NLRP3炎癥小體在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

殷均奎，趙慶彥

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，武漢 430060)

自2002年Martinon等[1]首次報道炎癥小體以來，炎癥小體在固有免疫中的作用開始引起學(xué)者們的關(guān)注。2006年，Martinon等[2]研究發(fā)現(xiàn)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體可以被尿酸鹽結(jié)晶激活并參與痛風(fēng)的病理生理過程，此后NLRP3炎癥小體與無菌性炎癥反應(yīng)性疾病的關(guān)系開始受到學(xué)者們的重視。近年來研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]，而NLRP3炎癥小體作為目前結(jié)構(gòu)和功能最為明確的炎癥小體在心血管疾病中的作用受到廣泛關(guān)注。心血管系統(tǒng)的各種組織細(xì)胞損傷和病原侵入均可激活NLRP3炎癥小體[4-6]，活化的NLRP3炎癥小體進(jìn)一步激活胱天蛋白酶(caspase)-1并可介導(dǎo)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β和IL-18等炎癥因子的產(chǎn)生及細(xì)胞焦亡，從而參與多種心血管疾病的病理生理過程?，F(xiàn)就NLRP3炎癥小體在高血壓、動脈粥樣硬化、心肌梗死、心律失常中的作用進(jìn)行綜述，以期為心血管疾病的臨床診治提供新思路。

1 NLRP3炎癥小體概述

1.1NLRP3炎癥小體與固有免疫 NLRP3炎癥小體是由感受器蛋白NLRP3、起銜接作用的含CARD結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)以及效應(yīng)器蛋白Pro-caspase-1三部分組成的多蛋白復(fù)合體[7]。NLRP3蛋白包含三個區(qū)域[7-9]，包括C端的富亮氨酸區(qū)域、中央的核苷酸酶激活和寡聚區(qū)域(NACHT區(qū)域)及N端的熱蛋白結(jié)構(gòu)域；ASC蛋白由兩部分組成，包括N端的熱蛋白結(jié)構(gòu)域和C端的CARD；Pro-caspase-1蛋白包含N端的CARD和C端的催化結(jié)構(gòu)域。固有免疫主要通過固有免疫細(xì)胞的模式識別受體識別病原微生物或其產(chǎn)生的病原相關(guān)分子模式及受損組織細(xì)胞產(chǎn)生的損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)，并在清除病原微生物和受損的組織細(xì)胞過程中釋放出大量的炎癥因子。模式識別受體按亞細(xì)胞定位分為兩大類，包括跨膜的Toll樣受體和C型凝集素受體(C-type lectin receptors,CLRs)及位于胞質(zhì)內(nèi)的視黃酸誘導(dǎo)基因-I樣受體和NOD樣受體[10]。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，心血管系統(tǒng)的組織細(xì)胞也可以表達(dá)多種模式識別受體，如Toll樣受體幾乎表達(dá)于心血管系統(tǒng)的所有細(xì)胞[11]，CLRs可表達(dá)于平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板[12]。NLRP3炎癥小體作為NOD樣受體蛋白家族的重要成員，除主要表達(dá)于單核/巨噬細(xì)胞外，也廣泛表達(dá)于心血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞[13]、平滑肌細(xì)胞[14]以及樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞[15-16]，甚至心肌成纖維細(xì)胞[17]和心肌細(xì)胞[18]，可以識別多種內(nèi)源性和外源性的病原相關(guān)分子模式和DAMPs，這為NLRP3炎癥小體參與多種心血管疾病提供了分子細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。

