動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺炎危險因素的研究進(jìn)展

汪峰，姚聲濤，王小強，余國清，馮宇軒

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腦血管病科，貴州 遵義 563000)

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血是出血性卒中的一種類型，約占所有卒中的5%，85%的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的原因為顱內(nèi)動脈瘤破裂，相對于其他卒中類型，動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)病更趨向于年輕化，平均發(fā)病年齡約為55歲，是世界范圍內(nèi)死亡及神經(jīng)系統(tǒng)致殘的重要原因[1-2]。對于顱內(nèi)動脈瘤的形成及破裂，目前尚無有效預(yù)測及預(yù)防機制，早期明確診斷并采取手術(shù)治療，同時積極預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生可有效降低病死率，改善預(yù)后[3-4]。手術(shù)治療能及時處理動脈瘤防止其再次破裂出血，同時可置換血性腦脊液減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷，但麻醉及手術(shù)本身也可能增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，其中以術(shù)后肺炎最常見，可導(dǎo)致住院時間延長及人均費用增加，同時也可以通過一系列合理措施進(jìn)行預(yù)防及控制[5-8]。因此，明確導(dǎo)致動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺炎的相關(guān)危險因素，對合理防控、改善預(yù)后尤為重要。現(xiàn)就動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺炎危險因素的研究進(jìn)展予以綜述。

1 自身因素

1.1性別 雌激素可減少炎癥反應(yīng)標(biāo)志物腫瘤壞死因子-α和核因子κB的激活，降低早期炎癥反應(yīng)因子的轉(zhuǎn)錄水平[9]；同時，雌激素可通過下調(diào)嘌呤能離子通道型受體7蛋白，減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦皮質(zhì)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而減輕全身炎癥性損傷[10]。多項研究發(fā)現(xiàn)，動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后男性患者的肺炎發(fā)生率顯著升高[11-13]，提示雌激素可能是降低動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺炎發(fā)生率的潛在治療靶點。

1.2年齡 老年患者由于年齡增長，免疫功能逐漸下降，氣管纖毛保護(hù)運動及咳嗽反射能力變差，上呼吸道定植菌增多，從而導(dǎo)致誤吸風(fēng)險顯著增加，同時老年患者全身各器官儲備功能減少及無癥狀性的器官功能障礙顯著增加，全身麻醉術(shù)后麻醉藥物代謝減慢，可致麻醉后殘余神經(jīng)肌肉阻滯效應(yīng)引起誤吸，最終導(dǎo)致術(shù)后肺炎的發(fā)生[14-15]。有研究報道，年齡>65歲的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者術(shù)后肺炎發(fā)生率將顯著升高[6,16]。

1.3吸煙史 吸煙是動脈瘤形成及破裂的危險因素之一。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，長期吸煙可導(dǎo)致動脈瘤破裂時間提前，且發(fā)病趨向于年輕化，導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生率顯著升高[17]。Gupta等[14]研究發(fā)現(xiàn)，長期吸煙及手術(shù)前吸煙均是術(shù)后肺炎發(fā)生的獨立危險因素。我國2018年《術(shù)后肺炎預(yù)防及控制專家共識》明確指出，術(shù)前戒煙可降低術(shù)后肺炎發(fā)生率[18]。

2 基礎(chǔ)疾病

2.1高血壓 長期血壓升高可導(dǎo)致腦小血管變性，加速卒中患者血腦屏障破壞，同時高血壓患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活可增加卒中患者交感神經(jīng)活動，導(dǎo)致免疫抑制，顯著增加患者發(fā)生肺炎的機會[19-21]。動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血疾病及手術(shù)操作均可導(dǎo)致交感神經(jīng)過度激活，在高血壓疾病基礎(chǔ)上，更容易導(dǎo)致術(shù)后肺炎的發(fā)生[22-23]。Ogura等[23]研究表明，在超急性期抑制兒茶酚胺的策略可能有助于減少并發(fā)癥發(fā)生，改善患者預(yù)后。

2.2糖尿病 糖尿病患者免疫功能受損，表現(xiàn)為腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1B、白細(xì)胞介素-18和白細(xì)胞介素-16等促炎癥細(xì)胞因子水平升高；細(xì)胞免疫中趨化、黏附、吞噬和細(xì)胞內(nèi)殺菌等作用明顯受損，中性粒細(xì)胞功能及巨噬細(xì)胞吞噬功能低于正常人群；同時，糖尿病可導(dǎo)致通氣功能障礙，表現(xiàn)為肺血管和呼吸道上皮基膜的微血管病改變(包括肺泡上皮增厚、血管透明變性和肺微血管病變)，致使氧氣彌散功能下降，抗感染能力降低，術(shù)后肺炎發(fā)生率顯著增加[24]。Abulhasan等[12]研究提示，血糖>10 mmol/L動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者術(shù)后肺炎發(fā)生率顯著升高。

