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    法尼醇-X受體激動(dòng)劑
    ——奧貝膽酸的藥理作用和臨床評(píng)價(jià)

    2020-02-16 04:39:10趙瑩高歡劉鑫宋燕青
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2020年12期
    關(guān)鍵詞:膽酸藥組膽汁酸

    趙瑩,高歡,劉鑫,宋燕青

    (吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部,長春 130021)

    原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種由于膽管遭到自身免疫性破壞,導(dǎo)致膽汁淤積的罕見性肝臟疾病[1]。該病主要發(fā)生于女性,40歲以上女性發(fā)病率約為1‰。在美國,PBC是導(dǎo)致女性肝臟移植的首要病因。在歐洲,該病約占膽汁淤積性疾病所致肝移植病例的50%,約占所有肝移植病例的6%。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是此前唯一被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療PBC的藥物,但是有多達(dá)40%的PBC患者對(duì)UDCA治療反應(yīng)不良,而此類患者的肝移植生存率明顯低于UDCA治療反應(yīng)良好的患者[2-4]。對(duì)于UDCA應(yīng)答不佳的患者,可替代的藥物很少[5]。

    奧貝膽酸(OCA,商品名:OcalivaTM)是一種口服應(yīng)用的法尼醇-X受體(farnesoid-X receptor,F(xiàn)XR)激動(dòng)劑[6]。分子式為C26H44O4,相對(duì)分子質(zhì)量為420.63,化學(xué)名稱為6-乙基-3α,7α-二羥基-5β-膽烷-24-酸。該藥是人膽汁酸鵝去氧膽酸的半合成衍生物[7]。該藥由Intercept制藥公司開發(fā),用于治療各種肝臟疾病,其中包括膽道閉鎖、PBC、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)及原發(fā)性硬化性膽管炎[8-9]。FXR是一種主要在肝臟和小腸中的表達(dá)的核受體,而且是膽汁酸、炎癥、纖維化和代謝途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[10-14]。FXR能從頭抑制膽固醇合成膽汁酸,并且促進(jìn)膽汁酸從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)輸出,從而減少肝臟暴露于膽汁酸[6,15]。此外,F(xiàn)XR活化能促進(jìn)胰島素敏感性,降低三酰甘油循環(huán),減少肝臟糖異生和糖原分解,而保護(hù)肝細(xì)胞[7,16-21]。

    2016年5月,美國FDA加速批準(zhǔn)OCA聯(lián)合熊去氧膽酸用于治療熊去氧膽酸不能充分應(yīng)答PBC成人患者,或者單藥用于無法耐受熊去氧膽酸的PBC成人患者[6,15]。該藥于2016年12月12日獲歐盟批準(zhǔn)上市??诜?,推薦起始劑量為5 mg·d-1,qd。如果治療3個(gè)月后患者堿性磷酸酶(ALP)和/或總膽紅素水平尚未充分降低并且患者耐受,劑量可增加至10 mg·d-1,qd[6]。

    1 藥效學(xué)

    OCA是一種FXR的高效和選擇性激動(dòng)劑(EC50為99 nmol·L-1)。具有高親脂性,無內(nèi)在膽汁淤積活性。在大鼠的膽汁淤積和肝纖維化模型研究中發(fā)現(xiàn),OCA具有抗膽堿能活性,可逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化,并且降低門靜脈高壓[22-24]。

    2 藥動(dòng)學(xué)特征

    多次口服給予OCA每次10 mg·d-1,最大血漿濃度(Cmax)的達(dá)峰時(shí)間(tmax)約為1.5 h。OCA兩種活性代謝產(chǎn)物甘氨酸-和?;撬?衍生物的tmax中位數(shù)為10 h。OCA的吸收不受食物影響[6,25]。

    口服OCA每次5,10和25 mg·d-1(最高推薦劑量的2.5倍)連續(xù)14 d,OCA的全身暴露量呈劑量依賴性增加。然而OCA的代謝產(chǎn)物甘氨酸-和牛磺酸-衍生物發(fā)生累積,甘氨酸和?;撬岬墓曹棶a(chǎn)物與母體藥物的比值分別為13.8和12.3。OCA及其共軛產(chǎn)物與人血漿蛋白的結(jié)合率為99%,分布容積為618 L[6]。

