血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體及ACEI或ARB類藥物與新型冠狀病毒肺炎的相關(guān)性

翟利杰，王喬羽，趙志剛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070)

隨著對(duì)新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2)結(jié)構(gòu)和感染機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin conver-ting enzyme 2，ACE2)可能是病毒在細(xì)胞上結(jié)合的位點(diǎn)，與引起嚴(yán)重急性呼吸綜合征病毒(severe acute repiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)感染途徑相同[1-3]。已有研究證實(shí)ACE2在病毒傳播和感染中可能有重要的作用，同時(shí)，ACE2作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)(rennin-angiotensin-system ，RAS)的重要組成部分，也引起廣泛的討論。由于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張素受體阻斷藥(angiotensin receptor blocker，ARB)類藥物對(duì)ACE2可能存在影響，所以對(duì)患有新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)高血壓患者是否繼續(xù)使用兩種藥物產(chǎn)生了爭(zhēng)議。

1 ACE2 與SARS-CoV-2的相關(guān)性

1.1ACE2與SARS-CoV-2之間的關(guān)系 病毒一般通過(guò)某種受體進(jìn)入細(xì)胞復(fù)制，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞損傷[4]，SARS-CoV-2也不例外，其利用Spike蛋白附著于宿主細(xì)胞[2]。其與SARS-CoV共有79.5%的序列識(shí)別率[5]，因此，也表明SARS-CoV-2可能與SARS-CoV一樣通過(guò)ACE2進(jìn)入細(xì)胞[1-3]。對(duì)分離出的病毒，使用人體HeLa細(xì)胞進(jìn)行病毒感染性研究，證明SARS-CoV-2必須使用ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞(但卻無(wú)法使用小鼠的ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞)，這顯示ACE2可能是SARS-CoV-2的受體[6]。

SARS-CoV-2的傳播速度很快，可能與ACE2和SARS-CoV-2之間的相互作用密不可分。SARS-CoV-2相比于SARS-CoV，兩者主要差異在于N-末端結(jié)構(gòu)域的3次短插入和受體結(jié)合序列的五分之四關(guān)鍵殘基不同，而可能由于這種差異，導(dǎo)致SARS-CoV-2與ACE2的相互作用高于SARS-CoV[6]。通過(guò)使用冷凍電鏡技術(shù)對(duì)比SARS-CoV和SARS-CoV-2之間的差距，證實(shí)SARS-CoV-2殘基的變化，不僅沒(méi)有降低SARS-CoV-2與ACE2受體之間的親和力，反而大大增加二者之間的親和程度[7]。

根據(jù)上述研究進(jìn)行推測(cè)，ACE2有可能是SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵所在，其傳染能力或與ACE2相關(guān)，而兩者的結(jié)合能力可能優(yōu)于SARS-CoV。

1.2ACE和ACE2與肺損傷之間的關(guān)系 RAS系統(tǒng)是體內(nèi)最廣的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)[8]，RAS系統(tǒng)的異常激活會(huì)引發(fā)心血管及腎臟疾病。ACE可以將血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ)轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)，Ang Ⅱ是血管緊張素中最具活性的一種，其主要通過(guò)Ang Ⅱ 1型受體(AngⅡ type 1 receptor，AT1)發(fā)揮生物學(xué)功能[9]。ACE2可將Ang Ⅱ降解為七肽血管緊張素1-7(angiotensin 1-7，Ang 1-7)，由于Ang Ⅱ是RAS中具有收縮血管的生物活性物質(zhì)，所以Ang Ⅱ下降是對(duì)RAS系統(tǒng)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)[8]。

ACE2在肺、腎、心、胰島等組織分布豐富，在肺中ACE2分布在肺泡上皮細(xì)胞[10]。在肺損傷中，ACE促進(jìn)Ang Ⅱ生成，Ang Ⅱ上升加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，使得肺部損傷更加嚴(yán)重[8，11-12]。ACE2水解Ang Ⅱ產(chǎn)生Ang 1-7后，Ang 1-7具有舒張血管、抗炎、抗凝、抗纖維化的作用[8]，可以對(duì)Ang Ⅱ引起的肺損傷具有保護(hù)作用[11-12]，并且提示Ang 1-7有助于調(diào)節(jié)ACE和ACE2的平衡關(guān)系[13-15]。

由于COVID-19跟SARS有很大相似性，所以與SARS有關(guān)ACE2研究可作為借鑒。在SARS研究中，ACE2是肺水腫和急性肺衰竭嚴(yán)重程度的關(guān)鍵負(fù)性調(diào)節(jié)因子，SARS-CoV的Spike蛋白與ACE2結(jié)合導(dǎo)致ACE2數(shù)量下降，加重肺病變的嚴(yán)重程度[16]。根據(jù)2005年發(fā)表的一篇文獻(xiàn)報(bào)道顯示[17]，在深圳感染的12例患者中，Ang Ⅱ含量明顯高于正常人，而且Ang Ⅱ含量與肺損傷程度呈正相關(guān)，因此印證與SARS之間可能的相關(guān)性，同時(shí)也顯示平衡ACE和ACE2的關(guān)系可能有助于緩解肺損傷。