2.3慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病可致肺部長期慢性炎癥、細(xì)菌定植及氣道分泌物增多，纖毛運動保護(hù)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致術(shù)后肺炎發(fā)生率顯著升高[14]。Qureshi等[25]的研究顯示，在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后患者中，慢性阻塞性肺疾病可導(dǎo)致開顱夾閉患者術(shù)后肺炎及不良預(yù)后發(fā)生率升高，但對血管內(nèi)治療影響不大。

3 發(fā)病情況

3.1病情嚴(yán)重程度 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)病時的病情嚴(yán)重程度與術(shù)后肺炎的發(fā)生密切相關(guān)[6]。臨床常用3種評分系統(tǒng)對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評估：①格拉斯哥昏迷評分：常用于判斷患者的意識障礙程度，意識障礙患者保護(hù)性咽反射減弱，吞咽能力下降，咽喉部分泌物聚集，在手術(shù)麻醉插管過程中，氣管黏膜損傷，纖毛清除運動下降致口咽部細(xì)菌移位，最終導(dǎo)致術(shù)后肺炎的發(fā)生[13]。②Hunt-Hess分級：常用于評估動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的神經(jīng)損害程度，評分越高患者神經(jīng)損害越嚴(yán)重，Hunt-Hess分級 4～5級者多存在嚴(yán)重神經(jīng)功能損傷，表現(xiàn)為呼吸節(jié)律紊亂、誤吸概率顯著增加及全身炎癥反應(yīng)過度激活、免疫抑制等，最終導(dǎo)致術(shù)后肺炎發(fā)生率顯著增加[7,12,22,26-28]。③Fisher分級：主要用于預(yù)測動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后腦血管痙攣的發(fā)生，分級越高代表蛛網(wǎng)膜下腔出血范圍越廣泛或血腫越明顯，高分級患者可出現(xiàn)持續(xù)過度的全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致免疫抑制[22,29]，并可刺激丘腦激活下丘腦-垂體-腎上腺素皮質(zhì)軸，引起束狀帶糖皮質(zhì)激素分泌過多，產(chǎn)生抗炎作用[30]；也可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，兒茶酚胺大量入血，由兒茶酚胺介導(dǎo)的早期淋巴細(xì)胞活化缺陷導(dǎo)致術(shù)后肺炎的發(fā)生[19]；同時，腦血管痙攣，特別是后循環(huán)血管痙攣可導(dǎo)致膈神經(jīng)出現(xiàn)缺血性神經(jīng)變性，膈神經(jīng)缺血性神經(jīng)變性對蛛網(wǎng)膜下腔出血后的呼吸節(jié)律異常起至關(guān)重要的作用，可導(dǎo)致術(shù)后肺炎的發(fā)生[31]。

3.2責(zé)任動脈瘤部位 不同位置責(zé)任動脈瘤可致不同部位的蛛網(wǎng)膜下腔出血，進(jìn)而導(dǎo)致不同部位腦組織損傷，后循環(huán)動脈瘤破裂可增加腦血管痙攣的發(fā)生率，同時可直接損傷后組顱神經(jīng)而增加嘔吐及誤吸風(fēng)險[32]，導(dǎo)致術(shù)后肺炎發(fā)生率升高。但Abecassis等[28]回顧性分析了360例動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后患者動脈瘤部位與術(shù)后吞咽障礙及誤吸的關(guān)系，提示術(shù)后1年內(nèi)，前、后循環(huán)動脈瘤吞咽障礙及術(shù)后肺炎的發(fā)生率基本相似，前、后循環(huán)動脈瘤氣管切開發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(7%比3%，P=0.15)。因此，責(zé)任動脈瘤部位是否與術(shù)后肺炎相關(guān)，仍需要進(jìn)一步研究結(jié)果支持。

