甲狀腺激素及促甲狀腺激素與皮膚的關系

何仁穎,何威,張斌,3

(1.陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院皮膚科,重慶 400037； 2.重慶市人民醫(yī)院皮膚科,重慶 400014；3.重慶市中醫(yī)院/重慶市第一人民醫(yī)院皮膚科,重慶 400011)

甲狀腺激素是一種重要的基礎性激素，主要由甲狀腺濾泡上皮細胞合成、貯存和分泌。它對調(diào)節(jié)細胞的增殖分化、促進機體新陳代謝、維持體溫、調(diào)節(jié)生長發(fā)育等起重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺素受體在全身各器官和組織中廣泛分布[1]。在皮膚的主要構(gòu)成細胞中,甲狀腺素受體的兩種亞型甲狀腺素受體α和甲狀腺素受體β的表達水平較高，可見甲狀腺素在調(diào)節(jié)表皮功能方面發(fā)揮重要作用。

在皮膚的發(fā)育過程中，甲狀腺激素也發(fā)揮重要的作用[1]。在胚胎時期，甲狀腺激素的缺乏可導致表皮、真皮、毛囊的發(fā)育和分化障礙。在調(diào)節(jié)皮膚功能方面，甲狀腺激素主要調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細胞的增殖、角蛋白相關基因的表達、真皮膠原的生成、毛發(fā)生長，促進創(chuàng)傷愈合等。甲狀腺激素水平升高或降低均可使皮膚結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，從而導致疾病的發(fā)生[2]。甲狀腺功能失調(diào)通常與皮膚疾病關系密切，在結(jié)締組織病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等)，大皰病性皮膚病(如天皰瘡、類天皰瘡等)，血管性皮膚病(如過敏性紫癜、變應性皮膚血管炎等)，紅斑鱗屑性皮膚病(如銀屑病、多形紅斑、紅皮病等)，皮膚附屬器疾病(如斑禿、痤瘡等)，色素障礙性皮膚病(如白癜風、黑變病等)中均存在不同程度的甲狀腺功能失調(diào)。進一步的研究發(fā)現(xiàn),在機體生長發(fā)育和細胞增殖分化過程中三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)對靶基因的調(diào)控作用主要通過甲狀腺素受體介導來實現(xiàn),在細胞膜、突觸、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中廣泛分布著T3的作用位點[3]?，F(xiàn)對甲狀腺激素及其調(diào)節(jié)激素在皮膚中的表達情況、相互作用和可能的機制進行綜述。

1 甲狀腺激素及促甲狀腺激素在皮膚中的表達

在表皮角質(zhì)形成細胞、真皮成纖維細胞、立毛肌細胞、平滑肌細胞、皮脂腺細胞和構(gòu)成毛囊的多種類型的細胞中均存在T3的作用位點。甲狀腺激素受體在細胞內(nèi)的作用與T3水平和甲狀腺激素受體的類型以及結(jié)合狀態(tài)等相關[4]。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)皮膚的發(fā)育和維持皮膚功能方面均發(fā)揮重要作用,主要表現(xiàn)在調(diào)節(jié)毛發(fā)生長、加速創(chuàng)傷愈合、促進表皮角質(zhì)形成細胞的增殖及影響角蛋白相關基因表達等方面[1]。甲狀腺激素功能失調(diào)會影響皮膚的結(jié)構(gòu)和功能。國外學者研究發(fā)現(xiàn),在構(gòu)成皮膚的細胞和組織中至少存在促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、TSH受體、TSH釋放激素、甲狀腺過氧化物酶、甲狀腺球蛋白以及鈉鉀轉(zhuǎn)運體等下丘腦-垂體-甲狀腺軸相關基因的表達。在角質(zhì)形成細胞、真皮成纖維細胞、黑素細胞以及黑素瘤細胞中均有甲狀腺球蛋白的表達[5]。另有研究表明,在甲狀腺細胞中至少存在叉頭框蛋白E1、配對盒子8和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1三種甲狀腺特異基因的表達[6]；此外,甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1還表達于鼠表皮角質(zhì)形成細胞和人毛囊中,但具體作用機制目前尚不清楚[7-8]。