    OCA在肝臟中與甘氨酸和牛磺酸發(fā)生共軛作用生成甘氨酸-和?;撬?衍生物,進(jìn)而分泌入膽汁。這些代謝產(chǎn)物在小腸中被重吸收,形成肝腸循環(huán)。此外,回腸和結(jié)腸中微生物可以使共軛產(chǎn)物解離,轉(zhuǎn)化為母體藥物,部分被重吸收,部分經(jīng)糞便排出體外。后者為消除的主要途徑,給予放射性標(biāo)記的OCA后,87%的藥物由糞便排出[6]。

    基于群體藥動(dòng)學(xué)分析,年齡、性別、種族和腎功能狀態(tài)對(duì)OCA的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無明顯影響。肝功能不全可增加OCA及其活性代謝產(chǎn)物的暴露量,建議在中重度(Child-Pugh B級(jí)和C級(jí))肝功能不全患者中調(diào)整其劑量,輕度(Child-Pugh A級(jí))肝功能不全患者則不需要調(diào)整劑量[6]。

    3 藥物相互作用

    與樹脂類藥物(例如考來烯胺、來替泊和考來維侖)聯(lián)用時(shí),OCA的吸收、暴露量和藥效會(huì)降低,導(dǎo)致膽汁吸收的減少?;诖朔N情況,若必須合用,建議間隔4 h以上服用[6]。

    OCA和華法林聯(lián)用可減少國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),聯(lián)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測INR,調(diào)整華法林劑量以維持目標(biāo)INR范圍。OCA可增加CYP1A2底物的暴露量,因而與通過CYP1A2代謝的治療指數(shù)狹窄藥物(例如茶堿和替扎尼定)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)進(jìn)行藥物監(jiān)測[6]。

    4 臨床研究

    4.1PBC

    4.1.1Ⅲ期臨床研究 在一項(xiàng)Ⅲ期POISE臨床研究(NCT01473524)中,評(píng)價(jià)OCA治療對(duì)熊去氧膽酸應(yīng)答不佳或不能耐受的PBC患者的療效。研究共納入217例患者,隨機(jī)分為OCA滴定劑量組(初始劑量為5 mg,qd,6個(gè)月后根據(jù)患者應(yīng)答情況調(diào)整劑量至10 mg,qd)、OCA固定劑量組(10 mg,qd)和安慰藥組。主要療效終點(diǎn)使用全球原發(fā)性膽汁性肝硬化研究組(GPBCSG)制定的ALP/膽紅素標(biāo)準(zhǔn):ALP水平<1.67×ULN(正常上限)和膽紅素水平正常,且治療12個(gè)月后ALP水平降低≥15%[26]。研究發(fā)現(xiàn),與安慰藥組比較,OCA治療PBC患者的應(yīng)答效果更好,其中滴定劑量組和固定劑量組有效率分別為46%和47%(P<0.01)。與安慰藥組比較,OCA滴定劑量組和固定劑量組患者的ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyltransferase,GGT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)水平均明顯下降(P<0.01),膽紅素水平較安慰藥組也明顯降低(P<0.01)[26]。結(jié)束12個(gè)月的雙盲階段后,193例患者進(jìn)入該研究的長期延伸部分,全部患者給予OCA起始劑量5 mg·d-1,3個(gè)月后根據(jù)患者的應(yīng)答程度和耐受性將劑量增加至10 mg·d-1。經(jīng)過18個(gè)月治療后,OCA滴定劑量組和固定劑量組患者ALP、GGT、ALT和AST水平均能維持雙盲階段水平,膽紅素水平也未增加[27]。

