發(fā)紺型先天性心臟病患兒心臟手術(shù)圍手術(shù)期腦損傷機制的研究進展

王紅柏，賈爰，張喆，晏馥霞

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院麻醉科，北京 100037)

圍手術(shù)期腦損傷(perioperative brain injury，PBI)是先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)患兒行開胸心臟手術(shù)治療的常見并發(fā)癥，術(shù)前腦氧飽和度低的小兒更常見[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，影響小兒腦氧飽和度的最主要因素是動脈血氧飽和度，兩者呈正相關(guān)，而發(fā)紺是動脈血氧飽和度顯著降低的主要表現(xiàn)形式之一[3]。與非發(fā)紺型先天性心臟病(cyanotic congenital heart disease，CCHD)患兒相比，CCHD患兒包括腦在內(nèi)的全身各個臟器的氧供降低，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲滯；同時，核磁共振的彌散張量成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與非CCHD患兒相比，CCHD患兒腦白質(zhì)呈現(xiàn)非均質(zhì)改變，腦皮質(zhì)灰質(zhì)體積顯著減少，表明發(fā)紺本身會導(dǎo)致患兒腦損傷的發(fā)生[4-5]。因此，CCHD患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育更加不成熟，且神經(jīng)細胞脆弱性顯著增加[6-8]。CCHD患兒在體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)下開胸心臟手術(shù)期間更易發(fā)生PBI[9-11]。PBI可顯著增加CCHD患兒心臟術(shù)后的并發(fā)癥和病死率[12]。因此，為了更好地預(yù)防和治療CCHD患兒PBI，以降低術(shù)后的并發(fā)癥和病死率，現(xiàn)就CCHD患兒PBI的具體機制予以綜述。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟以及發(fā)紺

1.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育隨著兒童年齡的增長而逐漸成熟，年齡越小認知能力越差。抑制性γ-氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)突觸的可塑性密切相關(guān)，影響兒童的運動學(xué)習(xí)功能[13]。Walther等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與成年人相比，兒童抑制性γ-氨基丁酸能神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，可顯著影響腦皮質(zhì)神經(jīng)細胞突觸的可塑性。一項對不同年齡兒童腦電生理的研究發(fā)現(xiàn)，年齡越小，額頂葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)處理工作記憶的強度和速度越差，視覺空間工作記憶能力也越差[15]。應(yīng)用功能核磁共振對不同腦區(qū)血氧飽和度水平依賴信號的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，兒童下丘腦與認知密切相關(guān)腦區(qū)(前額葉皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)以及前扣帶回皮質(zhì))的功能聯(lián)系尚不成熟，對外界信息的處理和整合能力較差[16]。