1.2NLRP3炎癥小體的活化及效應(yīng) NLRP3炎癥小體活化的經(jīng)典機(jī)制主要包括兩個步驟：第一步為炎癥小體活化的啟動階段[19-21]，主要是病原相關(guān)分子模式和DAMPs以及IL-1β和腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子作用于巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面的Toll樣受體和細(xì)胞因子受體，激活細(xì)胞內(nèi)的核因子κB信號通路，誘導(dǎo)NLRP3蛋白及Pro-IL-1β和Pro-IL-18表達(dá)上調(diào)；第二步為炎癥小體的活化組裝階段[9]，各種DAMPs作用于NLRP3蛋白的C端的富亮氨酸區(qū)域，引起NLRP3蛋白中央的核苷酸酶激活和寡聚區(qū)域的寡聚，形成一個以寡聚區(qū)域為核心的分子平臺，而NLRP3蛋白N端的熱蛋白結(jié)構(gòu)域通過同型相互作用與ASC蛋白的熱蛋白結(jié)構(gòu)域連接，ASC蛋白C端的CARD再通過同型相互作用與Pro-caspase-1的CARD連接從而完成NLRP3炎癥小體的組裝。相鄰的Pro-caspase-1可以形成二聚體，在炎癥小體組裝完成后，二聚體的Pro-caspase-1暴露出酶切位點進(jìn)行自我剪切，產(chǎn)生兩個CARD及兩個p20亞基和p10亞基，兩個p20亞基和p10亞基結(jié)合成異質(zhì)四聚體，從而形成具有全酶活性的caspase-1[22]。caspase-1可以將Pro-IL-1β和Pro-IL-18剪切為成熟的IL-1β和IL-18，參與各種炎癥反應(yīng)[23]；此外caspase-1可以介導(dǎo)消皮素D的蛋白酶切，產(chǎn)生一個C端區(qū)域和N端區(qū)域，N端區(qū)域具有親脂性可結(jié)合在細(xì)胞膜上形成直徑10～14 nm的微孔，引起細(xì)胞內(nèi)外滲透壓的改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞腫脹和破裂死亡，即細(xì)胞焦亡[24]。各種DAMPs如胞外ATP、膽固醇晶體、尿酸一鈉結(jié)晶、二氧化硅晶體、石棉、鋁鹽等引起NLRP3炎癥小體活化組裝的機(jī)制目前尚未完全闡明，研究認(rèn)為各種DAMPs通過共同的上游機(jī)制包括K+外流[25]、線粒體活性氧類產(chǎn)生[26]、溶酶體組織蛋白酶釋放[27]等引起NLRP3炎癥小體活化組裝，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 NLRP3炎癥小體與心血管疾病

2.1NLRP3炎癥小體與高血壓 人體血壓的調(diào)節(jié)包括神經(jīng)調(diào)節(jié)(中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的雙向調(diào)控)和體液調(diào)節(jié)(主要為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng))，而NLRP3炎癥小體在高血壓的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。Avolio等[28]比較了自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)(表現(xiàn)為自發(fā)的高血壓傾向)和維斯塔京都種大鼠(對照)腦部血壓調(diào)控區(qū)域的NLRP3炎癥小體組分的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)SHR大鼠的杏仁核、下丘腦和腦干等心血管調(diào)節(jié)中樞caspase-1、NLRP3和IL-1β的信使RNA表達(dá)水平明顯升高。Qi等[29]研究了下丘腦室旁核IL-1β表達(dá)增加在鹽敏感高血壓發(fā)展過程中的促交感興奮作用，發(fā)現(xiàn)高鹽飲食大鼠室旁核IL-1β的表達(dá)較正常鹽飲食大鼠明顯增加，同時高鹽飲食大鼠的平均動脈壓、心率和血清去甲腎上腺素水平較正常鹽飲食大鼠明顯升高，而當(dāng)室旁核注射Gevokizumab(IL-1β抑制劑)后大鼠的平均動脈壓、心率和血清去甲腎上腺素均明顯降低。Qi等[30]進(jìn)一步研究了抑制大鼠室旁核NLRP3炎癥小體活化信號通路中的核因子κB蛋白對鹽敏感高血壓大鼠交感激活的影響，發(fā)現(xiàn)核因子κB抑制劑使鹽敏感高血壓大鼠平均動脈壓和去甲腎上腺素均明顯降低，這一效應(yīng)與核因子κB抑制劑降低大鼠室旁核NLRP3炎癥小體和IL-1β的表達(dá)水平有關(guān)。上述系列研究表明，高血壓狀態(tài)下心血管中樞存在NLRP3炎癥小體的過度激活，而干預(yù)心血管中樞NLRP3炎癥小體的激活可通過降低交感神經(jīng)活動緩解高血壓狀態(tài)。血管重構(gòu)是高血壓發(fā)病的一個重要機(jī)制，長期高血壓又可引起血管的重構(gòu)，從而形成惡性循環(huán)，而主動脈血管重構(gòu)引起的血管硬化是老年人高血壓的主要致病原因[31]。