2 ACEI或ARB類藥物與ACE2、肺損傷的相關(guān)性

ACEI和ARB類藥物是最常用的用于高血壓治療的藥物之一[18-19]。在心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦血管系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等方面，ACEI或ARB類藥物都具有廣泛的藥理作用[19]。ACEI類藥物通過(guò)抑制ACE的活性，阻礙AngⅠ轉(zhuǎn)換為Ang Ⅱ，使血漿內(nèi)Ang Ⅱ水平降低，從而影響RAS系統(tǒng)的活性[20]；ARB類藥物可選擇性阻斷AT1受體，減少Ang Ⅱ?qū)τ谘苁湛s的影響，進(jìn)而阻斷異常激活的RAS系統(tǒng)[21]。

2.1ACEI或ARB類藥物與ACE2的關(guān)系 目前有關(guān)ACEI和ARB類藥物調(diào)控ACE2的研究，大多數(shù)都集中在腎和心臟的部位，只有少量對(duì)于肺部的研究。在腎和心臟使用ACEI或ARB類藥物和在肺中使用ACEI或ARB類藥物，對(duì)于ACE2的調(diào)控效果是否相同，還有待臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確定，故僅作為參考。

2.1.1ACEI或ARB類藥物與在肺部ACE2的相關(guān)性研究 2009年孫曉方等[22]進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于卡托普利與內(nèi)毒素誘導(dǎo)肺損傷的相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)，首先對(duì)大鼠使用卡托普利30 min，之后再使用內(nèi)毒素誘導(dǎo)肺損傷，最后將肺組織取出進(jìn)行切片染色，結(jié)果表明肺部ACE水平下降，ACE2水平上升，實(shí)驗(yàn)的另一部分是對(duì)肺內(nèi)皮細(xì)胞在體外的研究，顯示卡托普利既可以抑制內(nèi)毒素引發(fā)的炎癥細(xì)胞因子分泌，又可以調(diào)節(jié)ACE和ACE2的表達(dá)水平，由此推斷ACEI類藥可能使肺組織的ACE2表達(dá)提高。

LI等[23]在慢性心力衰竭大鼠中使用ARB類藥物(奧美沙坦)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，奧美沙坦可以降低血清中Ang Ⅱ的水平，并且改善肺結(jié)構(gòu)重鑄和肺部炎癥反應(yīng)。依據(jù)以上實(shí)驗(yàn)，推測(cè)AngⅡ下降可能機(jī)制是：奧美沙坦通過(guò)激活A(yù)CE2，從而降解Ang Ⅱ變?yōu)锳ng 1-7。由此推出ARB類藥物可能使ACE2表達(dá)提高。

2.1.2ACEI或ARB類藥物與在腎臟和心臟ACE2的相關(guān)性研究 一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明，使用ARB類藥物(氯沙坦)，阻斷腎細(xì)胞中Ang Ⅱ與AT1受體的相互作用，進(jìn)而阻斷前兩者結(jié)合引起的ACE上升和ACE2下降[24]。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分別給予大鼠ACEI類藥物(賴諾普利)和ARB類藥物(氯沙坦)后，ACEI組和ARB組大鼠心臟的ACE2 mRNA分別增高4.7和2.8倍。綜合以上兩項(xiàng)研究說(shuō)明ACEI類藥物和ARB類藥物可以引起腎和心臟的ACE2上升[25]。

綜上所述，使用ACEI或ARB類藥物對(duì)于ACE2可能產(chǎn)生上調(diào)的作用，增加傳染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可能由于平衡ACE和ACE2的比例，減少肺部損傷。因此，ACEI或ARB類藥物可能對(duì)于ACE2有一定影響，故使用ACEI或者ARB類藥物對(duì)于新型冠狀病毒肺炎可能是一把“雙刃劍”。

2.2ACEI和ARB類藥物與人體肺損傷的關(guān)系 藥物的作用機(jī)制是復(fù)雜的，體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)具有一定限制性，只有人體試驗(yàn)和臨床研究相對(duì)準(zhǔn)確，但是目前兩種藥物在新型冠狀病毒肺炎中研究尚屬空白?；仡欀暗牟±芯?，ACEI和ARB類藥物對(duì)肺損傷存在影響，或可作為治療新型冠狀病毒肺炎的參考。

在美國(guó)德克薩斯州進(jìn)行的關(guān)于ACEI類或他汀類藥物對(duì)肺炎死亡率和插管率的研究[26]，結(jié)果表明：整個(gè)住院期間持續(xù)使用ACEI類[OR=0.25；95%CI(0.09，0.64)]和他汀類藥物[OR=0.26；95%CI(0.08，0.81)]，可降低死亡率和插管率，說(shuō)明使用ACEI類和他汀類藥物對(duì)病毒性肺炎產(chǎn)生有益作用，但由于本組中的病毒性肺炎與引起本次新型冠狀病毒肺炎的病毒不同，故此結(jié)論僅作為參考。