1.2發(fā)紺 發(fā)紺引起的慢性低氧血癥導(dǎo)致腦部氧供降低，持續(xù)腦部低氧會抑制CCHD患兒的正常發(fā)育[6]，表現(xiàn)為整個腦組織、腦白質(zhì)和腦皮質(zhì)灰質(zhì)體積減小，涉及的腦區(qū)主要包括丘腦、海馬和胼胝體等[17]。慢性低氧破壞腦區(qū)的神經(jīng)細胞以及與神經(jīng)細胞功能相關(guān)的腦白質(zhì)，導(dǎo)致患兒的記憶、學(xué)習(xí)、運動和執(zhí)行能力降低[18]。發(fā)紺造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機制復(fù)雜，主要包括：①炎癥反應(yīng)。一方面，慢性低氧產(chǎn)生大量的炎癥因子[如白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、IL-12p70、IL-10、IL-1β、腫瘤壞死因子-α、γ干擾素等][19-20]，同時，破壞血腦屏障的完整性[21]，炎癥因子通過血腦屏障進入中樞；另一方面，慢性低氧可激活腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，被激活的小膠質(zhì)細胞表面表達大量的鐘樣蛋白受體，其中鐘樣蛋白受體4可促使小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞釋放大量的炎癥因子[22]，這些炎癥因子可通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路以及激活鐘樣蛋白受體4/核因子κB信號通路產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)[23]，導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變，破壞神經(jīng)功能的完整性[24-25]。②高黏血癥和凝血功能障礙。慢性低氧可通過刺激促紅細胞生成素的分泌使機體產(chǎn)生大量的紅細胞，出現(xiàn)真性紅細胞增多癥，由于CCHD的病理生理特點，紅細胞增多并不能通過增加其攜氧能力而改善器官缺氧，相反，紅細胞的大量增加造成患兒的血液黏稠度顯著增高，血流速度降低，導(dǎo)致各器官灌注不足，進一步加重全身各個器官的缺氧[26]；同時，由于紅細胞的大量增加，血小板和纖維蛋白原濃度呈稀釋性降低，但是高黏稠度、低流速的血流對血管壁產(chǎn)生較強的剪切力，造成血管壁損傷，表現(xiàn)為血管性血友病因子抗原表達增高，并產(chǎn)生大量血小板微粒，使血小板處于激活狀態(tài)[27-28]，導(dǎo)致機體發(fā)生凝血功能障礙，因此，慢性低氧增加了腦血管血栓形成的風(fēng)險[29]。③海馬區(qū)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的改變。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，與認知密切相關(guān)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)包括天冬氨酸、肌酸、γ-氨基丁酸、谷氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽、肌醇、N-乙酰天冬氨酸、磷酸乙醇胺、磷酸肌酸等。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，出生3～28 d持續(xù)處于低氧環(huán)境的大鼠，其正在發(fā)育的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過減少能量消耗而產(chǎn)生適應(yīng)性改變，主要表現(xiàn)為磷酸肌酸、磷酸肌酸/肌酸比值、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽和γ-氨基丁酸的水平增加，同時腦內(nèi)低能耗會抑制興奮性神經(jīng)系統(tǒng)的活性，從而增加與興奮性神經(jīng)系統(tǒng)活性降低相關(guān)的能量消耗；并且慢性低氧還會使腦內(nèi)與神經(jīng)髓鞘形成密切相關(guān)的N-乙酰天冬氨酸和磷酸乙醇胺的水平降低，N-乙酰天冬氨酸主要在神經(jīng)細胞內(nèi)合成并儲存，它是標志神經(jīng)細胞發(fā)育完全的主要物質(zhì)，而磷酸乙醇胺與腦內(nèi)磷脂代謝密切相關(guān)，是神經(jīng)髓鞘形成和神經(jīng)細胞更新的主要物質(zhì)之一，因此，腦內(nèi)N-乙酰天冬氨酸和磷酸乙醇胺的水平降低表明神經(jīng)細胞的完整性受到破壞，神經(jīng)細胞的更新速率降低，進而導(dǎo)致慢性缺氧幼年大鼠的腦損傷[30]。另一項對復(fù)雜CHD患兒進行定量磁共振成像和光譜學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)紺顯著降低了CHD患兒腦部的能量代謝以及N-乙酰天冬氨酸的水平，而N-乙酰天冬氨酸水平的降低也說明了患兒神經(jīng)細胞的完整性受到破壞；同時，發(fā)紺患兒的額葉白質(zhì)和頂葉灰質(zhì)內(nèi)谷氨酰胺的表達也降低，這與皮質(zhì)下形態(tài)結(jié)構(gòu)異常相關(guān)，說明這類患兒的皮質(zhì)和皮質(zhì)下的功能聯(lián)系受到了破壞[31]。

2 心臟手術(shù)和CPB

矯正性心臟手術(shù)是根治CHD患兒心臟疾病的主要方式。通過矯正性心臟手術(shù)可以建立正常的心臟血管解剖關(guān)系，改善患者的心功能，提高動脈血氧飽和度和各器官氧供，提高患兒術(shù)后的生存率和生活質(zhì)量[32]。但手術(shù)是一把“雙刃劍”，有可能導(dǎo)致一些不良事件(如腦損傷、急性腎損傷等)的發(fā)生，尤其對CPB下行開胸手術(shù)的CCHD患兒，不良事件的發(fā)生率更高[33-34]。

2.1CPB期間和心臟矯正手術(shù)后過度再氧合 對行心臟矯正術(shù)的CCHD患兒，CPB期間和心臟矯正術(shù)后過度再氧合顯著增加了腦損傷特異性標志物S100β的表達[35]。過度再氧合導(dǎo)致腦損傷的機制是長期處于低氧狀態(tài)的機體尚不能利用過高的氧，進而產(chǎn)生大量的氧自由基[36]。同時，慢性低氧降低了機體抗氧化物質(zhì)(如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶)的儲備，在過度供氧的情況下，患兒缺乏上調(diào)這些抗氧化物質(zhì)含量的能力，從而產(chǎn)生大量活性氧化物質(zhì)(如過氧化氫、超氧化物以及羥基自由基等)[37-38]。活性氧化物質(zhì)通過破壞的血腦屏障進入中樞，進而通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路[39]，上調(diào)促凋亡蛋白胱天蛋白酶3以及下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，加快患兒神經(jīng)細胞凋亡，抑制神經(jīng)細胞再生，導(dǎo)致腦損傷[40]。