    4.1.2Ⅲ期臨床研究 在一項(xiàng)雙盲II期臨床研究(NCT00550862)中,OCA與熊去氧膽酸聯(lián)合治療單用熊去氧膽酸治療無效的PBC患者,研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可顯著降低患者ALP、GGT和ALT水平。將患者隨機(jī)分為OCA 10,25,50 mg·d-1組和安慰藥組,治療周期為3個(gè)月,期間聯(lián)合熊去氧膽酸治療。研究發(fā)現(xiàn),熊去氧膽酸(日平均劑量為15.6~16.3 mg·kg-1)聯(lián)合OCA 10(n=38)、25(n=47)、50(n=39) mg·d-1或安慰藥(n=37)治療3個(gè)月后,各組患者ALP水平分別下降為24%、25%、21%及3%(P<0.000 1)。進(jìn)一步開展一項(xiàng)開放性標(biāo)簽的隨訪研究,隨訪期≥12個(gè)月時(shí)78例患者的ALP水平均能得到較好維持[28]。

    在另一項(xiàng)雙盲、安慰藥對(duì)照的II期臨床研究(NCT00570765[201])中,PBC患者接受OCA 10或50 mg·d-1單藥治療12周后,ALP水平顯著降低39%~45%。在完成雙盲階段的患者中隨機(jī)選取28例參加一項(xiàng)開放性標(biāo)簽、長期延長試驗(yàn),患者給予雙盲階段相同劑量或起始劑量10 mg·d-1逐漸增加至50 mg·d-1,同時(shí)可聯(lián)合熊去氧膽酸治療。經(jīng)過≥4.5年的隨訪,與基線比較,19例患者ALP、CGT、ALT和AST水平均顯著下降,分別為244 U·L-1(P=0.003)、317 U·L-1(P=0.002)、37 U·L-1(P=0.001)和22 U·L-1(P=0.005),繼續(xù)服用OCA而未聯(lián)合熊去氧膽酸治療的11例患者的ALP、CGT、ALT和AST水平也明顯降低,分別為182 U·L-1(P=0.01)、235 U·L-1(P=0.02)、32 U·L-1(P=0.005)和17 U·L-1(P=0.02)[29]。

    4.2NASH 美國國立糖尿病和消化和腎臟疾病研究所(national institute of diabetes and digestive and kidney diseases,NIDDK)近期開展了一項(xiàng)II期FLINT臨床研究中發(fā)現(xiàn),與安慰藥組比較接受OCA 25 mg·d-1治療能明顯改善NASH患者的肝臟組織學(xué)特征[16]。該研究納入組織學(xué)上確診為NASH患者109例,按1:1比例隨機(jī)分為接受OCA 50 mg·d-1或安慰藥治療72周。研究發(fā)現(xiàn),OCA組有患者50例(45%,n=110)第72周肝臟組織評(píng)分顯著提高(評(píng)分下降≥2分,且纖維化未加重),而安慰藥組有23例患者病情好轉(zhuǎn)(21%,n=109)(P=0.000 2)。于治療前和治療第72周活檢取標(biāo)本,檢測發(fā)現(xiàn)在OCA組和安慰藥組有22例(22%,n=102)和13例(13%,n=98)患者的肝組織中有明確的非酒精性脂肪性肝炎病變[16]。結(jié)果表明,OCA能夠顯著改善NASH患者的肝臟組織學(xué)變化,但是藥物安全性和患者長期獲益情況還需進(jìn)一步研究。

    4.2.12型糖尿病 一項(xiàng)安慰藥對(duì)照的II期臨床研究發(fā)現(xiàn)(NCT00501592),2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病患者接受OCA治療6周后能明顯提高胰島素敏感性,降低肝臟炎癥和纖維化指標(biāo)[7]。所有患者在第一次和最后一次服用OCA或安慰藥之前進(jìn)行兩步法高胰島素-正葡萄糖鉗夾術(shù)。給予低劑量胰島素治療后,服用OCA25和50 mg·d-1患者的葡萄糖輸注速率(胰島素敏感性)分別升高28.0%(P=0.19)和20.1%(P=0.06),而安慰藥組患者的胰島素敏感性降低5.5%。給予高劑量胰島素治療后,服用OCA25和50 mg·d-1患者的胰島素敏感性分別升高18.3%(P=0.036)和10.8%(P=0.076),而安慰藥組患者胰島素敏感性降低了5.4%[7]。

