表達的新的FGFs，與FGFR1c結合，由MAPK信號途徑與FGF2協(xié)同增加多巴胺細胞的數(shù)量，提高多巴胺能神經(jīng)元的存活率[32]。在超聲引導下細菌重組人FGF20脂質(zhì)體可通過血腦屏障，有效遞送到腦中，增加多巴胺能神經(jīng)元的存活[33]。此外，研究非典型帕金森綜合征中多系統(tǒng)萎縮者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF5、FGF19水平顯著降低，但它們現(xiàn)在還不能作為疾病特異性標志物，需進一步行大樣本研究證實[34]。FGF9在帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病中均發(fā)揮促存活作用[32,35]。FGF-23水平升高可導致血液透析患者認知障礙[36]。

2.4線粒體肌病和肌病 線粒體肌病是一組由線粒體DNA或核DNA缺陷導致線粒體結構和功能障礙、肌纖維ATP生成不足而引起的肌肉病變，主要表現(xiàn)為活動后肌疲勞，休息后好轉，肌肉酶組織化學染色顯示破碎紅纖維，包括慢性進行性眼外肌麻痹。該病多在20歲左右起病，男女均可發(fā)病，大部分為線粒體DNA突變，為母系遺傳。強直性肌營養(yǎng)不良是一組以肌無力、肌強直和肌萎縮為特點的多系統(tǒng)受累的常染色體遺傳病，常伴有白內(nèi)障、心律失常、糖尿病、禿發(fā)等表現(xiàn)，30歲左右發(fā)病，但起病隱匿、進展緩慢。以上兩種疾病目前尚無明確的篩查指標。Lovadi等[37]研究發(fā)現(xiàn)，進行性眼外肌麻痹和強直性肌營養(yǎng)不良1型患者中，血清FGF21水平均升高顯著，其中后者存在胰島素抵抗，這可能是FGF21升高的原因。但Morovat等[38]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21升高僅對1/3在線粒體疾病?？圃\所接受調(diào)查的患者有意義，F(xiàn)GF21在影響單一系統(tǒng)的非肌病患者中不適用，如線粒體視神經(jīng)病變。因此，F(xiàn)GF21與線粒體肌病的相關性還有待進一步研究。

3 FGFs在精神疾病中的作用

3.1抑郁癥 近年來，精神類疾病的發(fā)病率越來越高，其中抑郁癥是最常診斷的精神性疾病之一，未來將成為最常見的慢性疾病之一。抑郁癥的發(fā)病機制復雜，通常與社會、心理、遺傳以及神經(jīng)變化的相互作用有關，其中退行性變、神經(jīng)營養(yǎng)因子功能障礙以及氧化應激參與其病理生理過程，發(fā)病率和致殘率較高。由于藥物療效低或難以忍受的不良反應，近50%的抑郁癥患者對抗抑郁治療無反應[39]。近年來發(fā)現(xiàn)FGFs在情感障礙中有一定作用。Wang等[40]研究發(fā)現(xiàn)，高分子量(22 000/22 500/24 000,以細胞核及核仁為主)和低分子量(17 000/18 000，以細胞質(zhì)為主)的FGF2，在中樞及外周均可抑制氧化應激反應，主要通過Akt和ERK磷酸化，增加B細胞淋巴瘤-2的表達，抑制胱天蛋白酶3的活化達到抗抑郁作用。對脂多糖誘導的大鼠海馬小膠質(zhì)細胞的抑郁樣行為和炎性激活的研究發(fā)現(xiàn)，向側腦室補充外源性FGF2，可使促炎因子白細胞介素-1β、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的水平降低，抗炎因子白細胞介素-10的水平升高，從而明顯逆轉抑郁樣行為，降低小膠質(zhì)細胞的增殖，抑制小膠質(zhì)細胞的形態(tài)學改變[41]。

重度抑郁癥患者外周血FGF2蛋白和中樞FGFR1 RNA明顯增多，其機制可能是前者的增加對抗重度抑郁引起的炎癥和氧化應激導致的血腦屏障功能障礙和細胞凋亡[39]。相反，在重度抑郁患者前扣帶回和背外側皮質(zhì)中，F(xiàn)GF1、FGF2及其受體FGFR1/3的表達下調(diào)，而FGF9和FGF12在同一區(qū)域上調(diào)；慢性給予FGF9可增加大鼠焦慮和抑郁樣行為[42]。以上證據(jù)表明FGFs及其信號轉導途徑在抑郁癥的發(fā)病機制中有重要作用，并可能應用于臨床以預測此疾病的預后。

