子宮內(nèi)膜癌早期篩查與診斷研究進展

包媛媛，洛若愚

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦科，武漢 430060)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)起源于子宮內(nèi)膜上皮，現(xiàn)居我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第二位，分為雌激素依賴型(Ⅰ型) 和非雌激素依賴型(Ⅱ型)。EC早期癥狀無特異性，多表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血、排液等。Fambrini等[1]報道，在美國、英國等發(fā)達國家EC約占女性新發(fā)生殖道惡性腫瘤的50%。據(jù)我國癌癥中心統(tǒng)計，2015年EC的總發(fā)病率高達63.4/10萬，死亡率為21.8/10萬[2]。2017年美國癌癥協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，EC新發(fā)病例61 380例，其中死亡病例約占1/5，居婦科惡性腫瘤首位[3]。晚期EC因存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，治療效果及預(yù)后欠佳。但若能早期診斷、及時治療，Ⅰ期低危型患者術(shù)后5年存活率可達80%～93%[1]。有研究表明，對于子宮內(nèi)膜不典型增生者，若未采取治療措施，50%的患者將于10年內(nèi)進展為EC[4]。因此，有學(xué)者推薦在具有EC高危因素的無癥狀人群中進行EC及癌前病變的早期篩查，包括年齡≥45歲，初潮提前、絕經(jīng)延遲、不孕少產(chǎn)、長期激素藥物服用史、合并無排卵性疾病、代謝綜合征、惡性腫瘤家族史等[5-10]。但具體篩查方案及實用價值臨床尚未達成共識。現(xiàn)就EC早期篩查與診斷的研究進展予以綜述。

1 組織病理學(xué)檢查

1.1診斷性刮宮術(shù) 診斷性刮宮術(shù)是診治陰道異常出血的經(jīng)典術(shù)式。Kisielewski等[11]將204例子宮內(nèi)膜不典型增生以及EC患者術(shù)前診刮組織標本與最終病理結(jié)果進行比較，發(fā)現(xiàn)83.75%的患者組織學(xué)類型一致，其中子宮內(nèi)膜樣腺癌符合率最高，達85.81%。診斷性刮宮操作簡單易行，在臨床工作中應(yīng)用廣泛，但為盲視操作，遺漏病灶可能耽誤病情。此外其為有創(chuàng)性檢查，患者疼痛負荷大，選用時需綜合考慮。

1.2宮腔鏡下子宮內(nèi)膜組織活檢 有研究認為，診斷性刮宮術(shù)在判斷子宮內(nèi)膜病變方面一致性較高，但對于異常子宮出血疾病的評估存在證據(jù)不充分的缺陷[12]。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜組織取樣較診斷性刮宮術(shù)可更直觀地了解宮腔內(nèi)部情況，Loiacono等[13]對絕經(jīng)后異常子宮出血和子宮內(nèi)膜增厚無癥狀婦女的宮腔鏡和組織病理學(xué)結(jié)果進行比較發(fā)現(xiàn)，對于絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚婦女，無論是否合并異常子宮出血，宮腔鏡檢查均可準確診斷子宮內(nèi)膜良性病變，尤其對于子宮內(nèi)膜息肉及子宮肌瘤是最特異、最敏感的診斷方式。同時，直視下取樣可直接活檢可疑病灶，在子宮內(nèi)膜惡性病變判斷中極具優(yōu)勢。李小毛等[14]報道，宮腔鏡下子宮內(nèi)膜組織活檢診斷EC的靈敏度及特異度分別為91%、90.75%，判斷子宮角部局灶病變及萎縮性內(nèi)膜病變的準確度較高，可顯著降低漏診率。針對EC細胞是否通過輸卵管途徑增加盆腔播散率尚無統(tǒng)一意見[15]。但有研究認為，控制宮腔壓力在80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，癌細胞基本不會擴散至腹腔內(nèi)[16]。下一步需要進行前瞻性和大樣本試驗來闡明癌細胞擴散的風(fēng)險是否與預(yù)后惡化有關(guān)。