Sun等[32]研究了NLRP3炎癥小體在高血壓狀態(tài)下對血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)表型轉(zhuǎn)化和增殖的影響，發(fā)現(xiàn)SHR大鼠主動脈中層和VSMCs的NLRP3炎癥小體組分、IL-1β表達(dá)水平均較維斯塔京都種大鼠明顯上調(diào)，同時SHR大鼠主動脈中層的收縮蛋白組分表達(dá)下調(diào)，而基質(zhì)蛋白組分表達(dá)上調(diào)，表明SHR大鼠的主動脈中層存在VSMCs表型由收縮型向合成型的轉(zhuǎn)化；而敲除或使NLRP3基因表達(dá)沉默，則可抑制這一轉(zhuǎn)化作用，同時也觀察到敲除NLRP3基因時SHR大鼠VSMCs的增殖能力降低，而使SHR大鼠NLRP3基因表達(dá)沉默時觀察到平均動脈壓、主動脈中膜厚度及主動脈中膜厚度與主動脈管腔直徑比值降低。在Sun等[32]研究的基礎(chǔ)上，Ren等[33]進(jìn)一步研究了NLRP3炎癥小體在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型的VSMCs表型轉(zhuǎn)化和血管重構(gòu)中的作用，發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ能引起野生型大鼠VSMCs的NLRP3炎癥小體組分和IL-1β表達(dá)明顯增加，同時能促進(jìn)野生型大鼠VSMCs的增殖和表型由收縮型向合成型的轉(zhuǎn)化，并增加野生型大鼠主動脈中膜厚度，而敲除NLRP3基因能抑制VSMCs中NLRP3炎癥小體組分的表達(dá)，同時降低血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高和VSMCs表型轉(zhuǎn)化及主動脈中膜厚度的增加。以上研究表明，NLRP3炎癥小體參與高血壓狀態(tài)下主動脈血管的重構(gòu)，尤其是在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活所致的血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。

2.2NLRP3炎癥小體與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化引起的血管狹窄對器官的血流供應(yīng)和功能可產(chǎn)生明顯影響，而動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊脫落引起局部心腦組織血流中斷更是心腦血管疾病致死、致殘的主要原因。作為NLRP3炎癥小體激活后的下游效應(yīng)分子，IL-1β在動脈粥樣硬化中的作用早已得到相關(guān)研究的證實。Kirii等[34]通過制備載脂蛋白E-/-/IL-1β-/-和載脂蛋白E-/-/IL-1β+/+小鼠模型并予以正常的膽固醇和脂肪飲食，發(fā)現(xiàn)相較于載脂蛋白E-/-/IL-1β+/+小鼠，載脂蛋白E-/-/IL-1β-/-小鼠的主動脈竇粥樣斑塊面積可減少約30%，而這一效應(yīng)可能與IL-1β缺乏抑制單核細(xì)胞向脂質(zhì)沉積部位遷移有關(guān)。為進(jìn)一步明確NLRP3炎癥小體在動脈粥樣硬化中的作用，Duewell等[35]制備了低密度脂蛋白受體基因敲除的骨髓嵌合體小鼠模型(骨髓細(xì)胞基因型為NLRP3-/-,ASC-/-,或IL-1α/β-/-)，觀察炎癥小體蛋白組分缺乏對小鼠動脈粥樣硬化進(jìn)展的影響，發(fā)現(xiàn)骨髓嵌合體小鼠的動脈粥樣硬化進(jìn)展明顯延緩。Zheng等[36]則研究了NLRP3蛋白的表達(dá)量與冠狀動脈狹窄程度的關(guān)系，通過比較行冠狀動脈旁路移植手術(shù)患者的升主動脈與無動脈粥樣硬化的腎捐贈者腎動脈的NLRP3蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)前者的NLRP3蛋白表達(dá)明顯高于后者，且NLRP3蛋白的表達(dá)量與冠狀動脈狹窄程度呈正相關(guān)。Shi等[37]比較了頸動脈粥樣硬化斑塊部位和正常的腸系膜動脈的NLRP3/IL-1β信號通路組分的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣斑塊部位的NLRP3/IL-1β信號通路組分大量表達(dá)，而正常的腸系膜動脈未見明顯表達(dá)；他們同時比較了頸動脈不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊和穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊的NLRP3/IL-1β信號通路組分的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)前者的表達(dá)明顯高于后者；此外分析頸動脈粥樣硬化斑塊形成患者與無頸動脈狹窄患者的血漿IL-1β和IL-18表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)前者血漿目標(biāo)炎癥因子水平明顯高于后者，該研究首次揭示了NLRP3/IL-1β信號通路與人頸動脈粥樣硬化斑塊形成的關(guān)系。綜上所述，NLRP3/IL-1β在動脈粥樣硬化的病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，靶向NLRP3/IL-1β信號通路可能為抑制動脈粥樣硬化進(jìn)展和穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊提供新思路。