4 醫(yī)源性因素

4.1手術(shù)麻醉

4.1.1麻醉因素 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)幾乎都在全身麻醉下完成。全身麻醉手術(shù)中聯(lián)合使用低潮氣量(6～8 mL/kg)和呼吸末正壓(6～8 cmH2O)(1 cmH2O=0.098 kPa)可減少術(shù)后肺炎的發(fā)生[33]。因此，在很多動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)麻醉過程中，為減少肺損傷而聯(lián)合使用低潮氣量，同時為降低動脈瘤再次破裂的風(fēng)險，很少使用呼氣末正壓，但肺通氣不足、肺不張發(fā)生增多，導(dǎo)致動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺炎發(fā)生率顯著增加。Zhang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺炎的發(fā)生率與身高和潮氣量設(shè)定值相關(guān)，并建議參照身高計算潮氣量標(biāo)準(zhǔn)：男性[(身高-100)×0.9]×7 mL/cm；女性[(身高-100)×0.9-2.5]×7 mL/cm。同時，全身麻醉本身可影響患者胃腸運動功能，引起胃潴留，進(jìn)而增加誤吸風(fēng)險[35]，導(dǎo)致術(shù)后肺炎的發(fā)生。

4.1.2手術(shù)因素 不同手術(shù)方式及手術(shù)操作均可能影響術(shù)后肺炎的發(fā)生。動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)方式主要為開顱夾閉和血管內(nèi)治療，血管內(nèi)治療創(chuàng)傷小，手術(shù)時間普遍較開顱夾閉短。因此，有研究報道，開顱夾閉患者術(shù)后肺炎的發(fā)生率高于血管內(nèi)治療患者[28,36]。但由于不同手術(shù)方式適應(yīng)病例不同，且手術(shù)方式的選擇容易受患者家庭情況、動脈瘤部位及蛛網(wǎng)膜下腔出血嚴(yán)重程度的影響，因此，手術(shù)方式與蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺炎的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。此外，動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)一般為急診手術(shù)，術(shù)前準(zhǔn)備不充分，且患者常有嘔吐癥狀，很少實施術(shù)前呼吸功能鍛煉、口腔護(hù)理等，因此術(shù)后發(fā)生反流誤吸的可能性顯著增加，導(dǎo)致術(shù)后肺炎風(fēng)險升高[37]。

手術(shù)時間長是術(shù)后肺炎發(fā)生的危險因素[38]。在長時間的手術(shù)過程中，全身麻醉所致的胃腸動力障礙導(dǎo)致腹內(nèi)壓持續(xù)增加及胃潴留，在持續(xù)機械通氣所致肺內(nèi)高壓的共同作用下，導(dǎo)致胃內(nèi)容物通過食管反流誤吸進(jìn)入肺內(nèi)的風(fēng)險增加[15]。Savardekar等[39]研究發(fā)現(xiàn)，動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者手術(shù)時間超過3 h，術(shù)后肺炎發(fā)生率將顯著升高。

4.2貧血及輸血 貧血是動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后常見的并發(fā)癥，常見于開顱夾閉術(shù)中的動脈瘤破裂，通常需要輸血治療[40-41]。Ayling等[42]的研究顯示，貧血與動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后不良預(yù)后及死亡相關(guān)，并指出輸血使血紅蛋白>100 g/L，可改善患者預(yù)后。但同種異體輸血時，紅細(xì)胞及其他成分可導(dǎo)致顯著的炎癥反應(yīng)(包括白細(xì)胞啟動、中性粒細(xì)胞趨化性增強、單核巨噬細(xì)胞活化及炎癥細(xì)胞因子釋放)，同時也出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫抑制(包括自然殺傷細(xì)胞功能受損、T淋巴細(xì)胞比率改變、抗原表達(dá)缺陷、淋巴細(xì)胞增殖抑制和巨噬細(xì)胞吞噬功能下降等)，導(dǎo)致肺部感染風(fēng)險增加[43]。有研究表明，異體輸血介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)異?？蓪?dǎo)致重癥患者發(fā)生肺炎[44]。

4.3營養(yǎng)不良與低蛋白血癥 蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后患者呈現(xiàn)高代謝狀態(tài)，伴隨全身炎癥反應(yīng)系統(tǒng)激活，可導(dǎo)致負(fù)氮平衡及營養(yǎng)不良發(fā)生，而營養(yǎng)不良是免疫應(yīng)答受損的重要原因，也是醫(yī)院感染的強預(yù)測因子[45]。Badjatia等[46]研究指出，動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后出現(xiàn)負(fù)氮平衡與血谷氨酰胺水平顯著下降，可導(dǎo)致肺炎發(fā)生率顯著增加。而早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持可減少開顱患者術(shù)后肺炎的發(fā)生[47]。研究指出，在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者術(shù)后7 d內(nèi)腸內(nèi)營養(yǎng)攝入未達(dá)到20 kcal/(kg·d)(1 kcal=4.184 kJ)，可增加術(shù)后肺炎的發(fā)生風(fēng)險[11,13]。術(shù)后低蛋白血癥與手術(shù)創(chuàng)傷所致白蛋白丟失及術(shù)后蛋白質(zhì)合成減少、代謝增加有關(guān)[48]。白蛋白可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，循環(huán)白蛋白與多種氨化介質(zhì)相互作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒，增強吞噬作用，因此，低白蛋白血癥可降低免疫系統(tǒng)的功能，導(dǎo)致肺炎發(fā)生率升高[49]。同時，低蛋白血癥可導(dǎo)致血漿膠體滲透壓降低，液體外滲，支氣管黏膜水腫及肺水腫，嚴(yán)重?fù)p害肺通氣和換氣功能，使肺部抗感染能力下降，導(dǎo)致術(shù)后肺炎發(fā)生[50]。