TSH是一種由垂體促甲狀腺細胞合成和分泌的異三聚體糖蛋白，主要通過與TSH受體相結(jié)合對甲狀腺細胞的生長、增殖和分化發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。TSH受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員之一,主要有Gs、Gq、Gαs、Gαq四種亞型,不同亞型作用也不同。其中通過激活腺苷酸環(huán)化酶,Gs可促進環(huán)腺苷酸的合成增加；通過激活磷脂酶C,Gq可使蛋白激酶C活性增加。TSH水平可調(diào)控TSH受體基因的表達,TSH水平升高可以促進TSH受體信使RNA的表達,反之，TSH受體信使RNA表達降低。研究發(fā)現(xiàn),TSH受體在人頭皮皮膚間質(zhì)中有表達,而在人毛囊中TSH受體和甲狀腺球蛋白的表達僅局限于間質(zhì)細胞的毛囊皮脂腺單位,在毛囊角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞中均不表達[7]。在人類非頭皮皮膚的角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞中存在功能性TSH受體蛋白表達。其中表皮的上層是TSH受體的主要分布部位,提示在角質(zhì)形成細胞的分化過程中TSH/TSH受體軸可能發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用[9]。TSH可能通過對細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的聚集作用達到刺激角質(zhì)形成細胞增殖的目的,但在成纖維細胞中則沒有此變化,提示TSH對成纖維細胞的作用可能通過其他途徑來實現(xiàn)[5]。

2 甲狀腺激素對皮膚增殖的影響

2.1對成纖維細胞的影響 有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素對皮膚增殖的影響是通過與甲狀腺素受體α和甲狀腺素受體β的相互作用介導的[5-6]。甲狀腺激素對皮膚的作用與其作用方式密切相關。在SKH-1小鼠和CD小鼠中,當T3局部外用于小鼠皮膚時會導致局部表皮、真皮明顯變厚,毛發(fā)生長明顯；而T3通過腹腔注射作用于小鼠時會導致表皮明顯變薄,毛發(fā)明顯減少。這可能與轉(zhuǎn)運過程中激活了其他相關的抑制因子或甲狀腺激素在此過程中被降解相關。在體外培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn),向單獨培養(yǎng)的皮膚角質(zhì)形成細胞中加入T3可刺激細胞的增殖；而向共同培養(yǎng)的角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞中加入T3，角質(zhì)形成細胞的增殖受到抑制[4]。提示,成纖維細胞可能在甲狀腺激素的刺激下產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β1等細胞因子來抑制角質(zhì)形成細胞的增殖[7]。由此推測,在不同途徑使用甲狀腺激素時,真皮成纖維細胞對皮膚產(chǎn)生的作用不同。

2.2對角質(zhì)形成細胞的影響 在體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細胞中加入脫碘酶抑制劑可使細胞的增殖受到抑制。如果加用T3其抑制狀態(tài)則可明顯減輕,但加用甲狀腺素(thyroxine,T4)則抑制狀態(tài)改善不明顯。由此可見,脫碘酶抑制劑對角質(zhì)形成細胞的抑制作用可能是通過抑制T4轉(zhuǎn)化為T3來實現(xiàn),表明T3直接作用于角質(zhì)形成細胞會引起細胞的增殖[8]。進一步研究發(fā)現(xiàn),局部外用甲狀腺激素類似物3,3,5-三碘甲狀腺乙酸后,角質(zhì)形成細胞內(nèi)細胞周期蛋白 D1的表達增加,促進表皮細胞由G1期進入S期,從而刺激角質(zhì)形成細胞的增殖,使小鼠皮膚明顯增厚。另一方面,在使用3,3,5-三碘甲狀腺乙酸處理體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細胞或小鼠皮膚后發(fā)現(xiàn),細胞分化標志物酪蛋白激酶1的表達明顯降低,提示甲狀腺激素可以抑制表皮角質(zhì)形成細胞的分化[9]。因此,在調(diào)節(jié)表皮細胞增殖過程中，甲狀腺相關激素發(fā)揮重要作用。

3 甲狀腺激素對真皮的影響

隨著年齡的增長,真皮的中膠原含量減少,這與成纖維細胞數(shù)量的減少和真皮成纖維細胞中甲狀腺激素受體α和β的表達降低密切相關[9-11]。由此可見,甲狀腺相關激素及其受體在調(diào)節(jié)成纖維細胞的表達和膠原生成的過程中發(fā)揮重要作用。