2.3NLRP3炎癥小體與心肌梗死 冠狀動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂引起的冠狀動脈血栓形成和病變冠狀動脈持續(xù)的血流中斷是急性心肌梗死的主要病因，而缺血壞死心肌可釋放出大量的ATP和氧化應(yīng)激產(chǎn)物(活性氧類)，這些均是NLRP3炎癥小體的活化刺激因子。Kawaguchi等[38]檢測了心肌梗死患者的心肌組織，發(fā)現(xiàn)心肌梗死部位主要的炎癥細(xì)胞浸潤為巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，且這些細(xì)胞中ASC的表達(dá)水平明顯升高。作為炎癥小體的共有組分，ASC表達(dá)水平升高提示固有免疫細(xì)胞中的炎癥小體參與心肌梗死后的心肌組織的病理變化過程[9]。為了進(jìn)一步明確心肌固有細(xì)胞中炎癥小體的表達(dá)及作用，Kawaguchi等[38]用脂多糖處理離體培養(yǎng)的新生小鼠的心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)脂多糖可明顯誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β，且脂多糖誘導(dǎo)ASC-/-小鼠心肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β明顯少于野生型小鼠，而脂多糖對心肌細(xì)胞無誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生的作用；Mezzaroma等[18]通過離體培養(yǎng)成年小鼠心肌細(xì)胞，研究了脂多糖和ATP雙重刺激下小鼠心肌細(xì)胞NLRP3炎癥小體的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)單獨的脂多糖或ATP刺激無法誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的形成，而雙重刺激信號可引起小鼠心肌細(xì)胞死亡明顯增加，且心肌細(xì)胞死亡與caspase-1的表達(dá)水平呈正相關(guān)，而caspase-1抑制劑可抑制這一現(xiàn)象。這些離體細(xì)胞實驗表明,在一定的條件下心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞均可以表達(dá)炎癥小體，而炎癥小體的表達(dá)可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞的死亡。 Sandanger等[17]通過結(jié)扎小鼠冠狀動脈觀察了心肌梗死后小鼠心室肌NLRP3、IL-1β及IL-18 信使RNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)相較于假手術(shù)組，研究組NLRP3、IL-1β及IL-18 信使RNA表達(dá)水平明顯升高，且升高主要出現(xiàn)在心肌成纖維細(xì)胞；他們進(jìn)一步利用NLRP3基因敲除小鼠制備了缺血再灌注模型，發(fā)現(xiàn)相較于野生型小鼠，基因敲除小鼠的心功能明顯改善且缺血性損害明顯減輕，從而直接證明了NLRP3炎癥小體尤其是心肌成纖維細(xì)胞中NLRP3炎癥小體表達(dá)在心肌梗死及缺血再灌注中的作用。此外，有學(xué)者通過小鼠缺血再灌注模型實驗發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體在心肌的表達(dá)具有時間依賴性，在心肌梗死后的3 h內(nèi)，心肌梗死部位的NLRP3炎癥小體表達(dá)水平較低，而在梗死后3～24 h，NLRP3炎癥小體表達(dá)水平逐漸升高；同時他們發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注后立即腹腔內(nèi)給予以NLRP3抑制劑并不能減小3 h后的梗死面積，但可明顯減少24 h后的心肌梗死；而當(dāng)再灌注后延遲1 h給予NLRP3抑制劑可使24 h后 caspase-1活性降低和心肌梗死面積明顯減??；但延遲3 h給藥不能觀察到這一現(xiàn)象[39-40]。這些在體實驗研究均表明，NLRP3炎癥小體在急性心肌梗死及缺血再灌注損傷中扮演重要角色，雖然急性心肌梗死及缺血再灌注情況下NLRP3炎癥小體被激活的機(jī)制仍不完全清楚，但干預(yù)NLRP3炎癥小體的活化過程可能為改善心肌缺血再灌注損傷后的心功能提供有益的臨床借鑒。