4.4侵入性治療 嚴(yán)重的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血，術(shù)后可能需要長時間氣管插管、呼吸機輔助呼吸，甚至需要氣管切開，這些措施可導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)直接暴露于周圍環(huán)境，同時破壞呼吸道黏膜屏障，阻礙纖毛運動，增加口咽部定植細(xì)菌移位，導(dǎo)致肺炎發(fā)生[51]。Savardekar等[39]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后氣管插管>48 h、氣管切開均是動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺炎發(fā)生的獨立危險因素。相對于長期氣管插管，早期氣管切開有利于減少鎮(zhèn)靜藥物的使用，同時減少氣道無效腔和呼吸肌做功，有助于早期停止機械通氣，促進(jìn)咳嗽反射恢復(fù)和痰液引流，同時便于吸痰及口腔護(hù)理。有研究發(fā)現(xiàn)，早期(1周內(nèi))氣管切開可減少動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者術(shù)后肺炎的發(fā)生[26,52]。動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者早期可能存在嚴(yán)重意識障礙及神經(jīng)功能損傷，腸內(nèi)營養(yǎng)多依賴鼻胃管實現(xiàn)，而胃管可導(dǎo)致食管下段括約肌功能異常，存在嚴(yán)重誤吸風(fēng)險，在胃腸功能障礙、胃潴留的情況下，胃內(nèi)容物反流可導(dǎo)致吸入性肺炎發(fā)生[53]。另外，一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重顱腦外傷患者使用鼻空腸營養(yǎng)較鼻飼喂養(yǎng)肺炎的發(fā)生率顯著降低[54]。

4.5藥物影響 鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物可緩解疼痛，減少患者對疾病的憂慮及外界聲光等刺激，減輕氣管應(yīng)激反應(yīng)，降低基礎(chǔ)代謝率，在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后常規(guī)使用，可促進(jìn)患者恢復(fù)。鎮(zhèn)痛治療可減少患者因疼痛所致的呼吸抑制，減少肺不張的發(fā)生，進(jìn)而減少術(shù)后肺炎的發(fā)生[55]。但長時間鎮(zhèn)靜可導(dǎo)致患者呼吸道分泌物引流不暢，誤吸發(fā)生率增加，細(xì)菌移位導(dǎo)致肺炎的發(fā)生。抑酸劑的使用可抑制胃酸分泌，導(dǎo)致胃內(nèi)pH值升高，從而促進(jìn)消化道和呼吸道內(nèi)各種菌群生長，同時也可致胃腸動力障礙，胃潴留及胃內(nèi)容物反流機會增加，導(dǎo)致術(shù)后肺炎的發(fā)生[56-57]。丙戊酸是一種常見的抗癲癇藥物，Wu等[58]研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸具有很強的抗炎作用，可通過減少炎癥細(xì)胞因子和活性氧類的產(chǎn)生、減少急性肺水腫并阻斷核因子κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減輕大鼠的肺缺血再灌注損傷；此外，Liao等[59]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸的使用可降低動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者肺炎的發(fā)生率，同時減少急性呼吸衰竭的發(fā)生。

5 小 結(jié)

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血首要治療目標(biāo)為手術(shù)治療動脈瘤，預(yù)防動脈瘤再次破裂，而患者術(shù)后均面臨肺炎的威脅。此外，術(shù)前肺部或全身性基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重且術(shù)中出血量大、手術(shù)時間長、術(shù)后營養(yǎng)不良、長時間鎮(zhèn)靜、氣管插管、機械通氣及鼻飼等均是動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后肺炎發(fā)生的高危因素，對于性別、年齡、急診手術(shù)等不可抗拒因素需注重預(yù)防性使用抗生素。對于其他易感因素，在治療過程中需結(jié)合患者自身情況，權(quán)衡利弊，選擇最優(yōu)方案，個體化治療，盡量避免術(shù)后肺炎的發(fā)生。