    4.2.2慢性膽汁酸性腹瀉 一項(xiàng)II期OBADIAH1臨床研究(NCT01585025)發(fā)現(xiàn),原發(fā)性膽汁酸腹瀉患者(n=10)給予OCA治療后患者FGF19水平明顯升高,膽汁酸合成水平顯著降低?;颊叻肙CA 25 mg·d-1治療2周后,平均排便次數(shù)、性狀和腹瀉指數(shù)均降低為24%,14%和34%(均P<0.05)。原發(fā)性膽汁酸腹瀉患者空腹時(shí)膽汁酸合成從1.5 μmol·L-1降至0.9 μmol·L-1(P=0.13)和6 h后從34.5 μmol·L-1降至20.9 μmol·L-1(P=0.02)。繼發(fā)性膽汁酸腹瀉患者(n=10)的膽汁酸水平6 h后,從32 μmol·L-1降至22 μmol·L-1(P=0.04),而空腹時(shí)FGF19和C4水平未有明顯改變[30]。

    5 不良反應(yīng)

    在Ⅲ期POISE臨床研究(NCT01473524)中,OCA治療PBC患者最常見的不良反應(yīng)是皮膚瘙癢癥[OCA固定劑量組(n=73)、OCA滴定劑量組(n=70)和安慰藥組(n=73)發(fā)生率分別為70%,56%和38%]、疲勞(25%,19%和15%)、腹痛和不適(10%,19%和14%)。其他不良反應(yīng)包括皮疹(10%,7%和8%)、關(guān)節(jié)痛(10%,6%和4%)、口咽部疼痛(8%,7%和1%)、頭暈(7%,7%和5%)、便秘(7%,7%和5%)、外周水腫(7%,3%和3%)、心悸(7%,3%和1%)、發(fā)熱(7%,0%和1%)、甲狀腺功能異常(4%,6%和3%)和濕疹(3%,6%和0%)[6,31]。

    嚴(yán)重瘙癢為強(qiáng)烈的或大面積瘙癢、干擾日常生活活動(dòng),常引起嚴(yán)重的睡眠障礙或難以忍受的不適,且通常需要醫(yī)療干預(yù)。其中OCA固定劑量組、OCA滴定劑量組和安慰藥組中嚴(yán)重瘙癢發(fā)生率分別為23%,19%和7%[6]。

    嚴(yán)重的或其他肝病相關(guān)不良反應(yīng)包括OCA固定劑量組1例患者出現(xiàn)腹腔積液,OCA滴定劑量組1例患者發(fā)生2次腹腔積液和4次肝性腦病,安慰藥組1例患者出現(xiàn)靜脈曲張出血[6]。

    6 正在進(jìn)行的臨床研究

    正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究,進(jìn)一步研究OCA治療PBC(COBALT[NCT02308111])和NASH(REGENE-RATE[NCT02548351])的安全性和有效性[32]。

    正在進(jìn)行的II期臨床研究,包括OCA聯(lián)合阿托伐他汀治療NASH的療效(CONTROL[NCT02633956]),治療原發(fā)性硬化性膽管炎患者的有效性和安全性(AESOP[NCT02177136])及其在小兒膽道閉鎖患者中的作用(EudraCT 2014-004693-42)。

    7 結(jié)語

    PBC是一種由于膽管遭到自身免疫性破壞,導(dǎo)致膽汁淤積的罕見性肝臟疾病。OCA的上市為PBC患者提供了新的治療選擇,其作為FXR受體激動(dòng)劑,抑制膽酸合成和降低靜脈高壓作用。于2016年5月27日獲美國FDA批準(zhǔn)上市,于2016年12月12日獲歐盟批準(zhǔn)上市,是近20年來首個(gè)獲批治療PBC的藥物。由于PBC是一種罕見病,OCA在2010年得到了歐洲藥品管理局的孤兒藥委員會(huì)(COMP)的孤兒藥資格認(rèn)定。臨床研究發(fā)現(xiàn)OCA的耐受性較好,有利于改善患者癥狀,延遲疾病進(jìn)展,提高患者生存率。

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