此外，另有兩項(xiàng)研究分別顯示，急性呼吸窘迫綜合征患者使用ACEI或ARB類的藥物可以降低死亡率[27]，可以顯著降低普通患者肺部并發(fā)癥和感染的發(fā)生率[28][HR=0.886，95%CI(0.859，0.886)]，由此可見使用ACEI或ARB類藥物可能有利于降低肺部損傷。

3 感染新型冠狀病毒肺炎高血壓患者使用ACEI/ARB藥物的策略或建議

3.1建議 目前關(guān)于新型冠狀病毒肺炎患者是否停用ACEI或ARB類藥物存在爭(zhēng)論。建議停用ACEI或ARB類藥物的理由如下：①ACEI或ARB類藥對(duì)ACE2有著一定的影響，而ACE2對(duì)于肺部損傷和SARS-CoV-2感染存在緊密的聯(lián)系。ACEI或ARB類藥物會(huì)反射性引起ACE2增加，導(dǎo)致SARS-CoV-2加速侵入細(xì)胞和傳播。②根據(jù)高血壓指南的用藥推薦，一線高血壓用藥有5種，完全可以找到ACEI或ARB類藥物的替代用藥。③劉力生等[29]于2020年2月5日給出一份新型冠狀病毒肺炎患者高血壓患者用藥建議表示，對(duì)于輕型普通新型冠狀病毒肺炎合并高血壓患者，考慮停用ACEI和ARB類藥物，而對(duì)于重癥新型冠狀病毒肺炎合并高血壓患者，應(yīng)立即停用 ACEI 和ARB類藥物。建議繼續(xù)使用ACEI或ARB類藥物的理由如下：①ACEI或ARB類藥物可以促進(jìn)ACE2的生成和抑制Ang Ⅱ的產(chǎn)生，ACE2的上升和Ang Ⅱ的下降有助于減少炎癥因子，有效保護(hù)肺部組織；②2020年有兩篇最新報(bào)道，將ACEI或ARB類藥物作為可能推薦藥物[16，30]。

上述兩種觀點(diǎn)都各有一定道理，兩者都認(rèn)為ACEI或ARB類藥物會(huì)對(duì)新型冠狀病毒肺炎產(chǎn)生一定的影響。第一種觀點(diǎn)是ACEI或ARB類藥物針對(duì)SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞而言，而第二種觀點(diǎn)是針對(duì)避免肺損傷而言，而后者的機(jī)制比較復(fù)雜，并可能存在其他調(diào)控途徑，例如在另一項(xiàng)動(dòng)物研究中，DENG等[31]研究發(fā)現(xiàn)，使用氯沙坦可以減少氧化低密度脂蛋白受體-1，進(jìn)而減輕急性肺損傷的炎癥反應(yīng)，雖然機(jī)制不同，但確實(shí)減輕肺損傷；ACEI或ARB類藥物對(duì)ACE2可能存在調(diào)節(jié)的功能，因?yàn)樽钣行У淖C據(jù)應(yīng)該是人體研究，而目前多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，所以關(guān)于當(dāng)前能夠提供的證據(jù)，其有效性及安全性還需要臨床研究予以驗(yàn)證。根據(jù)現(xiàn)階段的研究表明，使用ACEI或ARB類藥物促使病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)和促使病情好轉(zhuǎn)的機(jī)會(huì)并存。

3.2新型冠狀病毒肺炎患者高血壓可能的用藥策略 ACEI和ARB類藥物是治療高血壓的一線用藥，已經(jīng)被臨床廣泛證實(shí)可以使高血壓患者獲益，在目前沒(méi)有足夠證據(jù)的情況下，可以繼續(xù)依據(jù)高血壓指南給予的推薦用藥，所以使用藥物時(shí)也不要過(guò)于擔(dān)心。

鑒于使用ACEI或ARB類藥物使病情好轉(zhuǎn)機(jī)會(huì)和病情加重的風(fēng)險(xiǎn)并存，建議新型冠狀病毒肺炎患者之前已經(jīng)服用ACEI或ARB類藥物降壓，則可暫時(shí)不換藥，但務(wù)必加強(qiáng)藥物使用中監(jiān)測(cè)和評(píng)估，根據(jù)病情調(diào)整治療方案；對(duì)于肺炎期間需要新增加降壓藥物的患者，則需要謹(jǐn)慎選用ACEI或ARB類藥物。

4 結(jié)束語(yǔ)

本文結(jié)合目前國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)和臨床研究數(shù)據(jù)，進(jìn)行分析與探討，給出選擇ACEI或ARB類藥物治療高血壓患者的策略與建議，希望能對(duì)有關(guān)科研工作者和醫(yī)務(wù)人員提供幫助。但目前沒(méi)有ACEI或ARB類藥物和新型冠狀病毒肺炎相關(guān)性的臨床研究，面對(duì)亟待解決的用藥難題，期望在今后的臨床試驗(yàn)中，對(duì)這些藥物的使用效果進(jìn)行更細(xì)致更深入地研究，明確ACEI或ARB類藥物與新型冠狀病毒肺炎治療獲益的相關(guān)性。