3.2雙相情感障礙 雙相情感障礙是一種嚴重的慢性精神疾病，其特征是情緒狀態(tài)和能量的波動，特點是躁狂、輕躁狂和抑郁癥交替發(fā)作，或躁狂和抑郁癥狀的混合，主要分為Ⅰ型和Ⅱ型[43]。Liu等[44]發(fā)現(xiàn)，躁狂狀態(tài)下雙相情感障礙患者血清FGF2水平的升高可能參與死亡的病理生理學過程。在一項基于中國漢族人群遺傳基因的大規(guī)模病例對照研究中，通過排列校正多個測試后風險，F(xiàn)GFR2中的rs11199993，包括其單倍型與雙相情感障礙顯著相關[45]。丙戊酸和氯化鋰是治療雙相情感障礙的兩種穩(wěn)定情緒的藥物。Kao等[46]證明，丙戊酸通過抑制組蛋白去乙?；负吞窃铣擅讣っ?3的活性，激活人FGF1基因啟動子，從而達到治療作用。

3.3精神分裂癥 精神分裂癥是一組病因未明的重性精神障礙，具有認知、思維、情感、行為等多方面精神活動的顯著異常，并導致明顯的職業(yè)和社會功能損害，多緩慢起病，病程遷延呈慢性化和精神衰退傾向。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清FGF21水平顯著升高，并與糖代謝中的某些中間體顯著相關[47]。FGF14與電壓門控鈉通道結合發(fā)揮作用，其N端被交替拼接成FGF14-1a和FGF14-1b兩種異構體，早發(fā)/家族性精神分裂癥與FGF14存在聯(lián)系[48]，且FGFR2的遺傳變異增加患精神分裂癥的風險[49]。FGFR1信號失調(diào)可能是這一類患者潛在的機制和治療靶點[50]。

3.4焦慮障礙 焦慮障礙是指在沒有腦器質(zhì)性疾病或其他精神疾病的情況下，以精神和軀體的焦慮癥狀或以防止焦慮的行為形式為主要特點的一組精神障礙，具有緊張、擔憂和畏懼的內(nèi)心體驗，回避的行為反應，認知、言語和運動功能受損及各種相關的生理反應等特點。焦慮障礙是最普遍的精神障礙性疾病之一，給患者帶來痛苦并導致嚴重的功能損害。近年來研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF2可用于高度焦慮的動物，但對于低焦慮狀態(tài)效果欠佳，其抗焦慮機制可能是通過調(diào)節(jié)海馬糖皮質(zhì)激素受體的表達，進而影響下丘腦-垂體-腎上腺軸活動和焦慮行為[51]。FGF8基因信號的缺失可能部分解釋了涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸活動過度的情感障礙，如焦慮和嚴重抑郁[52]。海馬中高水平的FGF9在情緒和焦慮障礙的發(fā)展中起重要作用[53]。腦室內(nèi)注射FGF21誘導焦慮行為，可能涉及增加前額皮質(zhì)中的多巴胺信號轉導[54]。

4 小 結

FGFs系統(tǒng)非常復雜，除家族各成員之間具有多樣性外，還與各種各樣的分子伴侶結合，以尚未被完全理解或整合的方式參與細胞增殖、神經(jīng)發(fā)育發(fā)展及衰老等生命過程的各個階段，在多個生物學和病理生理學過程中發(fā)揮重要作用。目前腦卒中及抑郁癥患者眾多，但醫(yī)療干預改善的部分比較有限，嚴重影響社會發(fā)展，因此尋找新的治療方法給予患者個體化及精準醫(yī)療迫在眉睫。FGF系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦卒中、癲癇、神經(jīng)變性疾病(帕金森病、多系統(tǒng)萎縮等)以及精神疾病(嚴重抑郁癥、雙相情感障礙等)密切相關，有可能成為新的治療方法及藥物開發(fā)的重要靶點。積極尋找FGFs在大腦中起作用而又不會產(chǎn)生不良反應的靶點是未來研究的重點，這需要在神經(jīng)轉導回路的背景下更加深入地了解FGF家族。