臨床上,患者長期使用糖皮質(zhì)激素軟膏會引起皮膚萎縮。持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素軟膏外用治療3～4 d后,真皮中前膠原產(chǎn)量降為原有的20%,停用激素后數(shù)周可恢復。前膠原是膠原的前體,是皮膚中的主要結(jié)構(gòu)蛋白。前膠原含量的減少可能是外用糖皮質(zhì)激素導致皮膚萎縮的重要原因。有研究發(fā)現(xiàn),局部外用3,3,5-三碘甲狀腺乙酸可以顯著提高組織中前膠原含量,進而減少皮膚萎縮的發(fā)生[9]。此外,在外周組織中,T3的主要來源是在脫碘酶作用甲狀腺激素脫碘所得。如果脫碘酶的活性受到抑制,局部可能會出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥的皮膚表現(xiàn)。地塞米松是一種糖皮質(zhì)激素,同時也是一種很強的脫碘酶活性抑制劑,激素對脫碘酶的抑制會導致皮膚萎縮的發(fā)生[10]。這也是長期使用激素導致皮膚萎縮的原因之一。因此,在理論上,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲狀腺激素使用可減少皮膚萎縮等不良反應,但其可行性仍需要進一步臨床驗證和觀察。

4 甲狀腺激素及TSH對毛囊的影響

4.1對毛發(fā)生長的影響 大多數(shù)甲狀腺功能減退癥患者的表皮變薄,頭發(fā)明顯脫落，提示甲狀腺激素水平的變化不僅影響表皮增殖,還影響毛發(fā)的生長。毛囊是哺乳動物體內(nèi)對激素(甲狀腺激素、垂體激素及性激素等)最敏感的組織之一[12]。甲狀腺功能異常及血清TSH水平變化可導致頭發(fā)結(jié)構(gòu)和功能改變，如休止期率升高,頭發(fā)直徑的改變,頭發(fā)變得干燥、脆弱、粗糙,毛球細胞增殖減少以及脫發(fā)的產(chǎn)生[13-14]。

既往研究發(fā)現(xiàn),人毛囊生長期的過早終止是大多數(shù)臨床脫發(fā)疾病的重要基礎[15-16]。人類頭皮毛囊中存在甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1和甲狀腺球蛋白兩種TSH受體主要作用靶基因的轉(zhuǎn)錄。在體外培養(yǎng)中,人毛囊和真皮乳頭成纖維細胞在TSH的刺激作用下促使環(huán)腺苷酸水平升高,細胞色素C氧化酶1、α平滑肌肌動蛋白、角蛋白5和結(jié)締組織生長因子等不同基因表達改變。但由于TSH受體在人類頭皮毛囊的間充質(zhì)中表達,TSH的刺激不會改變毛發(fā)的生長參數(shù)，即毛干生長,毛發(fā)基質(zhì)增殖/凋亡和毛囊色素形成[14]。

研究發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)性使用甲狀腺激素小鼠的毛發(fā)量在生長期和休止期均減少,毛發(fā)再生時間縮短,但毛發(fā)的長度無明顯變化[2]。也有研究表明,甲狀腺激素可以顯著延長毛發(fā)生長期和延遲凋亡驅(qū)動的人毛囊退化(即退行期)的發(fā)生,還能加速毛發(fā)從休止期進入生長期,從而加速毛發(fā)生長[17]。但如果甲狀腺激素水平顯著升高,又會抑制毛發(fā)生長,其具體的機制目前仍不十分清楚。