2.2CPB期間的血液稀釋 CPB期間低流量灌注下患兒易發(fā)生血液稀釋性貧血，表現(xiàn)為血紅蛋白水平和血細胞比容顯著降低，過度的血細胞比容降低導(dǎo)致腦供氧不足，從而導(dǎo)致腦損傷的發(fā)生[41]。Wypij等[42]通過對271例1歲以下的行雙心室修復(fù)(不包括主動脈弓)手術(shù)患兒的研究發(fā)現(xiàn)，CPB期間維持血細胞比容≥24%可顯著降低患兒術(shù)后腦損傷的發(fā)生。因此，CPB期間應(yīng)密切監(jiān)測患兒血紅蛋白水平和血細胞比容的變化，防止過度血液稀釋造成腦損傷的發(fā)生。

2.3心臟手術(shù)和CPB相關(guān)的炎癥反應(yīng) 開胸心臟手術(shù)和CPB可明顯促進患兒全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，主要表現(xiàn)為血清補體以及其他促炎癥因素和炎癥因子(如C5a、sC5b9、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等)表達的增加[43]。由于CCHD患兒術(shù)前存在低氧相關(guān)的慢性炎癥反應(yīng)，因此這類患兒在心臟手術(shù)和CPB期間的炎癥反應(yīng)較非CCHD患兒更為嚴重。同時，心臟手術(shù)和CPB期間一些神經(jīng)損傷相關(guān)的特異性因子(包括磷酸化神經(jīng)絲-重亞基、神經(jīng)元-特性烯醇化酶和S100β等)的血清水平顯著增加，表明此類患者血腦屏障的完整性受到了破壞[43]。心臟手術(shù)和CPB相關(guān)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)與慢性低氧所致的神經(jīng)炎性反應(yīng)機制相同，即破壞血腦屏障完整性，大量炎癥因子進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[43]；直接激活腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，使兩者表面鐘樣蛋白受體表達增加，進而促使激活的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞釋放大量的炎癥因子，這些炎癥因子通過作用于腦內(nèi)多條信號通路產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)，加速神經(jīng)細胞的凋亡，同時抑制其再生，最終導(dǎo)致腦損傷[44-45]。

2.4心臟手術(shù)和CPB相關(guān)的腦部微栓形成 O′Brien等[46]通過對行心臟手術(shù)的CHD患兒進行頸動脈多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)，42%的患兒出現(xiàn)了微血栓，主要發(fā)生的時間是開放主動脈即刻。而發(fā)紺、年齡大、CPB持續(xù)時間長和二次或多次手術(shù)是小兒心臟手術(shù)期間微栓發(fā)生的高危因素[47-48]。發(fā)紺相關(guān)的慢性炎癥反應(yīng)以及凝血功能障礙的病理生理改變可顯著增加患兒圍手術(shù)期腦血管微血栓形成的發(fā)生率[33]。大多數(shù)CCHD患兒手術(shù)較復(fù)雜，需要經(jīng)歷二次或多次手術(shù)，手術(shù)和CPB時間較長，而長時間的心臟手術(shù)和CPB可顯著增加這類患兒的炎癥反應(yīng)程度，同時破壞血管內(nèi)皮功能[49]。在開放主動脈后，CCHD患兒的血管舒縮反應(yīng)較差，循環(huán)系統(tǒng)阻力低，并且腦血管的自主調(diào)節(jié)功能尚未恢復(fù)，因此這類患兒更容易發(fā)生腦血管微栓[50-51]。另有文獻報道，手術(shù)操作和CPB環(huán)路是產(chǎn)生氣體微栓子的主要因素[52]。盡管目前改良了體外環(huán)路組成部分(包括泵的類型、灌注模式、氧合器和儲存罐的設(shè)計以及真空輔助靜脈引流的使用)，但是仍無法完全消除氣體微栓子。這些氣體微栓子經(jīng)動脈系統(tǒng)造成腦部微栓塞，進而產(chǎn)生一系列病理生理改變，破壞腦血管內(nèi)皮細胞的完整性，促進內(nèi)皮源性細胞因子的釋放，進而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；氣體微栓子經(jīng)微動脈栓塞腦血管，破壞腦血管內(nèi)皮細胞完整性，同時增加了血腦屏障的滲透性，大量炎癥因子進入中樞，進而產(chǎn)生神經(jīng)炎性反應(yīng)；激活補體系統(tǒng)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；白細胞聚集；腦血管內(nèi)皮遭到破壞，膠原纖維暴露，血小板黏附增加，激活凝血系統(tǒng)，進而導(dǎo)致腦血管微血栓的形成；纖維素沉積，進一步加重神經(jīng)血管的損傷和神經(jīng)炎癥反應(yīng)的程度，因此，心臟手術(shù)和CPB期間經(jīng)過上述病理生理改變最終導(dǎo)致腦損傷的發(fā)生[53]。