2.4NLRP3炎癥小體與心律失常 心房顫動作為最常見的持續(xù)性心律失常，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，而心房肌的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)為其發(fā)生和維持的兩大病理學(xué)基礎(chǔ)[41]。Yao等[42]從心房顫動患者的心房組織中分離出心房肌細(xì)胞并檢測了caspase-1的p20亞基的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)相較于無心房顫動病史的患者，陣發(fā)性心房顫動和持續(xù)性心房顫動患者心房肌細(xì)胞的p20亞基表達(dá)均明顯增加。他們進(jìn)一步利用基因敲入技術(shù)使小鼠的心房肌細(xì)胞特異性表達(dá)NLRP3炎癥小體，發(fā)現(xiàn)相較于野生型小鼠，基因敲入小鼠的p20亞基和IL-1β表達(dá)均增加，同時心電圖記錄的房性期前收縮事件和重復(fù)起搏誘導(dǎo)的心房顫動發(fā)生也明顯增多，而腹腔內(nèi)注射NLRP3炎癥小體抑制劑MCC950可抑制心房顫動誘發(fā)；Yao等[42]還研究了NLRP3炎癥小體表達(dá)對心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)基因敲入小鼠的心房異位電活動、異常的肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放均增多，而心房的有效不應(yīng)期縮短，同時基因敲入小鼠的心房更大，心肌纖維化標(biāo)志物的信使RNA表達(dá)水平更高，表明基因敲入小鼠的心肌成纖維細(xì)胞活動增加；而使用腺病毒亞群9基因轉(zhuǎn)染特異性的敲除基因敲入小鼠的NLRP3炎癥小體基因時，基因敲入小鼠心肌細(xì)胞的Ryr2、Kcna5、Girk1、Girk4等介導(dǎo)心房電重構(gòu)的離子通道蛋白亞基的信使RNA表達(dá)水平又趨于正常，且基因敲入小鼠的心房顫動誘發(fā)也明顯減少，證明心房肌NLRP3炎癥小體表達(dá)增加在心房肌電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)及心房顫動誘發(fā)中的重要作用，同時也為心房顫動的治療提供了新思路。心肌梗死后交感神經(jīng)過度激活可導(dǎo)致惡性室性心律失常的發(fā)生，而下丘腦的室旁核具有心血管調(diào)節(jié)功能[43]，研究表明室旁核的炎癥反應(yīng)與心血管交感緊張的調(diào)節(jié)相關(guān)[44]。Wang等[45]研究表明，心肌梗死后24 h室旁核的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的CLRs及其內(nèi)源性配體剪接體相關(guān)蛋白130和NLRP3及IL-1β表達(dá)明顯增加，同時伴隨著交感神經(jīng)的過度激活。他們進(jìn)一步研究了CLRs激活與心肌梗死后交感神經(jīng)過度激活的關(guān)系及NLRP3炎癥小體在其中的作用，發(fā)現(xiàn)當(dāng)向小鼠的室旁核顯微注射脂多糖和重組剪接體相關(guān)蛋白130時，小鼠室旁核的CLRs和IL-1β表達(dá)較單獨注射脂多糖明顯增加，且交感神經(jīng)活動和外周血去甲腎上腺素水平明顯升高，而使用干擾小RNA干擾室旁核的NLRP3表達(dá)或室旁核顯微注射IL-1β拮抗劑后，交感活性和外周血去甲腎上腺素水平升高可被抑制，相應(yīng)的電刺激誘導(dǎo)室性心律失常評分也降低，從而驗證了NLRP3炎癥小體在小鼠心肌梗死后室旁核CLRs激活介導(dǎo)的交感活性增強(qiáng)致室性心律失常中的重要作用。

3 小 結(jié)

NLRP3炎癥小體作為廣泛存在于心血管系統(tǒng)組織細(xì)胞中的一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白復(fù)合體，可識別膽固醇晶體、受損細(xì)胞產(chǎn)生的ATP和活性氧類等DAMPs及侵入機(jī)體的細(xì)菌崩解代謝產(chǎn)物如脂多糖和病毒的RNA等病原相關(guān)分子模式，介導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的產(chǎn)生和細(xì)胞的炎性死亡——細(xì)胞焦亡。其除在高血壓、動脈粥樣硬化、心肌梗死及心律失常的病程進(jìn)展中發(fā)揮重要作用外，還在糖尿病心肌病[46]、病毒性心肌炎[47]等心血管疾病的病情演變中扮演重要角色。目前靶向NLRP3炎癥小體信號通路在心血管疾病中的臨床研究已取得一定進(jìn)展，如在一項大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究中，IL-1β的單克隆抗體卡那單抗已被證明可使既往有心肌梗死病史患者的主要心血管終點事件(心肌梗死、腦卒中)再發(fā)生率降低15%[48]，這顯示了靶向NLRP3炎癥小體信號通路在臨床上良好的應(yīng)用前景。雖然在基礎(chǔ)研究中靶向NLRP3炎癥小體信號通路的其他組分如P2X7蛋白(介導(dǎo)K+外流的ATP敏感K+通道)、激活啟動階段的核因子κB蛋白、NLRP3蛋白及caspase-1顯示出了較好的心血管保護(hù)作用，但相關(guān)的臨床研究尚缺乏，而這可能是未來學(xué)者們的研究重點。