1.3子宮內(nèi)膜活檢術(shù) 子宮內(nèi)膜活檢最初見于不孕患者的常規(guī)檢查，后逐漸運用于EC的篩查診斷。Pipelle是一種無需麻醉，依靠導(dǎo)管和內(nèi)部活塞連接負壓吸引進行子宮內(nèi)膜取樣的裝置，在EC疾病子宮內(nèi)膜活檢中應(yīng)用廣泛。一項研究對140例異常子宮出血患者同時行Pipelle及診斷性刮宮術(shù)，比較兩者診斷子宮內(nèi)膜病變的價值，結(jié)果顯示兩者標本合格率分別為97.9%及100%；Pipelle診斷增殖期和分泌期內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜增生、EC的靈敏度及準確度均為100%，而判斷子宮內(nèi)膜息肉的靈敏度及準確度分別為60%、98.6%[17]。Sanam和Majid[18]報道，與診斷性刮宮術(shù)相比，Pipelle具有較高的標本充分性及組織病理學(xué)一致性，且持續(xù)時間短，患者疼痛負荷??；但對于萎縮性子宮內(nèi)膜患者，其診斷靈敏度低于50%?？梢?，Pipelle因獲取標本的限制，在宮腔形態(tài)不規(guī)則(子宮內(nèi)膜息肉和子宮肌瘤)、萎縮性內(nèi)膜患者中樣本滿意度較差，對局限性病變診斷存在一定缺陷。此外，Pipelle因獲取組織量不足而造成的漏診也不容忽視。已有學(xué)者建議對于Pipelle取材失敗，合并EC患病高危因素或有癥狀人群進一步行全面的分段診斷性刮宮術(shù)[19]。

1.4術(shù)中冰凍切片 術(shù)中冰凍切片在EC中的應(yīng)用尚未達成共識。Morotti等[20]對66例子宮內(nèi)膜不典型增生患者術(shù)中冰凍切片及術(shù)后病理切片的一致性進行評估。將病理切片確診的EC根據(jù)組織病理學(xué)、肌層浸潤和分化程度分為低危、高危，比較冰凍切片診斷EC的可信度。結(jié)果顯示在冷凍切片中，94.1%的高危癌被診斷為EC，低危癌中這一比例為55%；冷凍切片預(yù)測EC的總體靈敏度、特異度、準確度分別為73%、93.1%、93.1%；且癌癥處于高危狀態(tài)時，冷凍切片的檢出率明顯升高，有助于鑒別高危EC，從而使因內(nèi)膜不典型增生接受子宮切除患者的治療方案最優(yōu)化。一項回顧性研究比較了經(jīng)陰道超聲、術(shù)中冰凍切片對220例EC患者肌層浸潤深度預(yù)測的準確性，結(jié)果顯示，陰道超聲預(yù)測靈敏度、特異度和準確度分別為52%、91%、79%，術(shù)中冰凍切片分別為86%、94%及92%[21]?？梢姡鶅銮衅瑢咏櫳疃鹊脑u估具有較高的一致性，可作為判斷淋巴結(jié)切除必要性的可靠指標之一，對指導(dǎo)原發(fā)性手術(shù)治療具有一定價值。

2 子宮內(nèi)膜脫落細胞檢查

2.1子宮內(nèi)膜細胞學(xué)檢查(endometrial cytology test，ECT) ECT指于非經(jīng)期或陰道異常出血時運用子宮內(nèi)膜刷采樣，依據(jù)細胞學(xué)結(jié)果進行臨床診斷及處理。有研究對198例EC患者術(shù)前ECT和內(nèi)膜組織活檢在預(yù)測EC低風(fēng)險和高風(fēng)險組織學(xué)方面的價值進行比較，發(fā)現(xiàn)ECT鑒別EC病理類型的準確性與子宮內(nèi)膜活檢相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。且對于2型EC，內(nèi)膜活檢靈敏度為67.6%，特異度為84.9%；而ECT分別為70.3%、91.8%[21]。其中9.1%的EC內(nèi)膜組織活檢無法評估，而ECT這一數(shù)目為0%，故其為診斷提供的資料信息明顯多于組織病理學(xué)[22]。因此，ECT可作為術(shù)前子宮內(nèi)膜活檢的有效補充手段。

一項研究探討了ECT對121例絕經(jīng)后已行陰道超聲檢查排除器質(zhì)性病變證實為異常子宮出血和(或)子宮內(nèi)膜增厚(≥4 mm)無癥狀女性患者診斷的準確性，取樣過程中患者耐受性良好，以內(nèi)膜不典型增生或EC為陽性診斷標準，結(jié)果顯示僅42%陽性患者存在臨床癥狀，ECT診斷的靈敏度、特異度及準確度分別為92%、95%、93.5%[23]。楊曦等[24]對陰道異常出血的女性患者進行ECT聯(lián)合陰道超聲篩查發(fā)現(xiàn)，其靈敏度及陰性預(yù)測值可達80%～100%。ECT簡便、價廉，可大大減輕患者痛苦，但其取材易受宮腔容積、病灶大小、分布，以及體內(nèi)激素變化等影響，故臨床應(yīng)用尚處于探索階段。