4.2在調(diào)節(jié)毛囊生長周期中的作用 T3和T4不僅在調(diào)節(jié)毛囊上皮細胞增殖和凋亡過程中發(fā)揮重要作用,在角蛋白的表達和毛囊色素的形成等方面也有調(diào)節(jié)作用。甲狀腺激素還可以延長毛囊生長期,刺激毛囊間角質(zhì)形成細胞的增殖,毛發(fā)色素增多[2]。進一步研究表明,T4可能通過下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β2延長毛發(fā)生長期[18]。轉(zhuǎn)化生長因子-β2是生長期結(jié)束的關鍵因子,是調(diào)節(jié)人類毛囊和毛發(fā)生長周期的主要因素。甲狀腺激素還可以通過下調(diào)毛囊內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子-β2的表達調(diào)節(jié)毛發(fā)間角質(zhì)形成細胞的增殖和凋亡[18]。此外,T3/T4均可引起細胞角蛋白6升高,細胞角蛋白14降低,使毛囊內(nèi)色素合成增加[18]。臨床上有部分患者體外使用T3后毛發(fā)顏色加深,其具體機制有待進一步研究。值得注意的是,TSH釋放激素、TSH、T4和T3均會增加細胞色素C氧化酶1的線粒體編碼亞基1、呼吸鏈復合物Ⅳ、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A和Porin的亞基等相關基因和蛋白質(zhì)的表達。T3/T4和TSH可刺激人毛囊角質(zhì)形成細胞中ATP產(chǎn)生,并增加人毛囊角質(zhì)形成細胞中活性氧類清除劑(過氧化氫酶、超氧化物歧化酶2)等轉(zhuǎn)錄,減少活性氧類的產(chǎn)生,改變?yōu)V泡內(nèi)線粒體能量代謝[19-20]。另有研究表明,合成的甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑KB2115可以預防休止期脫發(fā),減少毛發(fā)進入退行期,使毛發(fā)基質(zhì)中Ki67+(即增殖)細胞百分比顯著增加,而頭發(fā)基質(zhì)細胞凋亡百分比保持不變，KB2115還可以使毛球黑色素含量增加；另外,KB2115可顯著增加卵泡內(nèi)原位酪氨酸酶的活性和黑素限速酶的生成[12,21]。KB2115的這種色素效應可延長毛發(fā)生長初期相關的濾泡內(nèi)黑素生成[12,21]。KB2115還可顯著降低毛囊外根鞘中轉(zhuǎn)化生長因子-β2和濾泡內(nèi)胰島素樣生長因子1的表達[22-23]。

由于KB2115不顯著改變細胞色素C氧化酶1免疫反應性,對能量代謝的影響有限,對線粒體編碼細胞色素的表達影響較小。與T4相比,KB2115對人毛囊中線粒體生物學相關基因(過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α和β)和線粒體肌酸激酶1A的上調(diào)作用影響更小。因此,KB2115比T4對人類毛囊角質(zhì)形成細胞線粒體活性參數(shù)的影響明顯減少,全身不良反應也減少[24-28]。因此,KB2115可能成為治療脫發(fā)性疾病有前景的藥物。

5 甲狀腺激素對創(chuàng)傷修復的影響

創(chuàng)傷修復包括炎癥反應、組織增生、肉芽形成、再上皮化和結(jié)締組織重構(gòu)等多個階段,是一個復雜的病理生理過程。其中角質(zhì)形成細胞的增殖和上皮化是創(chuàng)傷修復的關鍵。在創(chuàng)傷的修復、愈合過程中甲狀腺激素是重要的參與者[29]。甲狀腺功能減退小鼠創(chuàng)傷愈合能力降低,愈合時間明顯長于正常小鼠,使用T3后可加速創(chuàng)面的愈合,使其愈合時間明顯縮短[29]。這一現(xiàn)象可能的機制是在T3刺激下,損傷部位增殖相關的細胞角蛋白6、細胞角蛋白16、細胞角蛋白17的表達水平明顯升高；但在甲狀腺功能減退的小鼠中,細胞角蛋白6的表達明顯降低,如果外用高于生理劑量的甲狀腺激素可明顯上調(diào)細胞角蛋白6表達,促進創(chuàng)傷的修復[29]。在甲狀腺素受體α/甲狀腺素受體β缺陷小鼠中則表現(xiàn)為角質(zhì)形成細胞增殖減少,再上皮化延遲和傷口愈合障礙等[30]。人毛囊角質(zhì)形成細胞是T3的作用靶點,使用T3刺激毛囊角質(zhì)形成細胞,可上調(diào)其增殖,促進其遷移從而加速創(chuàng)面的修復。因此,甲狀腺激素在傷口的修復、愈合過程中起重要的調(diào)節(jié)作用[29]。在促進損傷修復方面,外用甲狀腺激素類的藥物可能成為一種新的治療選擇。

6 展 望

甲狀腺激素及其相關激素與皮膚疾病關系密切,在許多皮膚疾病患者中,甲狀腺功能存在異常。甲狀腺激素及其相關激素不僅在維持皮膚的正常結(jié)構(gòu)、生理功能和新陳代謝等方面起重要作用，在調(diào)節(jié)表皮增殖、促進真皮膠原合成、加速創(chuàng)傷愈合、調(diào)節(jié)毛囊功能和促進毛發(fā)生長過程中也發(fā)揮重要作用，但目前其具體機制尚不明確。后續(xù)研究中深入地闡明兩者之間的相關機制,將對尋找療效更好、不良反應更小的治療藥物提供新思路,為臨床治療提供更多選擇。