2.5低體溫 CCHD多為復(fù)雜性心臟病，手術(shù)和CPB時間均較長。為了對行圍手術(shù)期器官保護，術(shù)者術(shù)中經(jīng)常應(yīng)用深低溫的方法，但是深低溫在保護某器官的同時，也可能造成器官損傷。Vedovelli等[54]通過回顧性研究，匹配了年齡、早產(chǎn)、CHD類型、發(fā)紺、主動脈阻斷時間、血液稀釋、神經(jīng)病變時間間隔和復(fù)溫率等腦損傷相關(guān)風(fēng)險因素后發(fā)現(xiàn)，CHD患兒CPB期間低體溫的程度與血漿神經(jīng)損傷特異性因子膠質(zhì)纖維酸性蛋白的水平密切相關(guān)；CPB期間體溫最低點越低，血漿膠質(zhì)纖維酸性蛋白水平越高，并且在復(fù)溫過程中仍持續(xù)增高，復(fù)溫結(jié)束時，其水平達最高，因此，低體溫是導(dǎo)致患者術(shù)后神經(jīng)損傷的獨立風(fēng)險因素。一項對剛出生小豬深低溫停循環(huán)條件下行心臟手術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，深低溫停循環(huán)持續(xù)40 min可明顯破壞神經(jīng)細胞線粒體生物能量轉(zhuǎn)化功能，表現(xiàn)為線粒體復(fù)合物Ⅰ呼吸功能、最大氧化磷酸化、呼吸控制率的降低以及線粒體內(nèi)活性氧化物質(zhì)的增加；與深低溫停循環(huán)相比，深低溫下持續(xù)灌注可顯著降低神經(jīng)細胞線粒體內(nèi)活性氧化物質(zhì)的水平，減輕腦損傷程度[55]。另有研究發(fā)現(xiàn)，對行心臟手術(shù)的患者在能夠滿足手術(shù)要求的體溫范圍內(nèi)，溫度越低，神經(jīng)損傷以及其他術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率越高[56]。而CPB期間深低溫復(fù)溫過程是導(dǎo)致患兒神經(jīng)損傷的主要因素，主要機制是復(fù)溫過程中患兒發(fā)生了明顯的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，并且患兒腦血管的自主調(diào)節(jié)功能受到了破壞[57]。與正常體溫患兒相比，深低溫患兒CPB后腦血管阻力和腦血流速率均顯著降低，低水平的循環(huán)阻力和血流速率均增加了腦部微栓的發(fā)生率[58]。因此，深低溫是導(dǎo)致腦損傷的一個重要原因。

3 小 結(jié)

兒童PBI的風(fēng)險因素較多，且發(fā)病機制復(fù)雜。術(shù)前PBI的主要機制包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，慢性低氧相關(guān)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)、高黏血癥和凝血功能障礙以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)水平的改變等。患兒在CPB期間以及心臟手術(shù)后過高氧合引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)炎癥反應(yīng)、CPB期間血液稀釋和腦血管微栓形成以及深低溫下的神經(jīng)細胞線粒體被破壞、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、血管阻力降低、腦血管自主調(diào)節(jié)功能障礙等是心臟手術(shù)和CPB期間導(dǎo)致患兒腦損傷的主要機制。通過對CCHD患兒PBI機制的了解，可以有針對性地制定預(yù)防和治療措施，有利于改善患兒心臟術(shù)后的生存率和生活質(zhì)量，具體的預(yù)防和治療方法有待進一步的研究和完善。