2.2子宮內(nèi)膜細胞塊檢查 子宮內(nèi)膜細胞塊是通過收集ECT剩余細胞學(xué)標本離心、固定、免疫組織化學(xué)染色而成。一項回顧性研究探討了子宮內(nèi)膜細胞塊對絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜病變的診斷價值，結(jié)果表明子宮內(nèi)膜細胞塊對于子宮內(nèi)膜增生和Ⅱ型EC的預(yù)測值分別為100%及85.7%[25]。Zhang等[26]對198例具有EC高危因素的女性行ECT取樣，剩余細胞學(xué)標本制成子宮內(nèi)膜細胞塊。然后統(tǒng)一行宮腔鏡下內(nèi)膜組織活檢，以術(shù)后病檢結(jié)果為依據(jù)，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜細胞塊標本不合格率(22.2%)明顯高于ECT(7.1%)，推測可能與子宮內(nèi)膜細胞塊從殘余標本中采集，且制備過程較為繁瑣導(dǎo)致細胞丟失有關(guān)。在144例子宮內(nèi)膜細胞塊及ECT標本均合格的患者中，對于子宮內(nèi)膜不典型增生及EC者，子宮內(nèi)膜細胞塊及ECT診斷符合率分別為95.1%、93.8%，兩者聯(lián)合運用可提高至95.8%[26]。雖然子宮內(nèi)膜細胞塊作為ECT的補充可提高診斷準確性，但缺乏大樣本、多中心的臨床研究，且在采集器的取材方法和結(jié)構(gòu)等方面也需進一步完善。

3 影像學(xué)檢查

經(jīng)陰道超聲因價廉、無創(chuàng)且可重復(fù)性強已成為眾多婦科疾病的首選檢查方法，其對子宮大小、內(nèi)膜厚度、病灶分布及血流動力學(xué)等情況可得到初步認識。有研究對624例絕經(jīng)后陰道出血女性患者予以陰道超聲檢查，結(jié)果顯示當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度>4 mm時，陰道超聲檢測EC及其癌前病變的靈敏度、特異度分別為87.5%、80.1%[27]。Dueholm等[28]將174例絕經(jīng)后陰道出血、子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm的女性患者作為研究對象，以宮腔鏡下活檢或子宮切除術(shù)后標本為參照標準，評估經(jīng)陰道超聲、凝膠灌注超聲對子宮內(nèi)膜良惡性病變的診斷價值，結(jié)果表明，兩者EC診斷價值均較高(曲線下面積分別為0.88、0.92)，故推薦將兩者聯(lián)合應(yīng)用作為評估子宮內(nèi)膜形態(tài)的一線診斷工具。

此外，有學(xué)者提出運用腫瘤異常蛋白聯(lián)合經(jīng)陰道超聲篩查EC，該研究將248例EC患者隨機均分為兩組，一組單獨行陰道超聲檢查，另一組行腫瘤異常蛋白聯(lián)合陰道超聲檢查，以組織學(xué)病理檢查為依據(jù)，結(jié)果顯示，聯(lián)合診斷早期EC符合率為94.67%、內(nèi)膜病變符合率為94.35%，明顯高于單獨陰道超聲檢查[29]。但陰道超聲在子宮內(nèi)膜厚度<5 mm時易漏診，且評估絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜病變時應(yīng)用受限，故臨床運用時多聯(lián)合其他檢查[30]。

螺旋CT/磁共振成像在EC術(shù)前分期評估中運用廣泛。CT雖然價格較為低廉，不受體內(nèi)金屬物質(zhì)干擾，能顯示腫瘤結(jié)構(gòu)特點，但在軟組織分辨率方面不及磁共振成像，且在EC宮頸受累程度及肌層浸潤深度方面敏感性和特異性均較低。磁共振成像檢查無骨性尾影，其多方位、多角度、多平面的成像可對腫瘤的直徑、性質(zhì)、肌層浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有較為準確的認識，在EC術(shù)前診斷、評估及治療方案制訂、隨診復(fù)查中應(yīng)用廣泛。殷勝利等[31]報道，磁共振成像可顯著提高EC分期的敏感性和特異性，優(yōu)于CT檢查。美國影像學(xué)會基于磁共振成像對病情評估的準確性推薦其為術(shù)前首選檢查方法[32]。此外，在具有高危因素或晚期EC患者行淋巴結(jié)清掃前應(yīng)行磁共振成像檢查[33]。

4 血清腫瘤標志物檢測

除影像學(xué)指標外，部分腫瘤標志物也可參與EC的術(shù)前評估，如血清癌抗原125及人附睪蛋白4等。癌抗原125具有較高的敏感性，在病變早期即可出現(xiàn)改變，但其特異性較低，在其他惡性腫瘤、部分良性疾病中也可能存在不同程度的升高。Jiang等[34]通過評估995例EC患者術(shù)前血清癌抗原125水平在手術(shù)治療中的作用發(fā)現(xiàn)，癌抗原125水平升高雖不能單獨用于診斷EC，但其在EC的早期篩查、術(shù)前及預(yù)后評估中具有重要價值。人附睪蛋白4基因于人附睪上皮細胞中發(fā)現(xiàn)，其在多數(shù)良性疾病中低表達，而在EC組織及血清中水平明顯升高，且特異性明顯高于癌抗原125[35]。Antonsen等[36]報道，癌抗原125和人附睪蛋白4的表達水平均與EC分級、宮頸受累、肌層浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)，兩者聯(lián)合應(yīng)用可作為EC早期診斷、術(shù)前評估及隨訪的可靠指標。

5 基因檢測

隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的基因檢測方法(免疫組織化學(xué)、免疫細胞化學(xué)技術(shù))被應(yīng)用于EC病理學(xué)的早期診斷。其主要指標包括人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten gene，PTEN)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定、p53、Ki-67等。PTEN是Ⅰ型EC最常見的遺傳學(xué)改變，多見于疾病早期階段[37]。一項流行病學(xué)研究比較了73例子宮內(nèi)膜增生和148例EC患者PTEN表達的克隆缺失率，結(jié)果顯示前者PTEN表達的克隆缺失率為19%，后者為55%[38]?？梢?，PTEN表達的丟失在內(nèi)膜良、惡性組織中均可出現(xiàn)，但內(nèi)膜惡性組織的丟失程度明顯高于良性組織。因此，進一步評估PTEN缺失的相關(guān)因素及對PTEN缺失患者的長期隨訪可能有助于理解EC癌變的早期變化。林奇綜合征是最密切的EC發(fā)病相關(guān)遺傳癥候群。張曄和胡元晶[39]報道，30%～60%的林奇綜合征患者可進一步進展為EC，其發(fā)病年齡早，常伴多發(fā)性惡性腫瘤。已有研究表明，具有DNA錯配修復(fù)基因突變的攜帶者罹患林奇綜合征相關(guān)性EC的風(fēng)險明顯升高，該類基因缺陷可通過腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定或DNA錯配修復(fù)蛋白表達免疫組織化學(xué)的缺失來識別[40]。Ryan等[41]發(fā)現(xiàn)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定可在約90%的林奇綜合征相關(guān)性EC中檢出，其有助于EC的早期診斷、治療。p53在Ⅱ型EC中基因突變率達90%以上，是該型EC特征性的分子改變[42]。Mirakhor Samani等[43]采用免疫組織化學(xué)方法檢測p53在EC、子宮內(nèi)膜增生和正常內(nèi)膜中的表達率。結(jié)果表明，p53僅在癌組織中表達，且其表達水平與惡性腫瘤的發(fā)病及預(yù)后相關(guān)，故推薦將其應(yīng)用于EC的風(fēng)險分層篩查和預(yù)防。Kosmas等[44]研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67的表達水平與EC病理類型、期別、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)，其在EC及增生期子宮內(nèi)膜中高表達，在分泌期、萎縮期內(nèi)膜中低表達或不表達，可用于反映腫瘤細胞的增殖及預(yù)后。而聯(lián)合應(yīng)用p53及Ki-67時，不同的截斷值水平有助于鑒別子宮內(nèi)膜的某些病變。一項研究在運用ECT的同時，將p53及Ki-67的免疫細胞化學(xué)評分整合到細胞學(xué)評分中用于EC早期診斷，結(jié)果顯示綜合評分診斷價值明顯提高[45]。

6 小 結(jié)

近年來，EC的發(fā)病率不斷升高，其干預(yù)措施除改變不良生活習(xí)慣及關(guān)注患病高危因素外，最重要為在高危人群中進行早期篩查，以期及時發(fā)現(xiàn)與治療。我國專家共識指南推薦將ECT聯(lián)合陰道超聲作為EC早期篩查一線方案在無癥狀EC高危人群中推廣，篩查陽性或臨床癥狀可疑者應(yīng)進一步行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜組織活檢以明確診斷[46]。美國癌癥協(xié)會指南認為，35歲以上存在遺傳性非息肉性結(jié)腸直腸癌基因突變、明確突變基因攜帶或可疑常染色體遺傳病(腸癌)的EC高危人群應(yīng)每年進行篩查[47]。對于有癥狀的高危群體，如絕經(jīng)后陰道異常出血、排液、宮腔積液、積膿的患者需在排除其他病因的前提下盡早行陰道超聲和子宮內(nèi)膜活檢以早期發(fā)現(xiàn)EC及癌前病變。從當(dāng)前EC篩查防控進展來看，未來EC早期篩查及診斷研究可能更傾向于子宮內(nèi)膜活檢術(shù)、子宮內(nèi)膜細胞學(xué)聯(lián)合子宮內(nèi)膜細胞塊、子宮內(nèi)膜細胞學(xué)聯(lián)合基因檢測等方向。